Abstract
Trots framgångarna vid tillämpningen av icke-invasiv elektroencefalografi (EEG), magneto-encephalography (MEG) och funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) för att extrahera viktig information om mekanismen för den mänskliga hjärnan, sådana metoder fortfarande otillräckliga för att ge information om fysiologiska processer som återspeglar kognitiva och emotionella funktioner på subkortikal nivå. I detta avseende, moderna invasiva kliniska metoder i människor, såsom djup hjärnstimulering (DBS), erbjuder en enorm möjlighet att spela in subkortikal hjärnaktivitet, det vill säga lokala fält potentialer (LFPs) representerar sammanhängande verksamhet av neurala församlingar från lokal basala ganglierna eller talamiska regioner . Trots att invasiva metoder hos människor tillämpas endast efter medicinsk indikation och därmed inspelade data motsvarar förändrade hjärnkretsar, kan värdefull insikt vinnas om närvaron av intakta hjärnfunktioner i förhållande till hjärnan oscillerandeaktivitet och patofysiologin av störningar till följd av experimentella kognitiva paradigm. I denna riktning, ett växande antal DBS studier på patienter med Parkinsons sjukdom (PD) riktar inte bara motoriska funktioner utan också högre processer nivå såsom känslor, beslutsfattande, uppmärksamhet, minne och sensorisk perception. Nyligen utförda kliniska prövningar betonar också betydelsen av DBS som ett alternativ behandling i neuropsykiatriska störningar som sträcker sig från tvångssyndrom (OCD) till kroniska sjukdomar i medvetandet (DOC). Därför fokuserar vi på användning av kombinerade invasiva (LFP) och icke-invasiva (EEG) mänskliga hjärnan inspelningar att bedöma rollen av kortikala-subkortikala strukturer i kognitiva och emotionella bearbetning tråg experimentella paradigm (t.ex.. Tal stimuli med känslomässig klang eller paradigm av kognitiv kontroll såsom Flanker uppgift), för patienter som genomgår DBS behandling.
Introduction
Invasiva neurofysiologiska inspelningar i människor går tillbaka till sädes- studier inriktade electrocorticographic inspelningar från kortikala områden och lillhjärnan under epilepsikirurgi och tumör forskning 1. En viktig milstolpe i vidareutveckling av ett sådant förfarande inspelningen har varit införandet av den stereotaktiska teknik som ger säker och effektiv tillgång till djupa strukturer i den mänskliga hjärnan två. Bortsett från klinisk behandling, hjärn invasiva metoder i människor ger en ganska unik möjlighet att studera hjärnans funktion i förhållande till inspelade aktivitetsmönster moduleras av yttre stimuli, särskilt fallet intra- och postoperativa invasiva inspelningar hos patienter som genomgår djup hjärnstimulering (DBS ) förfaranden. Tillämpligheten och användbarheten av DBS har tagits upp i olika neurologiska och neuropsykiatriska sjukdomar av Parkinsons sjukdom (PD) till tvångssyndrom (OCD) eller tillstånd som chronic störningar av medvetande (DOC).
I synnerhet har DBS använts vid behandling av Parkinsons sjukdom 3,4,5, essentiell tremor 6, primär / genersegment dystoni 7,8,9, Huntingtons sjukdom 10,11, behandlingsresistent-depression 12,13, nikotin och alkoholmissbruk 14, Alzheimers sjukdom 15,16, Tourettes syndrom 17 och kronisk sjukdom i medvetandet (DOC) 18,19,20.
Inom ramen för neuropsykiatri, är DBS en godkänd / CE-märkt behandling för tvångssyndrom (OCD) med inriktning på främre delen av den inre kapseln (ALIC) och används med inriktning på ventrala kapsel / ventrala striatum / ventrala caudate (VC / VS), nucleus accumbens (NAC) och nucleus subthalamicus (STN) 21. Beträffande DBS i OCD 22 nya studier betona vikten av STN i mekanismen för tvångs kontrolling genom att utnyttja minnesbaserad paradigm 23,24,25.
Anmärkningsvärt, modulering av hjärnaktivitet under påverkan av paradigm med kognitiva och emotionella klang har betonats i DOC 26,27,28,29. Således är DBS markeras inte bara som en blivande behandling för kronisk DOC, men också som en klinisk procedur som öppnar upp möjligheten att studera modulering av subkortikala aktivitet genom att spela in lokala fält potentialer (LFP) från centrala talamus regioner intra- och post- operativt.
I DBS är neurokirurgisk implantation av elektroder baserat på den stereotaktiska teknik som säkert står för hjärnan anatomiska begränsningar, medan patientens stimulering är anpassad genom intra-operativa impulsstimuleringstester. Postoperativ LFP inspelning är möjlig efter initial implantation av DBS elektroderna och före internalisering av impulsgeneratorn. I synnerhet är det nuvarande protokollet centered på postoperativa inspelningar.
I kombination med LFPs, kan samtidig inspelning av kortikal hjärnaktivitet uppnås exempelvis genom icke-invasiv elektroencefalografi (EEG) eller magnetencefalografi (MEG) 30,31. Dessa två icke-invasiva metoder stöds på grund av dess utmärkta tidsupplösning. Medan MEG är mindre drabbade än EEG av skallen effekter 32 visas EEG fördelaktigt eftersom det är mindre påverkas av artefakter orsakade av metalliska implantat och huvudrörelser och den kan användas vid patientens säng-sida 33. Genom samtidig inspelning av kortikal-subkortikala hjärnaktivitet (LFP och EEG / MEG) som svar på tillämpade emotionella kognitiva paradigm, kan olika relationer mellan hjärn svängningar och beteende fastställas på grundval av tid-frekvenskoppling analyser 34. I sin tur kan sådana mönster leda till potentiella biomarkörer för en patients individuella kognitiva och emotionella tillstånd och optimization av behandlingsparametrar väger individualiserade inställningar.
Följande protokoll mål invasiva och icke-invasiva neurofysiologisk inspelning hos människor för bedömning av kognitiv och emotionell funktion, särskilt på kortikala och subkortikala nivå (EEG och LFPs).
För det första neurofysiologiska inspelning Stegen illustreras i videon, som bifogas detta protokoll, motsvarar en inspelning med ett exempel patient med rörelsestörning som utför så kallade Flanker uppgift (Exempel 1).
För det andra steg i protokollet diskuteras genom att fokusera på metoder för analys och provresultat som tagits från en publicerad DBS exempel vid kronisk DOC 26 (Exempel 2).
Dessa två exempel belysa tillämpningen av det föreslagna protokollet till DBS-behandlade patienter med olika sjukdomar och olika experimentella paradigm.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
DBS förfarande och invasiva inspelningar godkändes av den etiska kommissionen universitetskliniken Düsseldorf, Tyskland.
1. Experimentell Paradigm Design och patientens samtycke
OBS: Utforma en experimentell paradigm eller välj en befintlig experimentell paradigm för att rikta en kognitiv / känslomässiga aspekten av intresse.
- Välj patienter som kommer att genomgå DBS-behandling. Fråga om DBS-patient möter studiens inklusionskriterier. Om ja, få undertecknad informerat samtycke från patienten och / eller etisk kommission (i förekommande fall) att genomföra en postoperativ inspelning och tillämpning av respektive kognitiva paradigmet.
Obs: Postoperativt inspelning sker följande dag efter en initial DBS kirurgi utförs för DBS-elektrod implantation (tillsammans med deras motsvarande utläggning från huvudet med hjälp av speciella kablar) och innan en andra operation sker regarding permanent implantation av DBS elektroder och stimulatorn.- I Flanker uppgiften (exempel 1), erhålla tecknat informerat samtycke från en patient med rörelserubbning (t ex. Huntingtons eller Parkinsons sjukdom) i syfte att genomföra en postoperativ inspelning. Målet för den Flanker experiment är att testa patientens förmåga till anpassning till fel beteende och för att avgöra hur en sådan anpassning återspeglas på hjärn oscillerande aktivitet på kortikala och subkortikala nivå.
OBS: Valet av en patient bestäms av den kognitiva mekanism som skall behandlas och patientens sjukdom. I DBS-DOC case-exempel (exempel 2), var en kvinnlig DOC patient som led av en huvudskada vid en ålder av 38 utvalda. På grund av patientens tillstånd begränsar informerat samtycke, var DBS behandling och experimentell deltagande godkänns endast av den lokala etiska provision. Huvudsyftet med DOC postoperativa inspelningen var att bestämma huruvidahjärnans funktion i förhållande till kognitiv emotionell bearbetning var fortfarande intakt i en patient med en sådan allvarlig störning av medvetande.
- I Flanker uppgiften (exempel 1), erhålla tecknat informerat samtycke från en patient med rörelserubbning (t ex. Huntingtons eller Parkinsons sjukdom) i syfte att genomföra en postoperativ inspelning. Målet för den Flanker experiment är att testa patientens förmåga till anpassning till fel beteende och för att avgöra hur en sådan anpassning återspeglas på hjärn oscillerande aktivitet på kortikala och subkortikala nivå.
- Välj mellan den typ av stimulans som skall presenteras (auditiv, visuell). Identifiera ordningen av stimulans presentation (block eller blandad konstruktion). Välj längden på stimulans, bland stimulus intervall (ISI) och antalet försök.
- Som ett praktiskt exempel utföra Flanker uppgiften (Exempel 1, Figur 1A), för att undersöka möjligheten att anpassa beteende som svar på engagemang svars fel. Denna uppgift består av visuella stimuli (flankerade pilspetsar vertikalt anordnade).
- Flankerar målet stimulans (pilspets i mitten) med två intilliggande pilar (över och under målet) antingen pekar i samma (kompatibel) eller motsatsen (oförenliga) riktning, dessutom överväga stoppa försöken (cirkel i mitten).
- Presentera målet till vänster eller höger, och be deltagaren att trycka en resPonse knapp med sin vänster eller höger tumme. I stopp prövningar instruera deltagarna att inte svara. Nuvarande flankers 200 ms före mål. Visa mål för 300 ms och ange svaret stimulus-intervall till 2.000 msek (förfluten tid indikeras av en kö ton). Presentera totalt fyra block av 120 stimuli vardera i denna uppgift. Nuvarande kompatibel (60%), oförenliga (20%) och stop-studie (20%) stimuli slumpmässigt.
OBS: Detta värde för stimulus-intervallet valdes för att undvika ett stort antal missade försök när man överväger motor handikappade patienter. Flankers och målet var avstängd samtidigt. Patienterna instruerades att svara så snabbt som möjligt.
OBS: I DBS-DOC case-exempel (Exempel 2, Figur 1B), bestod den experimentella paradigm för neutral icke-adressering och bekanta adresse tal stimuli 26 i ett block design. Stimulans varaktighet sattes upp till fyra sekunder (med en randomiserad 4 5 sek mellan stimulus-intervall). En total av 80 försök per tillstånd ansågs i detta paradigm (Figur 1B).
- Föreställ patientens fysiska begränsningar och behov i en postoperativ inställning inspelning. Specifikt avgöra om patienten har möjlighet att utnyttja datorns tangentbord genom att betrakta förekomsten av alltför korea rörelser (Huntingtons sjukdom) eller tremor (Parkinsons sjukdom).
- Se till att patienten kan se bildskärmen (som lokalbedövning eller stereotaktisk huvudram tillämpas under DBS kirurgi kan ha orsakat svullnad i ansiktet och runt ögonen) och sitta bekvämt under löptiden för hela experimentet. Utför inte försöket, om patienten inte uppfyller dessa villkor.
2. Ställ upp för Postoperativ subkortikala (LFPs) och yta (EEG) Recordings
- Ställ in EEG-utrustning (se Material i tilläggs filer) i rummet whär experimentet kommer att genomföras. Anslut inspelnings datorn till Anläggning. Starta programmet EEG inspelning (se "material" i kompletterande filer).
- Klicka på "File" och sedan "Ny arbetsyta" för att definiera arbetsytan i EEG inspelningsprogrammet genom att ange: en samplingsfrekvens på 5 kHz, en låg cut-off (DC) och hög brytfrekvens (1000 Hz), EEG-kanaler enligt den internationella 10/20 systemet (minst frontotemporal-central (Fz), centro-central (CZ), frontotemporal-polära referens (FPZ) och jord (mastoideus) och beroende på paradigm dessutom parieto-central (Pz) , occipito-central (Oz), tids (T3 / T4), frontotemporal-mediala (F3 / F4), frontotemporal-lateral (F7 / F8)) (Figur 2D) och LFP kanaler (LFPL 0, LFPL1, LFPL2, LFPL3 ( vänster hjärnhalva, figur 2C), LFPR0, LFPR1, LFPR2 och LFPR3 (högra hjärnhalvan)). Klicka på "Monitor" för att kontrollera att de angivna kanalerna nu sätts upp för inspelning.
OBS! Preparation förväg av arbetsytan rekommenderas för att minimera experimentet tid och att övervaka oväntade förändringar i inspelningen konfiguration. Det rekommenderas att garantera högsta tidsupplösning, korrekt filterinställningar, tillräcklig samplingshastighet och lämpligt val av kanaler av intresse. - Ställ in stimulans datorn genom att ansluta parallellporten till Anläggning. Starta stimulans programvara. Klicka på "Kör" för att kontrollera paradigm funktionalitet på datorns bildskärm (visuella stimuli) och / eller högtalare (auditiva stimuli, ljudsignaler). Kontrollera markörer (triggers) från stimulans datorn läses in i registreringssystemet under presentationen av stimuli och patientens svar genom att kontrollera deras utseende på EEG inspelningsprogram.
OBS: Triggers från stimulans enheter måste ha varaktighet på minst 200 ^ sek för att upptäckas av EEG-systemet (med 5 kHz samplingsfrekvens). Eftersom triggers är markörer för händelse related-händelser eller framkallade relaterad aktivitet som förekommer vid en viss tid deras funktion är avgörande för bakre dataanalys. I DBS-DOC case-exempel (exempel 2), den experimentella paradigm (Figur 1B) bestod av auditiva stimuli (bekant en obekant röster) så triggers sattes upp i början och slutet av varje stimuli presenteras. I fallet med Flanker uppgiften (figur 1A) triggers sattes upp i det ögonblick då 1) de flankers och mål stimuli dök upp, 2) patienten svarade och 3) en cue ton hördes att informera patienten om att svarstid hade löpt ut. - Markera vertex av patientens huvud som mittpunkten mellan nasion och Inion genom att använda en hud tuschpenna och genom att följa råden av en erfaren neurolog eller EEG specialist. Dessutom, markera valt EEG elektrodpositioner med hjälp av 10-20-systemet. Fäst EEG ytelektroder till hårbotten genom att först rengöra varje vald plats med en isopropyl våtservetten och efter användning av slippasta.
OBS: Sådana åtgärder begränsas av placeringen av bandage på huvudet av DBS patienten. Dock bör en erfaren neurolog kunna definiera en lämplig (ungefärlig) plats för varje elektrod / kanal. För att säkerställa korrekt kontakt flytta hår ur vägen (i förekommande fall). Användningen av självhäftande elektroder fastsatta med kirurgisk tejp kan användas på grund av enkelheten i placeringen. - Anslut externaliserats DBS elektroder till en perkutan förlängning. Anslut perkutan förlängning extern kabelanslutning. Anslut varje elektrod som tillhandahålls av den externa kabelanslutningen till kontrollboxen EEG enligt EEG inspelnings set-up. Anslut EEG hårbotten elektroderna till kontrollboxen EEG genom att först ansluta marken och referens.
- Fäst EMG elektroder (referens- och aktiva elektroder) vid specificerade muskler genom att först rengöra området med en isopropylalkohol. Anslut EMG elektroder till EEG kontrollboxen.
OBS: Detta steg är valfritt och bedrivs huvudsakligen när motor uppgifter anses i paradigm eller när det är nödvändigt att övervaka aktiviteten hos musklerna som i fallet av patienter med motorisk störning. - Klicka på "Monitor" för att visualisera data. Se till EEG- och EMG-signaler som visas på bildskärmen är artefakt-fria genom att detektera närvaron med flimret och överlagrade högfrekvenskomponenter. Kolla riktlinjer om olika typer av artefakter och andra faktorer relaterade till inspelning elektroencefalografiska signaler 35 och / eller begära teknisk rådgivning från en erfaren neurolog eller neuroforskare tills du blir förtrogen med den typ av störningar som förekommer i sådana fysiologiska inspelningar.
OBS: Detta steg är viktigt för att säkerställa hög kvalitet signaler för off-line analys av data.
3. Inspelning av postoperativt subkortikal (LFPs) och yta (EEG) hjärnaktivitet
- Ge instruktioner till patienten. Se till att patienten är bekväm och instruera honom / henne att avbryta experimentet när som helst av obehag.
- Klicka på "kör" på den stimulans programvara så att patienten kan se paradigm på bildskärmen och / eller lyssna på start toner och ljud. Utför ett träningspass med patienten tills han / hon är bekväm med uppgiften. Starta samtidig inspelning av subkortikala (LFP) och kortikala (EEG) hjärnaktivitet medan patienten utför experimentell uppgift.
OBS: I fallet med DBS-DOC fallet exempel (exempel 2) paradigm bestod av auditiva stimuli i ett block utformning såsom beskrivits i (Figur 1B). I fallet med Flanker uppgiften (figur 1A), visuella stimuli som motsvarar tre villkor (kompatibel (60%), oförenliga (20%) och stop-studie (20%)) presenterades slumpmässigt inom varje block (blandad konstruktion), varje block består av 120 stimuli och paradigm bestod av totalt fyra block. Efter uppgiften har slutförts,data lagras på hårddisken hos registrerings dator för senare off-line screening och kvantitativ analys.
4. Dataanalys
OBS: Steg med hjälp av EEG-analysprogram:
- Öppna EEG analysprogram (se "material" i kompletterande filer) och klicka på "Ny" för att visualisera inspelade data genom att ange mappbanor (rå, historia och export) och data namn. Klicka på "Redigera kanaler" för att välja kanaler av intresse. Namn på kanaler om så är nödvändigt.
- Klicka på "Channel Preprocessing" och sedan "New Reference" på nytt referens intilliggande DBS kontakter och därmed skapa virtuella bipolära kontakter för vänster och höger halvklot. Upprepa denna process för att skapa en virtuell montage för EEG-kanaler.
OBS: En bipolär omreferens montage är viktigt att minimera volymen ledningseffekter och för att förbättra rumslig tillförlitlighet de registrerade signalerna. I fallet med DBS-DOC cASE exempel (exempel 2), var följande bipolära kanaler set-up DBS: LFPL01, LFPL12, LFPL23, LFPR01, LFPR12, LFPR23 och EEG: Cz / Fz, Pz / Cz, Oz / Pz, T3 / CZ och T4 / CZ . Det är värt att understryka att medan MEG inspelade signaler referens fria, EEG-signaler måste referera till sann icke-godtyckliga nollsignaler värde i en gemensam ram. Befintliga EEG referenssystem inkluderar: Cz eller FPZ referens, i genomsnitt mellan elektroderna på de båda öronen, genomsnittliga referens (med tanke på alla kanaler), två- eller enkel mastoid referens och brusreferens. För att dataanalys, kan olika re-referens arrangemang utnyttjas, till exempel bipolära kontakter är lämpliga när de riktar tidsfrekvenskopplingsanalys mellan DBS och EEG-signaler. - Klicka på "rådata inspektion" till skärmdata för fysiologiska och utrustningsrelaterade artefakter med betoning på motor flimret och utrustning störningar. Markera segment där artefakter förekommer.
NOTE: Vid inspelning hårbotten aktivitet och samtidigt subkortikal aktivitet genom DBS externalise leder, verkar EEG mer slitstark brusartefakter än tekniker såsom MEG som nuvarande insatserna att inriktas på att förbättra signalbrusförhållande. På grund av att patienter med motoriska störningar lider ofrivilliga rörelser såsom chorea och tremor utseendet på motor flimret artefakter i de registrerade signalerna måste redovisas. Andra störningar beror på ögat blinkar och utrustningsrelaterade artefakter. Fokusera på DBS-DOC fallstudie (Exempel 2), var artefakt inspektion utfördes genom visuell undersökning och artefakter manuellt märkta. Den enda tillämpning av en automatisk artefakt inspektionsläge motverkas eftersom vissa artefakter inte kan kännas igen av en viss kriterium. - Klicka på "Data filtrering" och sedan "IIR filter" för att ange en notchfilter 50Hz (hantera kraftledningsstolpar artefakter) och Butterworth Zero Fas Filter av specifiera låga och höga Cutoff parametrar. Klicka på "Ändra samplingsfrekvens" till nedsampla de registrerade signalerna till en viss frekvens och även ange vilken typ interpolation.
- I DBS-DOC exempel; set Låg Cutoff: 1,0000 Hz, Tidskonstant: 0.1592s, lutning: 48 dB / okt; Hög Cutoff: 80,0000 Hz, Tidskonstant: 0,1592 sekunder och 48 dB / oktav och nedsampling frekvens till 512 Hz med hjälp av spline interpolation.
OBS: Eventuellt utföra filtrering av anpassade skript baserade på välkända öppen källkod sviter: Fieltrip (http://www.fieldtriptoolbox.org/), EEGLab (http://sccn.ucsd.edu/eeglab/) och SPM8 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/). I fallet med den första, är exempelskript tillhandahålls i (http://www.fieldtriptoolbox.org/tutorial/preprocessing). Andra sviter ger också detaljerad dokumentation för att utföra det här steget.
OBS: Nedsampling vid någon punkt kommer att begränsa det frekvensutrymme som är tillgängligt för ytterligare analys enligt Nyquists teorem. Med tanke på DBS-DOC fall exempel är den valda samplingsfrekvensen 512 Hz lämpligt när man överväger ett frekvensband upp till 80 Hz.
OBS: Alternativt utför nedsampling av anpassade skript baserade på välkända öppen källkod sviter: studiebesök (http://www.fieldtripbox.org), EEGLab (http://sccn.ucsd.edu/eeglab) och SPM8 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/). I fallet med den första, är manus exempel tillhandahålls (http://www.fieldtriptoolbox.org/tutorial/preprocessing). Andra sviter ger också underlag för att utföra det här steget.
- I DBS-DOC exempel; set Låg Cutoff: 1,0000 Hz, Tidskonstant: 0.1592s, lutning: 48 dB / okt; Hög Cutoff: 80,0000 Hz, Tidskonstant: 0,1592 sekunder och 48 dB / oktav och nedsampling frekvens till 512 Hz med hjälp av spline interpolation.
- Export bipolära kanaler av intresse genom att klicka "Export" och sedan "Generic Data". Exportera data markörer (triggers) genom att klicka på "Export" och sedan "markörer". Namnge de filer som ska exporteras genom att välja en "txt" -format.
OBS: För att kunna använda den studiebesök verktygslåda i nästa steg föreslås att exportera kanaler (.txt) multiplex format och även rekommenderaed att inkludera en "vmrk" fil som innehåller information om exporterade kanaler. Det föreslås också att använda en (.txt) format för de exporterade markörerna medan möjlighet att hoppa markörer motsvarar dåliga intervall som valts i steg 4) erbjuds.
OBS: Steg med hjälp av studiebesök:
- Uppstart MATLAB och klicka på "set väg" för att lägga till studiebesök mappens väg i fall det inte görs som standard.
- Sätt de uppgifter som tidigare förbearbetade och markörer i en cell-matris-struktur som är kompatibel med de funktioner inom studiebesök genom att köra ( Script 1-Kompletterande fil ) utan att missa att ange: Den katalog som innehåller EEG och LFP filer från steg 7 , kanalnamn, samplingsfrekvens, provtid, prövningar. (Valfritt) Utför artefakt avvisande av "avkommentera" den angivna koden. Detta skript sparar data i en angiven fil som kommer att användas i next steg.
- Beräkna LFP spektrala makt för kanaler av intresse genom att köra ( Script 2-Kompletterande fil ) utan att missa att ange: den katalog som innehåller den fil som genereras av (Script 1), metoden (wavelet eller mtmconvol), bredden på fönstret, frekvens av intresse (FOI), tid period av intresse (toi), och frekvens baslinjekorrigering (tillval). Definiera vilken typ av statistisk analys och önskad p-värde.
Obs: I DBS-DOC case-exempel (exempel 2), var maktanalys utfördes genom att överväga en wavelet tid frekvensanalys stimulus-låst (Morlet wavelet (width = 5)) med Hanning kona, ett frekvensomfång på 4-80 Hz och en tidsperiod mellan -1 till 4 sek. På grund av att vågor har variabel upplösning i tid och frekvens. När du väljer en wavelet, vi bestämmer en avvägning mellan tids och spektral upplösning. I synnerhet Morlet wavelets har en sinusform vikted av en Gausskärna som gör att fånga lokala oscillerande komponenter i en tidsserie. Vilket gör bredden parameter mindre kommer att öka den temporala upplösningen på bekostnad av frekvensupplösningen och vice versa. Den spektrala bandbredden vid en given frekvens F är lika med F / bredd x 2 (för F = 40 Hz och width = 5 den spektrala bandbredden är 16 Hz) medan den wavelet varaktigheten är lika med bredden / F / pi (för F = 40 Hz och width = 5 wavelet varaktighet är 39,8 msek). Ett kluster baserade (tid- och frekvensvariabler) randomisering tillvägagångssätt användes för statistisk analys mellan villkor (p-nivå på 0,05 i ett tvåsidigt test) 39. Som ett exempel på utsignalen som erhålls genom att utföra detta steg vänligen titta på figur 4A och figur 4D. Tidsfrekvensomfång analys utfördes av anpassade skript baserade på öppen källkod studiebesök (http://www.fieldtriptoolbox.org/). Specifika detaljer om hur du anpassar ett skript för att åstadkomma detta steg kanhittas i http://www.fieldtriptoolbox.org/reference/ft_freqanalysis. - Beräkna samstämmighet mellan subkortikala och kortikala signaler genom att köra ( Script 3-Tilläggs fil ) utan att glömma att ange: segment längd, överlappning procent, frekvens av intresse. När det gäller den statistiska analysen ange vilken typ av analys och önskade p-värde.
Obs: Samstämmighet analys mäter linjärt samband mellan två tidsserier med ett konstant förhållande av amplituder 40. I DBS-DOC case-exempel (exempel 2), var delar av en sekund med 50% överlappning som används för beräkning av samstämmighet genom att fokusera på frekvensintervallet mellan 1 och 25 Hz. Ett kluster-baserad (tids- och frekvensvariabler) randomisering tillvägagångssätt användes för inom individer analys av samstämmighet (p-nivå av 0,05 i ett tvåsidigt test) 41. Vidare den imaginära delen av samstämmighet beräknas 42.
de basic åtgärder för att anpassa ett manus för samstämmighet analys beskrivs i (http://www.fieldtriptoolbox.org/tutorial/coherence). Som ett exempel på utsignalen som erhålls genom att utföra detta steg vänligen titta på figur 4B. - Beräkna tvär frekvens fas amplitud koppling (PAC) genom att köra tillämpningen programvara som kompletterande fil med hänvisning 43.
Obs: I DBS-DOC fallstudie (Exempel 2), var tvärfrekvensanalys PAC beräknas genom att använda hela den fria-artefakt inspelning för olika kombinationer av bipolära kanaler. I synnerhet normaliserad direkt PAC (ndPAC) 43 föredrogs eftersom det möjlig bestämning av signifikanta koppling vid olika statistiska nivåer samtidigt inrätta till noll icke-signifikanta kopplingar (p-nivå: 0,1). Som ett resultat varierar frekvensen för fas och amplitud koppling kan väljas på basis av deras betydelse. I DBS-DOC fallstudie, fas frekvensområdet anses was 3-22 Hz medan amplituden frekvensområdet inrättades till 35-80 Hz. LFP-EEG-kanaler som valts ut för PAC analys var LFPR23 och EEGFzPz på grundval av samstämmighet analys i steg 5,5. Som ett exempel på utsignalen som erhålls genom att utföra detta steg vänligen titta på figur 4C.
Figur 1: Exempel på experimentella paradigm (A) (Exempel 1) Flanker uppgift. Mål stimulus (pilspets i mitten) flankeras av två intilliggande pilar (över och under målet) antingen pekar i samma (kompatibel) eller motsatsen (oförenliga) riktning, stoppförsök (cirkel i mitten) var också övervägas. När målet är riktad åt vänster eller höger, har en deltagare att trycka på en svarsknapp med sin vänster eller höger tumme respektive i stopp prövningar deltagarna instrueras att inte svara. FLAnker uppgift används här ändrades från början programmerad version av Prof. C. Beste och hans grupp (se kvittenser). (B) (Exempel 2) emotionellt-kognitiva tal paradigm som används i DBS-DOC case-exempel. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
För DBS-DOC fall (Exempel 2), vi nu lämna uppgifter om mål lokalisering för DBS implantation, schematiska diagram över LFP elektrod och EEG inrättas, exempel på inspelningar av EEG och LFP aktivitet (rådata) och representativa analysresultat:
Figur 2A visar planerade bana (svart linje) projiceras på en anatomisk atlas 36, avsnitt 30, kranskärlssjukdom, 10,7 mm bakom tvärförbindelser i hjärnan (AC) (röd linje: AC-PC plan). Röda cirklar markera riktade områden i den nedersta 15 mm (atlas rutnät storlek: 10 mm) med IML = inre medullär lamina Thalami och Rt = retikulära thalamus kärna. VA = ventroanterior talamisk kärna, AV = anteroventral talamisk kärna, AM = antero talamisk kärna, Fa = fasciculosus nucleus, IthA = interthalamic vidhäftning.
Figur 2B visar den slutliga ELectrode i centrala talamus visualiseras på en 3D-atlas 37. Två ortogonala plan i avsnitt längs axeln av elektroden i den högra hjärnhalvan efter registrering av 3D-atlas med datortomografi med hjälp av atlas 38. De fyra kontakterna hos elektrod (blå cirklar) var belägna i den högra talamus (R-Thal). GPi = inre globus pallidus, STN = subtalamisk kärna, ZI = zona incerta, RPT = retikulär perithalamic kärna, RN = röd kärna.
Figur 2C visar en schematisk ritning av DBS-elektrod. Elektrod kontakter åter refererade offline, vilket resulterar i tre bipolära LFP kanaler för varje halvklotet (LFPL01, LFPL12, LFPL23, LFPR01, LFPR12 och LFPR23). EEG elektrod montage (10-20-system) med elektroder som används under inspelning i DOC fall exempel (Fz, Cz, Pz, Oz, T4, T3 och FPZ) (Figur 2D)
Figur 3A visar exempel på EEG-inspelningar som motsvarar bipolära kanaler: T4Cz, T3Cz, PzCz, OzPz och FzPz i fallet med den neutrala icke-adresse tillstånd (till vänster) och den välbekanta adresse condititill höger).
Figur 3B visar exempel på LFP inspelningar motsvarande bipolära kanaler: LFPL23 och LFPR23 i fallet med den icke-adresse tillstånd (till vänster) och den välbekanta adresse tillstånd (höger).
Figur 3:. Exempel Recordings (från Exempel 2) (A) Figuren visar EEG recordings.The figur illustrerar EEG spår motsvarande bipolära kanaler (se 4.2 för mer information om kanalåterhänvisningar). (B) Figuren visar LFP recordings.The figur illustrerar LFP spår motsvarande bipolära kanaler i fråga om vänster och höger halvklot (se 4.2 för mer information om kanalåterhänvisningar). Klicka här för att se en större version avdenna siffra.
Analys av stimulus-låst modulering av oscillerande aktivitet inom centrala talamus avslöjade en högersidig signifikant (p = 0,044) ökning av beta makt (12-25 Hz) inom den första sekunden (0,45 till 0,55 sek) när kontrasterande neutral adressering kontra bekant -addressing betingelser (Figur 4A).
Samstämmighet analys mellan kanalerna PzCz (EEG) och LFPR23 (högra hjärnhalvan) visade en signifikant skillnad mellan villkor i theta-bandet. Också, den imaginära delen av samstämmighet visade avvikelse från noll indikerar en fasfördröjning mellan LFP och EEG (Figur 4B). Lokal analys visade signifikant (p = 0,01) theta-gamma PAC (med max. Vid 5 till 75 Hz) för den högra lokala LFP kanal (LFPR23-LFPR23) i den välkända adresse tillstånd (Figur 4C).
(Figur 4D, Top). Det är också anmärkningsvärt att Gamma cirka 40 Hz (grön cirkel / ellips) följs av en bredare och högre gamma upp till 80 Hz (Figur 4D, Top). En betydande theta ökning av välbekanta adresse tillstånd vid 4-6,5 Hz och tidsperiod 2,6-2,8 sek (röd cirkel), (p = 0,048) på LFPL23 liksom en ökad trend på LFPR23 avslöjades (Figur 4D, längst ned) .
Figur 4: Tids frekvens maktanalys och EEG-LFP Coherence (från Exempel 2) (A) Lokal oscillerande kraft kontrasterande neutral jämfört bekant adresse förutsättning för den första sekunden,. Färgkod representerar t-värden. Top: l eft kanal LFPL23; Nederst: höger kanal LFPR23. Betydande beta ökning (p = 0,044) vid 12-25 Hz, 0,45 till 0,55 sek (röd cirkel). (Ändrad med tillstånd från 26). (B) Familiar adresse tillstånd (röd linje) och neutral icke-adresse tillstånd (blå linje). Samstämmighet beräknades på oberoende 1 sek segment från epoker med en löptid 0-4 sek och i genomsnitt över alla segment. Top (vänster): Överensstämmelse med kanal LFPL23 vänstra hjärnhalvan, Top (höger): Överensstämmelse med kanal LFPR23 högra hjärnhalvan. Signifikant skillnad mellan villkor (p = 0,044) indikeras med röd cirkel / stjärnor på samstämmighet med kanal PzCz, 5-6 Hz. Nederst: imaginära delen av samstämmighet mellan LFPR23 högra hjärnhalvan och kanal Cz (grön cirkel) visar avvikelsen från noll innebär en fasfördröjning mellan LFP och EEG (alltså påverka inte beror på volymledning). (Ändrad med tillstånd från 26)"_blank"> Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4C: Fas Amplitude Koppling (PAC) (från Exempel 2) PAC för fas frekvenser 3-22 Hz och amplitud frekvenser 35-80 Hz.. Färger kodar normaliserad korsfrekvenskoppling direkt fas-amplitud (ndPAC). Spurious koppling är inställd på 0 (p = 0,01). Villkor: vänster: neutral, höger: bekanta-adressering. Överst: PAC om rätt lokal LFP kanal LFPR23-LFPR23 visar PAC i bekant adresse skick med max. vid 5-75 Hz (röd cirkel). Nederst: PAC av höger LFP-EEG kombination med LFPR23-EEGPzCz. (Ändrad med tillstånd från 26) klicka god här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4D. LFP Time-frekvensanalys (från Exempel 2) Tidsfrekvens tomter för lokala effektförändringar på LFP23. TOP: Ström skillnad från baslinjen i det välbekanta adresse tillstånd under perioden av försöket (0-4 sek). Vänster: brett frekvensband 5-80 Hz, höger: gamma band; översta raden: vänstra hjärnhalvan (LFPL23), nedre raden: högra hjärnhalvan (LFPR23). BOTTEN: Statistisk kontrasten mellan villkor illustrerar betydande theta ökning av välbekanta adresse tillstånd vid 4-6,5 Hz och tidsperiod 2,6-2,8 sek (röd cirkel), p = 0,048 på LFPL23 och ökning (trend) på LFPR23. Färgkarta kodar t-värden; top: vänstra hjärnhalvan (LFPL23), botten: högra hjärnhalvan (LFPR23). (Ändrad med tillstånd från 26) Klicka here för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
I motsats till icke-invasiv hjärninspelningstekniker som hårbotten-EEG och MEG, ger den föreslagna kombinerade invasiva och icke-invasiva neurofysiologisk ram inspelning en enastående möjlighet att extrahera information från kortikala och subkortikala områden i relation till kognitiva och emotionella uppgifter. Sådan information reflekteras av hjärn oscillerande aktivitet vid flera frekvensband och olika organisationsnivåer i förhållande till hjärnans funktion 44. Brain oscillerande mönster som är relevanta i vårt ramverk inspelning inkluderar: subkortikal oscillerande aktivitet (LFPs), förändringar i kortikal-subkortikal samstämmighet indikerar förändringar i linjär korrelation mellan verksamheter på kortikala och subkortikala regioner på specifika frekvensband, subkortikal fas-amplitud kopplings (PAC) och fas-fas koppling (PPC). I synnerhet är relevansen av PAC och PPC fram som förhållandet och samverkan mellan svängningar i olika frekvensbandhar visat sig vara användbar för att förstå hjärnans funktion. När det gäller PAC, är fasen av en lågfrekvensoscillator relaterad till kraften i en hög svängningsfrekvens vilket resulterar i synkronisering av amplituden hölje snabbare rytmer med fasen av långsammare rytmer. PPC representerar en amplitud oberoende faslåsning mellan n svängningscykler högfrekvent och m cykler av en lågfrekvent ett 45. Fokusera på DBS-DOC fallstudie (Exempel 2), analys av kortikal / subkortikala inspelade data för den välbekanta adresse tal tillstånd visade modulering av oscillerande aktivitet i beta och theta band inom den centrala talamus tillsammans med ökad thalamocortical samstämmighet i theta band. Dessutom har en theta fas - gamma amplitud koppling var påtaglig inom thalamus lokalt. Dessa fynd inte bara stödja deltagande av thalamus i emotionella och kognitiva bearbetningen men också understryka funktioner that är intakta i kronisk DOC-patienter och som skulle kunna vara användbar vid bedömningen av medvetna tillstånd hos dessa patienter 26.
Metodiskt som exemplifieras av våra två exempel, de mest relevanta stegen för registrering och analys av kortikal-subkortikala hjärnaktivitet i förhållande till emotionell-kognitiv behandling inkluderar:
1) Konstruktion av en experimentell paradigm, genom att ta hänsyn till patientens behov och begränsningar i en postoperativ inställning, se till att han / hon kommer att kunna utföra uppdraget som anges i studien utan att kompromissa med hans / hennes integritet samtidigt maximera chans att lyckas i fullbordandet av experimentet.
2) Att få undertecknat informerat samtycke från patienten, patientens anhöriga eller etisk kommission för att utföra postoperativ inspelning. I DBS-DOC fallstudie (Exempel 2) godkännande enbart erhållits från etisk kommission på grund av patientenss omedvetet tillstånd (koma). I fallet med patienter med motoriska störningar samtycke erhölls direkt från patienten.
3) Definition av en lämplig försöksuppställningen för samtidig inspelning av subkortikala LPF och kortikal M (EEG) aktivitet. I fallet med EEG, betonar vi: Rätt val och inställning av en EEG-kanal montage och elektrodplacering på patientens hårbotten. I synnerhet kan elektrodplacering vara utmanande på grund av närvaron av bandage på patientens huvud efter DBS kirurgi, så råd av en EEG professionell eller neurolog rekommenderas för lämplig placering; Det rekommenderas inte att utföra någon kontroll impedans kontroll för att förhindra ström skickas direkt in i hjärnan hos patienten ( "off-label" användning av EEG-förstärkare). Observera att impedansen checkens läge i många EEG system använder en liten ström som passerar genom alla anslutna elektroder så den resulterande spänningen och impedances uppskattas av Ohms lag; Val av en lämplig inspelningssamplingshastighet och frekvensbandet bestäms huvudsakligen av faktorer som kapacitet EEG utrustning, frågeställningen som studeras och provtagning regel Nyquist, som anger att samplingshastigheten som krävs för att eliminera alias frekvenser i en bandbredd begränsad signal ( till ett värde som är lika med halva Nyquist rate) är två gånger den högsta frekvenskomponenten i signalen.
4) Val av lämpliga programverktyg: Alla beräkningarna i kvantitativ analys av DBS-DOC data (Exempel 2) utfördes av kommersiella analysprogram, öppen källkod sviter 46 och själv anpassade skript (se kompletterande filer). En fördel med öppen källkod verktyg är möjligheten att skräddarsy en egen analys rörledningar genom att modifiera och kombinera befintliga skript (under den gemensamma licensen skrivning). Men för att göra detta djupare förståelse för matematiskt basis av signalbehandling och programmering krävs. Även uppgifter som behandlas av en sådan anpassad rörledning måste överensstämma med formatet som krävs av specifik svit. När det gäller kommersiella mjukvaruverktyg, är databehandling underlättas av grafiska gränssnitt som gör varje processteg så intuitiv som möjligt, dock användare begränsade i sin förmåga att ändra de algoritmer som ingår i programvaran. Som exemplifieras av det nuvarande protokollet, är en kombination av kommersiella och öppen källkod verktyg givande så länge data kan exporteras (import) på ett kompatibelt sätt från ett system till ett annat.
5) Begränsningar och ändringar: Den föreslagna invasiva / icke-invasiv ram inspelning har begränsningar i både användning och de registreringar som nämns. Som en klinisk teknik, är det endast riktas mot patienter som genomgår DBS behandling för en specifik sjukdom och hjärn mål, följaktligen de områden i hjärnan som anses för study kommer att begränsas av den operativa planen. Den rumsliga upplösningen av inspelningar som denna teknik är i nivå med LFP potentialer, kommer således medicinska translationella studier som kräver analys av hjärnaktivitet på multiscale nivå måste kompletteras med djurstudier med inspelningar vid den enda cellnivå. Med avseende på DBS-DOC case-exempel (exempel 2), hänför sig en begränsning också till generaliserbarhet av de erhållna resultaten, eftersom det handlar om en enkel fallstudie.
Eventuella ändringar och felsökning av Flanker uppgiften (Exempel 1) omfattar utvidgningen av svars stimulus-intervall (> 2000 ms) om oförmåga patienter att reagera inom en viss tidsintervall. Detta är särskilt viktigt i fallet med patienter Huntingtons sjukdom, som kännetecknas av ryckiga ofrivilliga rörelser tillsammans med kognitiva och emotionella nedgång. Även uppgiften (ursprungligen bestående av fyra block av 120 stimuli each) kan förkortas på grund av oförmåga hos en patient för att fortsätta på grund av trötthet. I detta avseende skulle fysisk kondition och ålder vara avgörande faktorer för patientens val.
Slutsatsen är att den föreslagna invasiva / icke-invasiv hjärn inspelning tillvägagångssätt utgör inte bara ett kraftfullt verktyg för att extrahera hjärnan oscillerande mönster på kortiko-subkortikala nivå i förhållande till kognitiva och känslo paradigm, men också betonar vikten av tidsfrekvens fas analyser för att extrahera hjärnan synkroniseringsmönster i olika rumsliga och tidsmässiga beslut. Framtida tillämpning av denna teknik omfattar studier av Cortico-subkortikala neurala korrelat av kognitiv och sensorisk bearbetning genom att rikta inte bara patienter som lider av motoriska störningar, men även psykiatriska störningar såsom DOC, OCD, depression och demens.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande ekonomiska intressen.
Acknowledgments
Detta arbete stöddes av ERA-NET Neuron / BMBF Tyskland (Tymon). Publiceringsersättning täcks av ett bidrag från universitetssjukhuset i Düsseldorf. Den Flanker uppgift som används här har ändrats från den initialt programmerade version av Prof. C. Beste och hans grupp 47.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| BrainAmp Amplifier | Brain Products GmbH, Gilching Germany | Quantity: 2 | |
| BrainVision Recorder Software | Brain Products GmbH, Gilching Germany | 1 License | |
| BrainVision Analyzer Software | Brain Products GmbH, Gilching Germany | 1 License | |
| Fiber Optic cables and USB connectors | Brain Products GmbH, Gilching Germany | These come with the above listed equipment | |
| Electrode Input box (64 channels) | Brain Products GmbH, Gilching Germany | Quantity: 1 | |
| EEG gel | Natus Inc | Quantity: 1 | |
| Isopropyl alcohol | Schülke & Mayr GmbH, Germany | Quantity: 1 | |
| Skin preparation gel | Weaver and Co, USA | Quantity: 1 | |
| MATLAB | Math-Works, Natick, Massachusetts, USA | 1 License | |
| FieldTrip toolbox | http://www.fieldtriptoolbox.org/ | Open Source | |
| Macroelectrodes (model 3387 quadripolar DBS lead) | Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA | Quantity: 2 | |
| Sterile percutaneous extension wires (model 3550-05) | Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA | Quantity: 2 | |
| Twist lock cable (model 3550-03) | Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA | Quantity: 2 | |
| custom made connectors to DIN 428092 touch proof connectors | Quantity: 2 | ||
| Vercise Lead kit DB -2201 | Boston Scientific | Quantity: 2 | |
| Contact extension kit NM-3138 | Boston Scientific | Quantity: 2 | |
| O.R. cabel & extension SC-4100 A | Boston Scientific | Quantity: 2 | |
| connector to touch proof | Twente Medical Systems International B.V. | Quantity: 2 | |
| CT scanner Modell PQ2000 (Postoperative CT scans) | Philips Healthcare GmbH Hamburg | Quantity: 1 | |
| Presentation Software (Flanker Task) | Neurobehavioral systems Inc. | 1 License | |
| MEG System | Elekta Neuromag Inc | Alternatively | |
| High-density EEG sensor net (128 or 256 channels) | Electrical Geodesics Inc (EGI), USA | Alternatively |
References
- Foerster, O., Altenburger, H. Elektrobiologische Vorgänge an der menschlichen Hirnrinde. Dtsch. Zschr. Nervenheilk. 135, 277-288 (1934).
- Spiegel, E. A., Wycis, H. T., Marks, M., Lee, A. J. Stereotaxic apparatus for operations on the human brain. Science. 106, 349-350 (1947).
- Okun, M. S. Deep-Brain Stimulation for Parkinson's disease. N. Engl. J. Med. 367, 1529-1538 (2012).
- Groiss, S. J., Wojtecki, L., Südmeyer, M., Schnitzler, A. Deep Brain Stimulation in Parkinson's disease. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2 (6), 20-28 (2009).
- Kalia, S. K., Sankar, T., Lozano, A. M. Deep brain stimulation for Parkinson's disease and other movement disorders. Curr. Opin. Neurol. 26 (4), 374-380 (2013).
- Della Flora, E., Perera, C. L., Cameron, A. L., Maddern, G. J. Deep brain stimulation for essential tremor: a systematic review. Mov. Disord. 25 (11), 1550-1559 (2010).
- Volkmann, J., Benecke, R. Deep brain stimulation for dystonia: patient selection and evaluation [Review]. Mov. Disord. 17 (3), 112-115 (2002).
- Hu, W., Stead, M. Deep brain stimulation for dystonia. Transl. Neurodegener. 21 (3(1)), (2014).
- Mentzel, C. L., Tenback, D. E., Tijssen, M. A., Visser-Vandewalle, V. E., van Harten, P. N. Efficacy and safety of deep brain stimulation in patients with medication-induced tardive dyskinesia and/or dystonia: a systematic review. J. Clin. Psychiatry. 73 (11), 1434-1438 (2012).
- Huys, D., et al. Management and outcome of pallidal deep brain stimulation in severe Huntington's disease. Fortschr. Neurol. Psychiatry. 81, 202-205 (2013).
- Hartmann, C. J., Groiss, S. J., Vesper, J., Schnitzler, A., Wojtecki, L. Brain Stimulation in Huntington’s disease. Neurodegener. Dis. Manag. , (2016).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M. A., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lakhan, S. E., Callaway, E. Deep brain stimulation for obsessive-compulsive disorder and treatment-resistant depression: systematic review. BMC Res. Notes. 4 (3), 60 (2010).
- Luigjes, J., et al. Deep brain stimulation in addiction: a review of potential brain targets. Mol. Psychiatry. 17, 572-583 (2012).
- Hardenacke, K., et al. Deep brain stimulation as a tool for improving cognitive functioning in Alzheimer's dementia: a systematic review. Front. Psychiatry. 4 (159), (2013).
- Laxton, A. W., Stone, S., Lozano, A. M. The Neurosurgical Treatment of Alzheimer's Disease: A Review. Stereotact. Funct. Neurosurg. 92, 269-281 (2014).
- Schrock, L. E., et al. Tourette syndrome deep brain stimulation: A review and updated recommendations. Mov. Disord. 30 (4), 448-471 (2015).
- Schiff, N. D., et al. Behavioral improvements with thalamic stimulation after severe traumatic brain injury. Nature. 448, 600-603 (2007).
- Yamamoto, T., Katayama, Y. Deep brain stimulation therapy for the vegetative state. Neuropsychol. Rehabil. 15, 406-413 (2005).
- Yamamoto, T., Kobayashi, K., Kasai, M., Oshima, H., Fukaya, C., Katayama, Y. DBS therapy for the vegetative state and minimally conscious state. Acta Neurochir. Suppl. 93, 101-104 (2005).
- Lipsman, N., Giacobbe, P., Lozano, A. M. Deep brain stimulation in obsessive-compulsive disorder: neurocircuitry and clinical. Handb. Clin. Neurol. 116, 245-250 (2013).
- Mallet, L., et al. Stimulation of subterritories of the subthalamic nucleus reveals its role in the integration of the emotional and motor aspects of behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104 (25), 10661-10666 (2007).
- Rotge, J. Y., et al. A challenging task for assessment of checking behaviors in obsessive-compulsive disorder. Acta Psychiatr. Scand. 117 (6), 465-473 (2008).
- Clair, A. H., et al. Excessive checking for non-anxiogenic stimuli in obsessive-compulsive disorder. Eur. Psychiatry. 28 (8), 507-513 (2013).
- Burbaud, P., et al. Neuronal activity correlated with checking behaviour in the subthalamic nucleus of patients with obsessive-compulsive disorder. Brain. 136, 304-317 (2013).
- Wojtecki, L., et al. Modulation of central thalamic oscillations during emotional-cognitive processing in chronic disorder of consciousness. Cortex. 60, 94-102 (2014).
- Menon, D. K., et al. Cortical processing in persistent vegetative state, Wolfson Brain Imaging Centre Team. Lancet. 352 (200), (1998).
- Monti, M. M., et al. Willful modulation of brain activity in disorders of consciousness. New. Engl. J. Med. 362, 579e589 (2010).
- Owen, A. M., Coleman, M. R., Boly, M., Davis, M. H., Laureys, S., Pickard, J. D. Detecting awareness in the vegetative state. Science. 313, 1402 (2006).
- Hirschmann, J., et al. A direct relationship between oscillatory subthalamic nucleus-cortex coupling and rest tremor in Parkinson's disease. Brain. 136, 3659-3670 (2013).
- Hirschmann, J., et al. Differential modulation of STN-cortical and cortico-muscular coherence by movement and levodopa in Parkinson's disease. Neuroimage. 68, 203-213 (2013).
- Okada, Y., Lähteenmäki, A., Xu, C. Experimental analysis of distortion of magnetoencephalography signals by the skull. Clin. Neurophysiol. 110, 230-238 (1999).
- Vaughan, T. M., McFarland, D. J., Schalk, G. The Wadsworth BCI Research and Development Program: at home with BCI. IEEE Trans. Neural Syst. Rehabil. Eng. 14, 229-233 (2006).
- Gross, J. Analytical methods and experimental approaches for electrophysiological studies of brain oscillations. J. Neurosci. Methods. 228, 57-66 (2014).
- Pivik, R. T., Broughton, R. J., Coppola, R., Davidson, R. J., Fox, N., Nuwer, M. R. Guidelines for the recording and quantitative analysis of electroencephalographic activity in research contexts. Psychophysiology. 30, 547-558 (1993).
- Mai, K. M., Assheuer, J. K., Paxinos, G. Atlas of the human brain (2nd edition). , Elsevier: Academic Press. (2004).
- Yelnik, J., et al. A three-dimensional, histological and deformable atlas of the human basal ganglia. I. Atlas construction based on immunohistochemical and MRI data. NeuroImage. 34, 618-638 (2007).
- Bardinet, E., et al. A three-dimensional histological atlas of the human basal ganglia. II. Atlas deformation strategy and evaluation in deep brain stimulation for Parkinson disease. J. Neurosurg. 110, 208-219 (2009).
- Maris, E., Oostenveld, R. Non-parametric statistical testing of EEG- and MEG-data. J. Neurosci. Methods. 164, 177-190 (2007).
- Halliday, D. M., Rosenberg, J. R., Amjad, A. M., Breeze, P., Conway, B. A., Farmer, S. F. A framework for the analysis of mixed time series/point process data-theory and application to the study of physiological tremor, single motor unit discharges and electromyograms. Prog. Biophys. Mol. Biol. 64, 237-278 (1995).
- Maris, E., Schoffelen, J. M., Fries, P. Nonparametric statistical testing of coherence differences. J. Neurosci. Methods. 163, 161-175 (2007).
- Nolte, G., Bai, O., Wheaton, L., Mari, Z., Vorbach, S., Hallet, M. Indentifying true brain interaction from EEG data using imaginary part of coherency. Clin. Neurophysiol. 115, 2292-2307 (2004).
- Ozkurt, T. E., Schnitzler, A. A critical note on the definition of phase-amplitude cross-frequency coupling. J. Neurosci. Methods. 201, 438-443 (2011).
- Schutter, D. J., Knyazev, G. G. Cross-frequency coupling of brain oscillations in studying motivation and emotion. Motiv. Emot. 36 (1), 46-54 (2012).
- Palva, J. M., Palva, S., Kaila, K. Phase synchrony among neuronal oscillations in the human cortex. J. Neurosci. 25 (15), 3962-3972 (2005).
- Oostenveld, R., Fries, P., Maris, E., Schoffelen, J. M. FieldTrip: open source software for advanced analysis of MEG, EEG, and invasive electrophysiological data. Comput. Intell. Neurosci. 156869, (2011).
- Beste, C., Mückschel, M., Elben, S., Hartmann, C. J., McIntyre, C. C., Saft, C., Vesper, J., Schnitzler, A., Wojtecki, L. Behavioral and neurophysiological evidence the enhancement of cognitive control under dorsal pallidal deep brain stimulation in Huntington’s disease. Brain. Struct. Funct. 220, 24441-24448 (2015).
