מנגנון אישית מעוצב MRI תואם מבוסס לייזר חימום פותח כדי לספק חימום מקומי של גידולים תת עורית כדי להפעיל שחרורו של סוכנים מיפוזומים thermosensitive במיוחד באזור הגידול.
ליפוזומים כבר מועסקים כמערכות אספקת הסמים למקד גידולים מוצקים באמצעות ניצול של החדירות המשופרות והשפעת ההחזקה (EPR) וכתוצאה מכך ירידה משמעותית ברעילות מערכתית. עם זאת, שחרור מספק של תרופה במארז מיפוזומים מוגבל היעילות הקלינית שלהם. ליפוזומים טמפרטורה רגישה שתוכננו כדי לספק שחרור אתר ספציפי של תרופה על מנת להתגבר על הבעיה של זמינות ביולוגית תרופת גידול מוגבל. המעבדה שלנו עיצבה ופיתחה נוסחא המופעל חום thermosensitive liposome של ציספלטין (CDDP), הידוע בשם HTLC, לספק שחרור מאולץ של CDDP בגידולים מוצקים. משלוח מופעל חום in vivo הושג במודלים עכברי באמצעות מנגנון חימום מבוסס לייזר שהותקן שמספק תבנית חימום קונפורמי באתר הגידול כפי שאושר על ידי thermometry MR (MRT). מכשיר ניטור טמפרטורת סיבים אופטי שימש למדידת הטמפרטורה בזמן אמתבמהלך כל תקופת החימום עם התאמה מקוונת של משלוח חום לסירוגין כוח הלייזר. משלוח סמים היה מותאם בתהודה מגנטית הדרכת תמונה (MR) על ידי שיתוף אנקפסולציה סוכן MR ניגוד (כלומר, gadoteridol) יחד עם CDDP של ליפוזומים thermosensitive כאמצעי כדי לאמת את פרוטוקול החימום ולהעריך הצטברות גידול. פרוטוקול החימום מורכב מתקופת חימום מוקדם של 5 דקות לפני הממשל של HTLC ולאחר הזרקת חימום 20 דקות. פרוטוקול חימום זה הביא לשחרור יעיל של הסוכנים במארז עם שינוי אות MR הגבוה ביותר נצפה בגידול המחומם בהשוואה לגידול והשרירים מוסקים. מחקר זה הוכיח את היישום המוצלח של המנגנון מבוסס לייזר החימום לפיתוח liposome thermosensitive פרה-קליני ואת החשיבות של אימות מודרכת-MR של פרוטוקול החימום לאופטימיזציה של אספקת סמים.
הפתופיזיולוגיה של תוצאות גידולים מוצקות בחדירות המשופרות ושימור (EPR) של מערכות ננו. זה הוביל לפיתוח של מערכות אספקת סמים רבות המנצלות את האפקט הזה כדי למקד את רקמת הגידול, תוך מזעור תופעות לוואי מערכתי 1. טכנולוגיות משלוח liposomal נחקרו באופן נרחב לבדיקות סמים או הדמיה 2. למרות יפוזומים צמצמו באופן משמעותי את הרעילות המערכתית בהשוואה לכימותרפיה קונבנציונלית, היו מעט שיפורים ב3,4 יעילות הקליני. מחקרים הראו כי היעילות המוגבלת בשל מחסור בשחרור תרופה מהספק 4,5. כתוצאה מכך, פיתוח יפוזומים שמופעלים כדי לשחרר את התרופה במארז בתגובה לגירויים חיצוניים משך תשומת לב רבה. היפרתרמיה הועסקה במשך עשרות שנים כשיטת טיפול בטוחה יחסית לחולי סרטן 6. לכן לפתחment של יפוזומים thermosensitive עם חום כטריגר חיצוני היה שילוב הגיוני עם פוטנציאל משמעותי לתרגום קליני. ואכן, הניסוח המכיל lysolipid thermosensitive liposome של דוקסורוביצין, הידוע בשם LTSL-DOX, הגיע עכשיו הערכה קלינית 7.
נתונים קליניים אחרונים עם LTSL-DOX הוכיחו כי הפרוטוקול למסירת חום הוא גורם קריטי שיכולה להשפיע במידה רבה את תוצאות מטופל 8. בבני אדם, מתמרים בתדר רדיו, מיקרוגל, לייזר ואולטרסאונד משמשים ליישם היפרתרמיה מקומית באתרי גידול 9. במחקרים פרה-קליניים הדורשים חימום של גידולים תת עורית, צנתרים חימום 10,11 ואמבטיות מים 12,13 מועסקים לרוב. בכתב היד הזה, אנו מציגים שיטה חדשה לחימום גידולים תת עורית באמצעות התקנה מותאמת אישית שנועדה מבוסס לייזר חימום, המאפשרת חימום קונפורמי יותר של נפח הגידול. באמצעות ma התואם MRterials, ההתקנה היא קטנה מספיק כדי להתאים בתוך נשא של תרמי MR בעלי החיים קטן, המאפשר ניטור בזמן אמת של שינויים בטמפרטורת רקמות במהלך חימום הלייזר.
חומר ניגוד MR, gadoteridol (ה '-HP-DO3A), היה שותף במארז עם CDDP לניסוח liposome thermosensitive של CDDP (HTLC), הידוע בשם-HTLC, בזמן אמת MR דימוי מודרך ניטור והערכה של חום שחרור -activated סמים ואימות של פרוטוקול החימום. התוצאות שלנו מראות כי מנגנון החימום מבוסס הלייזר ביעילות הפעיל את שחרורם של סוכנים במארז מניסוח הקב"ה-HTLC בעוד במעקב באמצעות ההדמיה MR.
ליפוזומים פותחו לראשונה ב -1960 ככלי רכב משלוח סמים שנושאים תרופות הידרופילי בנפח המימי הפנימי שלהם ותרופות הידרופובי בתוך bilayer השומנים שלהם 2. בנוסף להשתמש ביישומים טיפוליים, ליפוזומים נחקרו עבור יישומי אבחון כאשר כותרתו עם אטומים רדיואקטיביים או עמוס חומרי ני?…
The authors have nothing to disclose.
This research is funded by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) to C.A. and D.A.J. The authors acknowledge the Canadian Foundation for Innovation and Princess Margaret Cancer Foundation for funding the STTARR research facility that enables the imaging and therapy research components of this work.
Rotary evaporator | Heidolph Instruments GmbH & Co.KG | Laborota 4000 | |
High pressure extruder | Northern Lipids Inc. | T.001 | 10 mL thermobarrel |
Heating circulator | VWR International LLC. | 11305 | Connected to extruder |
Polycarbonate membrane filter | Whatman | 110605;110606 | |
Differential scanning calorimeter (DSC) | TA Instruments | Q100 | |
Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometer (ICP-AES) | PerkinElmer | Optima 7300DV | |
Zetasizer | Malvern Instruments Ltd. | Nano-ZS | |
Cell incubator | NuAire Inc. | NU-5800 | |
Autoclip wound clip applier | Becton Dickinson | 427630 | |
Autoclip wound clip remover | Becton Dickinson | 427637 | |
Wound clips | Becton Dickinson | 427631 | 9 mm |
763 nm Laser device | Biolitec | Ceralas CD 403 laser | |
Laser probe | Thorlabs Inc. | FT400EMT | With SMA and flat cleave connectors |
Spectralon (illuminator) | Labsphere Inc. | FAST-SL-5CMX5CM | |
CSTM-SL-5CMX5CM | |||
7 Tesla prelinical magnetic resonance (MR) imaging system | Bruker Corporation | Biospec 70/30 | |
Fiber optic temperature sensor | LumaSense Technologies Inc. | Luxtron FOT Lab Kit | |
Integrating sphere | Newport Corporation | 819C | |
Optical power meter | Newport Corporation | 1830-R |