Abstract
फेफड़े के कोष्ठकी गहराई में श्वसन प्रवाह विशेषताओं बढ़ाता है और वे कैसे प्रभावित करते साँस एयरोसोल परिवहन दवा साँस लेना तकनीकों के अनुकूलन के साथ ही फेफड़े अल्वेओली में संभावित विषाक्त हवाई कणों के बयान के पैटर्न की भविष्यवाणी करने की दिशा में महत्वपूर्ण है। इधर, मुलायम-लिथोग्राफी तकनीक सच्चा शारीरिक लंबाई-तराजू कि एक ऑप्टिकली सुलभ प्रणाली में शारीरिक कोष्ठकी प्रवाह घटना पुन: पेश में जटिल कोष्ठकी-तरह एयरवे संरचनाओं के निर्माण के लिए उपयोग किया जाता है। microfluidic युक्ति समय समय के विस्तार और करार की दीवारों के साथ alveolated नलिकाओं का विभाजन की 5 पीढ़ियों की सुविधा है। दीवार प्रवर्तन पानी से भरे दोनों पक्षों और डिवाइस के ऊपर से पतली PDMS कोष्ठकी चैनल दीवारों के आसपास के कक्षों के अंदर दबाव में फेरबदल करके हासिल की है। आम बहुपरत microfluidic उपकरणों, जहां कई PDMS नए नए साँचे के स्टैकिंग आवश्यक है के विपरीत, एक सरल विधि शीर्ष निर्माण करने के लिए प्रस्तुत किया जाता हैPDMS मोल्ड में एक सिरिंज की नली खंड embedding द्वारा चैम्बर। इस उपन्यास microfluidic सेटअप शारीरिक सांस लेने गतियों जो बदले में विशेषता कोष्ठकी हवा-प्रवाह को जन्म दे बचाता है। वर्तमान अध्ययन में, सूक्ष्म कण छवि velocimetry (μPIV) तरल निलंबित कणों के साथ hydrodynamic समानता मिलान के आधार पर बहती है जैसे हवा यों इस्तेमाल किया गया था। ΜPIV परिणाम और उम्मीद कोष्ठकी प्रवाह घटना के बीच अच्छे समझौते का सुझाव है कि microfluidic मंच विट्रो उपकरण में एक आकर्षक सीधे हवाई प्रतिनिधि कण परिवहन और फेफड़ों की कोष्ठकी क्षेत्रों में बयान की जांच करने के रूप में निकट भविष्य में सेवा कर सकते हैं।
Introduction
बाहर में श्वसन प्रवाह की गतिशीलता का एक विस्तृत मात्रा का ठहराव, फेफड़ों की alveolated क्षेत्रों फेफड़े एसिनस में airflow मिश्रण को समझने और गहरी एयरवेज 1-3 में साँस एयरोसौल्ज़ के भाग्य की भविष्यवाणी की दिशा में सर्वोपरि है। जब एक हाथ पर साँस प्रदूषक कणों के खतरों स्थानीय फेफड़ों साइटों 4, 5 के साथ ही के लिए प्रणालीगत प्रसव के लिए साँस चिकित्सा विज्ञान के सुधार हुआ है और लक्षित दवा वितरण के लिए उपन्यास रणनीतियों की मांग में विपरीत संबोधित कर या यह बाद पहलू विशेष चिंता का विषय है।
तिथि करने के लिए, गहरी फेफड़े कोष्ठकी क्षेत्रों में श्वसन प्रवाह आम तौर पर कम्प्यूटेशनल फ्लूड डायनामिक्स (सीएफडी) या वैकल्पिक रूप से बढ़ाया अप प्रयोगात्मक मॉडल के साथ इन विट्रो में hydrodynamic समानता मिलान निम्न का उपयोग कर सिलिको में जांच की गई है। पिछले कुछ दशकों में, सीएफडी तरीकों में तेजी से, कोष्ठकी प्रवाह घटनाओं का अध्ययन करने के लिए लागू किया गया है singl सेई वायुकोशीय मॉडल 6, 7 और alveolated नलिकाओं 8-12 करने के लिए अलग-अलग अल्वेओली 13-15 के कई सैकड़ों के लिए सिलिको मॉडल है कि कब्जा anatomically यथार्थवादी कोष्ठकी पेड़ और ऊपर alveolated नलिकाओं की कई पीढ़ियों के साथ संरचनाओं में अधिक विस्तृत।
साथ में, संख्यात्मक प्रयासों कोष्ठकी airflow के पैटर्न आगामी आंदोलनों पर सांस लेने के दौरान भूमिका और दीवार प्रस्ताव के प्रभाव पर प्रकाश बहा में निर्णायक किया गया है। सांस लेने की गति के अभाव में स्थिर अल्वेओली सुविधा recirculating उनकी गुहाओं कि कोष्ठकी वाहिनी और दंतकोटर 6, 7 के बीच हवा का कोई संवहनी विनिमय का प्रदर्शन भीतर बहती है; दूसरे शब्दों में, वायुकोशीय प्रवाह पूरी तरह कोष्ठकी पेड़ों के भीतर प्रवाह से अलग किया जाएगा और हवा के आदान-प्रदान वाचाल तंत्र से अनोखे नतीजा होगा। वायुकोशीय डोमेन के चक्रीय विस्तार के अस्तित्व के साथ, तथापि, वायुकोशीय प्रवाह टोपोलॉजी काफी संशोधित कर रहे हैं और resuअल्वेओली अंदर lting प्रवाह पैटर्न परिचित कोष्ठकी पेड़ के साथ एक दंतकोटर के स्थान के लिए बंधे हैं (जैसे।, समीपस्थ बनाम बाहर का पीढ़ियों)।
विशेष रूप से, यह सिमुलेशन कि वायुकोशीय प्रवाह पैटर्न जोरदार वायुकोशीय के अनुपात से प्रभावित हैं प्रवाह दरों नलीपरक करने के लिए धारणा रही है कि इस तरह के फेफड़े कोष्ठकी पेड़ है, जहां यह अनुपात एक वृक्ष संरचना, फीचर भर में बड़े पैमाने पर संरक्षण निम्नलिखित अपेक्षाकृत बड़ी है के समीपस्थ पीढ़ियों जटिल recirculating अपरिवर्तनीय द्रव pathlines साथ वायुकोशीय गुहाओं अंदर बहती है। प्रत्येक गहरी कोष्ठकी पीढ़ी के साथ, नलीपरक प्रवाह दरों को वायुकोशीय के अनुपात से धीरे-धीरे ऐसी है कि बाहर का कोष्ठकी पीढ़ियों अधिक रेडियल-तरह सुव्यवस्थित कि सरल inflations और एक गुब्बारे की deflations की याद ताजा कर रहे दिखा रहे घट जाती है। आधुनिक इमेजिंग तौर तरीकों, फेफड़ों इमेजिंग डेटा 16, चूहे और माउस सहित मूषक, 17, के क्षेत्र में प्रगति के साथ पहली सीएफडी सिमुल में से कुछ को जन्म दे दिया हैखंगाला अल्वेओली में anatomically-खंगाला कोष्ठकी प्रवाह के ations। ऐसे होनहार प्रगति के बावजूद, इन हाल के अध्ययनों से अब भी टर्मिनल वायुकोशीय थैलियों केवल 18, 19 या एक ही डक्ट 20 के आसपास के कुछ अल्वेओली में airflow घटना को संबोधित करने के लिए सीमित कर रहे हैं। नतीजतन, एसिनस में श्वसन प्रवाह घटना के लिए राज्य के अत्याधुनिक जांच कोष्ठकी पर्यावरण 2 के सामान्य संरचनात्मक रूप से प्रेरित geometries पर ध्यान केंद्रित अध्ययन के द्वारा प्रभुत्व रहेगा।
प्रयोगात्मक तरफ, विभिन्न एक या कई अल्वेओली साथ एक airway विशेषता setups वर्ष 21-24 में विकसित किया गया है। फिर भी, वहाँ alveolated एयरवेज कि विस्तार हो रहा है और एक सांस लेने की तरह फैशन में करार से शारीरिक श्वसन नकल उतार में सक्षम हैं विभाजित करने का कोई प्रयोगात्मक मॉडल मौजूद है। हाथ में आकर्षक प्रयोगात्मक प्लेटफार्मों की कमी को देखते हुए, कोष्ठकी परिवहन घटना के अध्ययन valida के संबंध के साथ सीमित रहता हैटिंग कम्प्यूटेशनल अध्ययन और गंभीर रूप से, वहाँ उपलब्ध प्रयोगात्मक डेटा की कमी बनी हुई है। । हाल के वर्षों में, मा एट अल (2009) तीन कोष्ठकी पीढ़ियों से मिलकर एक एसिनस का एक छोटा-अप कठोर दीवार मॉडल का निर्माण किया है; हालांकि, इस मॉडल में दीवार गति की कमी के कारण अपनी क्षमता सीमित सांस लेने की शर्तों के तहत यथार्थवादी वायुकोशीय प्रवाह पैटर्न पर कब्जा करने के लिए।
अन्य बढ़ाया अप प्रयोगों एक चलती दीवार डाली प्रतिकृति से शारीरिक डेटा के आधार पर मॉडल ने हाल ही में पेश किए गए 25 सहित; हालांकि, बाद मॉडल केवल पिछले दो पीढ़ियों कोष्ठकी (यानी।, टर्मिनल थैलियों) पर कब्जा कर लिया है, यह जटिल recirculating बहती है कि अधिक समीपस्थ कोष्ठकी पीढ़ियों की विशेषताएँ पर कब्जा करने में विफल रहा है। बढ़ाया अप प्रयोगों के इन बाद उदाहरण आगे इस तरह के दृष्टिकोण के साथ चल रहे सीमाओं को रेखांकित करते हैं। विशेष रूप से, कोई मौजूदा प्रयोग इस प्रकार अब तक recirculating से धारणा संक्रमण रेडियल को बहती साथ प्रदर्शन किया हैएसिनस और इस तरह की धारणा प्रवाह टोपोलॉजी के संख्यात्मक भविष्यवाणियों की पुष्टि के सबसे गंभीर वास्तविक फेफड़े कोष्ठकी पेड़ 7, 15 में मौजूद है। शायद, बढ़ाया अप प्रयोगों अत्यंत सभी प्रासंगिक गैर मिलान में कठिनाइयों के कारण साँस कण परिवहन और बयान गतिशीलता 26 की जांच में सीमित कर रहे हैं आयामी मानकों (उदा।, कण प्रसार, उप माइक्रोन कणों के लिए एक महत्वपूर्ण परिवहन व्यवस्था पूरी तरह से उपेक्षा की गई है)।
चल रहे प्रयोगात्मक चुनौतियों, नए प्रयोगात्मक प्लेटफॉर्म है कि जटिल चलती दीवारों में सांस की हवा बहती है और कण गतिशीलता की जांच के परमिट के साथ कोष्ठकी नेटवर्क मांग कर रहे हैं। इधर, एक विट्रो कोष्ठकी मॉडल में संरचनात्मक रूप से प्रेरित शुरू की है। इस microfluidic मंच mimics फेफड़े कोष्ठकी प्रतिनिधि कोष्ठकी पैमाने पर सीधे बहती है, और फेफड़े microfluidic मॉडल 27 की बढ़ती दूरी, ब्रोन्कियल तरल प्लग-फ़्लो सहित broadensWS 28-30 और वायुकोशीय केशिका बाधा 31।
अर्थात्, वर्तमान डिजाइन cyclically विस्तार और दीवारों, जहां चक्रीय गति का एक पानी चैम्बर जो पतली PDMS पार्श्व दीवारों के चारों ओर और जहां शीर्ष दीवार एक अतिरिक्त पानी से विकृत है अंदर नियंत्रित करने के दबाव से प्राप्त कर रहे हैं करार के साथ एक सरल पांच पीढ़ी alveolated एयरवे पेड़ की सुविधा चैम्बर कोष्ठकी संरचना सीधे ऊपर बैठे। आम बहुपरत microfluidic उपकरणों के विपरीत, इस चैम्बर बस PDMS डिवाइस के अंदर एक सिरिंज की नली खंड embedding द्वारा बनाई है, और एक अतिरिक्त PDMS मोल्ड की तैयारी की आवश्यकता नहीं है।
यहाँ प्रस्तुत छोटी दृष्टिकोण जबकि कोष्ठकी प्रवाह पर्यावरण की अंतर्निहित विशेषताओं पर कब्जा करने पहुंचा-अप मॉडल की तुलना में दीवारों के साथ चलती जटिल संरचनाओं कोष्ठकी reproducing के लिए एक सरल और बहुमुखी साधन प्रदान करता है। इस मंच फ़्लो के लिए इस्तेमाल किया जा सकताडब्ल्यू दृश्य एयरवेज (नीचे प्रतिनिधि परिणाम देखें) के अंदर तरल पदार्थ से निलंबित कणों का उपयोग। निकट भविष्य में, मॉडल साँस कोष्ठकी कण गतिशीलता के अध्ययन के लिए हवाई कणों के साथ इस्तेमाल किया जाएगा।
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Protocol
1. मास्टर निर्माण
- पूर्व काम करता है 32, 33 में वर्णित के रूप में एक मास्टर सिलिकॉन वेफर निर्माण करने के लिए पर इन्सुलेटर (एसओआई) वेफर एक सिलिकॉन के गहरे प्रतिक्रियाशील आयन नक़्क़ाशी (DRIE) का प्रयोग करें।
नोट: DRIE उच्च पहलू अनुपात सुविधाओं (40 माइक्रोन चौड़ा और 90 माइक्रोन गहरी खाइयों) की वजह से मानक SU-8 micromachining के लिए पसंद किया जाता है।
2. कास्टिंग और microfluidic डिवाइस की सील
- इस तरह के एक प्लास्टिक वजन डिश के रूप में एक साफ छोटे कंटेनर के अंदर 1 वजन अनुपात: एक 10 पर PDMS और इलाज एजेंट मिलाएं।
- वैक्यूम के अंतर्गत Desiccator में मिश्रण देगास जब तक सभी हवाई बुलबुले को हटा रहे हैं।
ध्यान दें: बाद के सभी चरणों के लिए पर्याप्त PDMS तैयार करें। 1 PDMS: इलाज एजेंट मिश्रण है कि कदम 2.1 और 2.2 में तैयार किया गया था यहाँ नीचे, संक्षिप्त "PDMS" degassed 10 के लिए हमेशा से संदर्भित करता है। - मास्टर वेफर ऊपर लगभग 1 मिमी की ऊंचाई तक degassed-मिश्रण डालो। देगास एक बार फिर कम से कम40 मिनट वेफर से ऊपर के सभी हवाई बुलबुले को दूर करने और वेफर नीचे बुलबुले कम से कम।
नोट: सुनिश्चित करें कि वेफर प्लेट के नीचे करने के लिए संभव के रूप में बंद है। आवश्यक प्रेस वेफर धीरे नीचे 2 सरगर्मी लाठी और देगास का उपयोग करते हुए एक बार फिर से करने के लिए हैं। - एक प्राकृतिक संवहन ओवन में 20 मिनट के लिए 65 डिग्री सेल्सियस पर बनाओ।
नोट: 20 मिनट के बाद PDMS कठोर है और लगभग पूरी तरह से ठीक हो। जबकि एक लंबे समय तक पकाना समय संभव है पाक 20 मिनट के लिए समय की बचत होती है और दूसरी PDMS परत का पालन में सुधार करने के लिए पहली बार एक (देखें नीचे)। - एक ठीक धैर्य रेत कागज का उपयोग PDMS के पालन में सुधार करने के लिए एक प्लास्टिक की 2 मिलीलीटर सिरिंज की नली खंड फ़ाइल। इसके अलावा, एक सपाट सतह पर रेत कागज रखने और यह की चोटी पर सिरिंज प्रति बैरल के आधार फिसलने से सिरिंज प्रति बैरल के आधार समतल करने के लिए रेत कागज का उपयोग करें। सिरिंज दबाव हवा का उपयोग कर साफ करें।
- सिरिंज की नली खंड ला के साथ पहले PDMS परत के शीर्ष पर रखेंrge उद्घाटन PDMS की सतह का सामना करना पड़, और ~ 5 मिमी की ऊंचाई के लिए पहले एक के शीर्ष पर PDMS की एक दूसरी परत डाल देना, और एक desiccator में एक बार फिर से PDMS देगास।
नोट: दूसरा PDMS परत प्रति बैरल के आसपास छोटे कंटेनर से डाला जाना चाहिए, और यह के भीतर प्रवेश नहीं करना चाहिए। - एक प्राकृतिक संवहन ओवन में कम से कम 2 घंटे के लिए 65 डिग्री सेल्सियस पर पूरे सेटअप सेंकना।
नोट: इलाज की प्रक्रिया के दौरान जगह में प्रति बैरल धारण करने के बाद से PDMS प्रति बैरल की व्यापक आधार के खिलाफ दबाव के वजन जगह में मजबूती बैरल रखती कोई जरूरत नहीं है। - एक छुरी का उपयोग कर गुरु वेफर के नमूनों क्षेत्र के आसपास PDMS मोल्ड के माध्यम से कट। जबकि काटने, छुरी कमजोर वेफर की सतह को छूने चाहिए। फिर, धीरे इस तरह के निशान छुरी द्वारा बनाई में वेफर संदंश के रूप में एक पतली उपकरण डालें, और PDMS मास्टर वेफर से डाली दूर छील।
- नमूनों की ओर के साथ एल्यूमीनियम पन्नी के साथ कवर एक नरम सतह पर डाली रखेंसामना करना पड़ रहा है (यानी।, प्रति बैरल की मेज के किनारे से लटका देना चाहिए), और एक 1 मिमी बायोप्सी पंच का उपयोग चैम्बर इनलेट और चैनल प्रवेश पर PDMS में एक छेद मुक्का।
- कोट एक (degassed) 10 के साथ एक साफ गिलास स्लाइड: 1 PDMS: इलाज एजेंट मिश्रण एक स्पिन coater 30 सेकंड के लिए 3000 rpm पर प्रोग्राम किया उपयोग कर, और 65 डिग्री सेल्सियस पर> 1 घंटे के लिए सेंकना। फिर, स्लाइड साफ और PDMS स्पष्ट टेप का उपयोग कर डाली।
- हे 2 प्लाज्मा के साथ PDMS मोल्ड और PDMS लेपित गिलास स्लाइड की सतह का इलाज (जैसे, एक हाथ से आयोजित प्रभामंडल treater का उपयोग) 1 मिनट के लिए, और फिर धीरे सतहों एक साथ प्रेस और 65 डिग्री सेल्सियस रात भर (ओ / एन) पर सेंकना ।
3. डिवाइस भरने और actuation
- एक कांच की शीशी में पानी और ग्लिसरॉल के साथ पानी निलंबित फ्लोरोसेंट polystyrene कणों मिक्स 0.25% के साथ एक 64/36 (वी / वी) ग्लिसरॉल / पानी के मिश्रण प्राप्त करने के लिए (डब्ल्यू / डब्ल्यू) कणों ..
- और चैनल इनलेट के शीर्ष पर ग्लिसरॉल समाधान की एक बूंद डि वाट की एक बूंद रखेंएर चैम्बर इनलेट पर है, तो एक desiccator और ~ 5 मिनट के लिए वैक्यूम अंदर तंत्र जगह है।
नोट: बुलबुले कि ग्लिसरॉल समाधान और डि पानी की बूंदों पॉप करने में फार्म के लिए वैक्यूम इंतजार जारी करने से पहले। वैक्यूम रिहाई पर तरल पदार्थ उपकरण के अंदर रिक्तियों में ले लिया है। अवशिष्ट हवा चैनलों के अंदर रहता है, यह तरल पदार्थ पर बाहरी दबाव लागू करने के लिए (जैसे।, एक सिरिंज का उपयोग) और हवा PDMS में फैलाना करने की अनुमति देकर समाप्त। - शीर्ष कक्ष में डि पानी की ~ 2 मिलीलीटर इंजेक्षन (यानी, सिरिंज प्रति बैरल, अंजीर। 2 बी) जब तक यह पूरी तरह से पानी से भर जाता है। फिर, एक 19 गेज कुंद सिरिंज टिप के साथ शीर्ष चैम्बर कवर एक और कुंद 19 गेज सिरिंज टिप टिप में कटौती और पक्ष चैम्बर प्रवेश करने के लिए इस टिप डालें। पतली Teflon टयूबिंग और एक टी के आकार का कनेक्टर के माध्यम से 1 मिलीलीटर सिरिंज के लिए दोनों सिरिंज सुझावों का कनेक्ट करें।
नोट: सुनिश्चित करें कि 1 मिलीलीटर सिरिंज, Teflon टयूबिंग, टी के आकार का कनेक्टर और शीर्ष कक्ष (2 मिलीलीटर सिरिंज बर्रईएल) सभी बुलबुले के बिना पानी से भर रहे हैं। यह कनेक्शन अंक खोलने ट्यूबिंग के खाली वर्गों के माध्यम से पानी धक्का और कनेक्शन अंक reconnecting द्वारा प्राप्त किया जा सकता है। - एक सिरिंज पंप करने के लिए 1 मिलीलीटर सिरिंज कनेक्ट उदाहरण के लिए 1 सेकंड में, एक शांत ज्वार सांस लेने चक्र नकल करने के लिए रेखीय रैंप, यानी की निर्माण (टी की अवधि के = 4 सेकंड के साथ) शून्य 1.8 मिलीग्राम / मिनट से पूर्व क्रमादेशित, से 1.8 मिलीग्राम / मिनट -1.8 मिलीलीटर / 2 सेकंड में और -1.8 मिलीलीटर से न्यूनतम / मिनट वापस 1 सेकंड में शून्य करने के लिए।
4. प्रवाह दर्शन प्रयोगों: माइक्रो-कण छवि velocimetry (μPIV)
- 12 चरण बंद, डबल फ्रेम एक सूक्ष्म कण छवि velocimetry (μPIV) प्रणाली एक दोहरी फ्रेम कई जोखिम सीसीडी के उदाहरण के लिए मिलकर का उपयोग कर कण वरीयता प्राप्त प्रवाह की छवियों - डिवाइस प्रेरित किया जा रहा है, वहीं 9 की एक श्रृंखला प्राप्त कैमरा (जैसे।, 1,600 × 1,200 पिक्सेल पर्याप्त संकल्प को प्राप्त करने के लिए), एक डबल स्पंदित एन डी YAG लेजर (वेवलेंथ: 532 एनएम, उत्पादन ऊर्जा: 400 MJ, पल्स अवधि: 4 NSEC), और एक औंधा माइक्रोस्कोप।
नोट: इस तरह की एक प्रणाली के पहले और दूसरे फ्रेम के बीच कुछ microseconds करने के लिए नीचे की एक समय अंतराल के साथ फ्रेम जोड़े को प्राप्त करने में सक्षम है। चरण बंद डबल फ्रेम छवियों को प्राप्त करने के लिए, यह उदाहरण पर एक डबल फ्रेम श्रृंखला के अधिग्रहण के लिए उपयोगी है।, 10 हर्ट्ज (फ्रेम जोड़े एक दूसरे से 0.1 सेकंड से अलग होती है)। फिर, डेटा को पुनर्गठित किया जा सकता है ताकि सभी फ्रेम जोड़े है कि एक पूर्ण समय चक्र (यहाँ टी = 4 सेकंड) से अलग हो रहे हैं एक नए समय की श्रृंखला के रूप में। छवि अधिग्रहण वायुकोशीय गुहा के अंदर अलग प्रवाह क्षेत्रों हल करने के लिए (100 μsec 0.1 सेकंड के लिए अर्थात्।,) कई बार दोहराया जाना चाहिए, जबकि प्रत्येक फ्रेम जोड़ी में पहले और दूसरे फ्रेम के बीच समय अंतराल को संशोधित।
नोट: छवि अधिग्रहण प्रणाली का सबसे अच्छा संयोजन के संबंध के साथ वैकल्पिक setups (। यानी, कैमरा) छवि इस तरह के और रोशनी स्रोतों (यानी, लेजर)microflows भी 35 उपलब्ध 34 हैं। - हर बार इस्तेमाल किया अंतराल के लिए छवि श्रृंखला से उत्पन्न प्रवाह क्षेत्र के चरण बंद वेग सदिश नक्शे गणना करने के लिए एक सम-ऑफ-सहसंबंध एल्गोरिथ्म का प्रयोग करें। वायुकोशीय गुहा के अंदर अलग प्रवाह क्षेत्रों को हल करने के लिए प्रत्येक फ्रेम जोड़ी में पहले और दूसरे फ्रेम के बीच अंतराल बार बदलती के साथ इस प्रक्रिया को दोहराएं कई बार। अगले, एक डेटा विश्लेषण प्रोग्राम का उपयोग ओवरलैपिंग डेटा अंक 33 के औसत से एक साथ प्रवाह पैटर्न की एक पूर्ण और उच्च विस्तृत नक्शे में अलग-अलग प्रवाह नक्शे सिलाई।
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Representative Results
इन विट्रो कोष्ठकी मंच के कंप्यूटर एडेड डिजाइन (सीएडी) और माइक्रोस्कोप छवियों छवि में प्रस्तुत कर रहे हैं। 1। Biomimetic कोष्ठकी मॉडल वायुकोशीय तरह बेलनाकार cavities के साथ लाइन में खड़ा आयताकार चैनलों (छवि। 1) शाखाओं में बंटी के पाँच पीढ़ियों की सुविधा है। इधर, मॉडल पीढ़ियों (सबसे बाहर पीढ़ी के लिए) पीढ़ी-दर-पीढ़ी 5 1 से (सबसे समीपस्थ पीढ़ी के लिए) गिने जा रहे हैं। ध्यान दें कि केवल चैनल इनलेट पीढ़ी 1 के लिए अग्रणी PDMS में एक खोलने के माध्यम से बाहरी वातावरण के लिए खुला है। 16 नलिकाओं पीढ़ी 5 से दूर अग्रणी हवा के लिए बंद छोड़ दिया जाता है (छवि। 1 ए)। समय समय पर कक्षों के भीतर पानी के दबाव नियमन करके, वायुकोशीय cavities और नलिकाओं का गठन पतली दीवारों cyclically विकृत कर रहे हैं। इसी समय, वायुमार्ग की छत एक अतिरिक्त पानी नलिकाओं के ऊपर स्थित चैम्बर के माध्यम से खड़ी विकृत है; एक में इस शीर्ष चैम्बर बनाने के लिएएक अतिरिक्त परत microfluidic एक सिरिंज की नली पार से जोड़ने से पहले PDMS अंदर डूब गया था की तैयारी के बिना सरल तरीके से। इस alveolated नलिकाएं और शीर्ष पानी कक्ष को अलग करने के लिए लगभग 1 मिमी की एक PDMS परत में हुई (छवि। 2 देखें)।
पानी कक्षों एक 4 सेकंड के समय चक्र (टी) के साथ एक औसत वयस्क मानव की भारी ज्वार सांस लेने परिदृश्य के लिए एक सामान्य नकल करने के लिए रैखिक ramped प्रवाह दरों की एक श्रृंखला को दोहराने के लिए प्रोग्राम एक सिरिंज पंप से जुड़े हैं। यह एक आवधिक कमी और एयरवे की मात्रा में वृद्धि में परिणाम है; के बाद से दुकानों के सील कर रहे हैं और केवल इनलेट पर्यावरण के लिए खुला है, नलिकाओं के अंदर तरल पदार्थ साँस और एक प्राकृतिक सांस लेने की प्रक्रिया के लिए प्रवेश के माध्यम से डिवाइस से exhaled, सादृश्य में है। इधर, एयरवे नलिकाओं एक ग्लिसरॉल समाधान फ्लोरोसेंट कणों (प्रोटोकॉल देखें) और सूक्ष्म कण छवि velocimetry (μPIV) के साथ वरीयता प्राप्त से भर गया resulti नक्शा करने के लिए इस्तेमाल किया गया था एयरवेज पेड़ 33 के पार एनजी प्रवाह खेतों।
सामान्यीकृत वेग परिमाण (यू एक्स / यू एक्स, अधिकतम) streamwise में (यानी।, अक्षीय) चैनलों की चौड़ाई में दिशा छवि में दिखाया गया है। 3। परिणाम 5 डिवाइस पीढ़ियों से प्रत्येक के लिए शिखर साँस लेना वेग में प्रस्तुत किया है, और डक्ट midplane के पास एक पतली स्लैब के भीतर प्रवाह के 2 डी प्रोजेक्शन का प्रतिनिधित्व कर रहे हैं। तुलना के लिए, एक असीम लंबी चैनल 36 स्थिर राज्य लामिना का प्रवाह के विश्लेषणात्मक समाधान भी छवि में प्रस्तुत किया है। 3।
चित्रा 4 शो चोटी साँस लेना पर एयरवेज के midplane पर वायुकोशीय गुहाओं भीतर पैटर्न और वेग परिमाण को कारगर बनाने के। आंकड़े -4 ए, बी और सी कोष्ठकी पीढ़ियों 1, 3 और 5, क्रमशः को दर्शाती है।
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चित्रा 1: कोष्ठकी ट्री नेटवर्क के Microfluidic मॉडल (एक) पूर्ण डिवाइस के सीएडी ड्राइंग।। (ख) बंद हुआ कोष्ठकी वृक्ष संरचना की फोटो चैनलों, कक्षों, और पतली दीवारों उन्हें अलग दिखा। बैंगनी तीर इसी स्थानों और छवि में प्रस्तुत प्रवाह प्रोफाइल के सकारात्मक Y -directions संकेत मिलता है। रेफरी से अनुमति के साथ 3। अनुकूलित। 33।
चित्रा 2:। Microfluidic डिवाइस के सीएडी डिजाइन (क) टूटी लाइनों ट्यूब एक टी के आकार का कनेक्टर के माध्यम से सिरिंज पंप करने के लिए पार्श्व और शीर्ष कक्षों से अग्रणी संकेत मिलता है। (ख) की ओर डिवाइस PDMS डाली भीतर सिरिंज के स्थान illustrating के केंद्र के माध्यम से काट दिया। एरेफरी से अनुमति के साथ dapted। 33।
चित्रा 3: कोष्ठकी प्रवाह वेग सामान्यीकृत नलीपरक वेग प्रोफाइल (यू एक्स / यू एक्स, अधिकतम) चित्र में सचित्र स्थानों पर 5 के माध्यम से पीढ़ियों के लिए 1 चैनल की चौड़ाई के साथ PIV से निकाली गई।। 1; y चैनल पार मध्य स्थान के साथ मेल खाता 0 = और यू x, अधिकतम = 0.0104 मीटर / सेकंड चोटी streamwise वेग में डिवाइस पीढ़ी 1. PIV माप मापा करने के लिए यहाँ मेल खाती चोटी साँस लेना पर यहाँ दिखाए जाते हैं (टी = 0.6 सेकंड) और काला लाइन डब्ल्यू डी = 345 माइक्रोन और के साथ एक आयताकार चैनल के अंदर प्रवाह जीव के लिए विश्लेषणात्मक वेग प्रोफ़ाइल से मेल खाती है <उन्हें> एच = 92 माइक्रोन। रेफ से अनुमति के साथ अनुकूलित। 33।
चित्रा 4: वेग परिमाण, और इसी को कारगर बनाने के पैटर्न। डाटा प्रवाह डिवाइस पीढ़ियों पर स्थित एक दंतकोटर की midplane पर निकाले के एक प्रक्षेपण 1, 3 और 5 के प्रवाह क्षेत्र में दिखाए जाते हैं पर लगभग चोटी साँस लेना (टी = 0.6 सेकंड) के लिए माइक्रो PIV से प्राप्त कर रहे हैं। वेग परिमाण एक लघुगणकीय पैमाने पर दिखाए जाते हैं। रेफ से अनुमति के साथ अनुकूलित। 33।
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Discussion
यहाँ प्रस्तुत microfluidic कोष्ठकी मंच की एक महत्वपूर्ण विशेषता physiologically यथार्थवादी सांस लेने गतियों कि कोष्ठकी नलिकाओं के भीतर और अल्वेओली भीतर शारीरिक प्रवाह प्रोफाइल और वेग को जन्म दे पुन: पेश करने की क्षमता है। चूंकि microfluidic चैनलों एक अपेक्षाकृत कम पहलू अनुपात के साथ उत्पादित कर रहे हैं (यानी।, डब्ल्यू डी / ज ≈ 3.9, जहां डब्ल्यू डी वाहिनी चौड़ाई है और ज वाहिनी ऊंचाई है), मापा प्रवाह अधिक प्लग-तरह प्रवाह विशेषताओं की तुलना में दिखाने प्रत्याशित परवलयिक प्रवाह प्रोफाइल है कि परिपत्र चैनलों में मौजूद होगा। फिर भी, मापा वेग शारीरिक सीमा के भीतर अच्छी तरह से कर रहे हैं; यह पाया जाता है कि विशेषता आयामरहित रेनॉल्ड्स संख्या, चिपचिपा बलों के लिए जड़त्वीय की तुलना, लगभग 0.01 बाहर का कोष्ठकी क्षेत्रों, अर्द्ध अनुभवजन्य अनुमान 2 निम्न मध्य करने के लिए इसी की एक अधिकतम पैदावार।
सामग्री "> यहाँ, रेनॉल्ड्स संख्या पुन रूप में परिभाषित किया गया है = यू एक्स, मैक्स डी एच / ν ग्लिसरॉल समाधान, जहां यू एक्स, मैक्स अधिकतम प्रवाह की दर के क्षण में वाहिनी midplane भर में औसत streamwise वेग है, डी एच वाहिनी और ν ग्लिसरॉल समाधान के हाइड्रोलिक व्यास ग्लिसरॉल प्रवाह दृश्य जो ~ 24 डिग्री सेल्सियस (ν हवा में हवा की कीनेमेटीक्स चिपचिपापन करने के लिए मिलान किया गया था के लिए इस्तेमाल किया समाधान के कीनेमेटीक्स चिपचिपापन = 1.55 × 10 -5 एम 2 / सेक, ν है ग्लिसरॉल समाधान = 1.51 × 10 -5 एम 2 / सेक)। इसके अलावा, के बारे में दो का एक कारक प्रत्येक विभाजन से उम्मीद के रूप में मनाया जाता है के बाद से प्रवाह परिमाण में कमीकोष्ठकी मॉडल की दिचोतोमोउस शाखाओं में बंटी पैटर्न। अर्थात्, प्रवाह वेग के इस झरना कोष्ठकी का एक महत्वपूर्ण विशेषता एयरवे पेड़ों में बहती है।(छवि। 4) के पास और वायुकोशीय गुहाओं के भीतर प्रवाह प्रोफाइल दिखाने कि नलीपरक वेग धीरे-धीरे गहरी कोष्ठकी पीढ़ियों के प्रति कम कर रहे हैं। इसके अलावा, प्रवाह परिमाण प्रवाह वेग कि नलिकाओं की तुलना में धीमी परिमाण के अंदर अल्वेओली के दो से तीन आदेश हैं, जिसके परिणामस्वरूप अल्वेओली के उद्घाटन के साथ तेजी से ड्रॉप; इस तरह के प्रवाह टोपोलॉजी पहले से कई अध्ययनों संख्यात्मक 1, 9, 15 में सूचित किया गया इसके अलावा, प्रवाह पैटर्न एक कोष्ठकी पीढ़ी से दूसरी पीढ़ी को काफी बदल, के रूप में सिमुलेशन 7 में भविष्यवाणी की, 15:। जबकि पीढ़ी 1 एक recirculation क्षेत्र है जो मोटे तौर पर साथ मेल खाता सुविधाएँ दंतकोटर के केंद्र (छवि। 4, बाएं), पीढ़ी 3 एक recirculation क्षेत्र है जो के समीपस्थ पक्ष की ओर स्थानांतरित कर दिया है के द्वारा होती हैएक अधिक खुला कारगर पैटर्न (अंजीर। 4, मध्य) के साथ दंतकोटर। अंत में, कोई recirculation क्षेत्र के साथ रेडियल सुव्यवस्थित डिवाइस पीढ़ी 5 (अंजीर। 4, दाएं) में मनाया जाता है। लेखक 'ज्ञान का सबसे अच्छा करने के लिए, यह पहली बार है कि वायुकोशीय प्रवाह पैटर्न की एक विस्तृत श्रृंखला के अस्तित्व को प्रयोगात्मक कब्जा कर लिया है।
प्रस्तुत विधि की सफलता microfabrication प्रोटोकॉल में कुछ महत्वपूर्ण कदम पर निर्भर करता है। सबसे पहले, वेफर की सतह सीधे दीवारों होना चाहिए पर नक्काशी पैटर्न मास्टर वेफर से रिहाई पर फाड़ से पतली PDMS दीवारों को रोकने के लिए और ठीक PDMS का पालन नहीं करना चाहिए। इसलिए यह अत्यधिक Fishler एट अल में वर्णित के रूप में एक सोइ वेफर की DRIE का उपयोग कर वेफर्स उत्पादन करने के लिए सिफारिश की है। (2013)। इस तरह के एक मास्टर वेफर या टिकाऊ है और आसानी से Fishler एट अल में वर्णित के रूप में सतह silanizing या तो द्वारा एक विरोधी चिपके परत के साथ लेपित किया जा सकता है। (2013) टी सुनिश्चित करने के द्वाराटोपी DRIE प्रक्रिया में अंतिम चरण के सीएफ 4 के साथ passivation का है। एक और महत्वपूर्ण कदम (2.5 कदम) दाखिल करने और (2.6 चरण) शीर्ष कक्ष बनाने के लिए embedding सिरिंज प्रति बैरल है। एयर सिरिंज आधार और पहली PDMS परत बहुत ईमानदारी और निर्मित उपकरण की सहनशीलता को कम कर सकते हैं के बीच फंस गए बुलबुले। बुलबुला बनने से रोकने के लिए, यह महत्वपूर्ण है कि सिरिंज प्रति बैरल के आधार फ्लैट और समान रूप से दायर की है।
वर्तमान डिजाइन एक दो परत-डिवाइस के निर्माण के लिए केवल एक मास्टर वेफर उपयोग की अनुमति देता है, जबकि एक संशोधित विधि एक परिपत्र खरोज शीर्ष कक्ष के लिए फार्म युक्त एक अतिरिक्त PDMS परत बनाने शामिल हो सकते हैं। इस दूसरे PDMS परत के लिए एक अतिरिक्त मास्टर वेफर एक परिपत्र रिज की विशेषता मानक SU-8 photolithography का उपयोग कर निर्मित किया जा सकता है। प्रोटोकॉल का एक अतिरिक्त संशोधन PDMS संबंधों के लिए एक अलग तरीका है कि एक प्रभामंडल treater की आवश्यकता नहीं है शामिल हो सकते हैं। कांच के लिए PDMS मोल्ड पालन करने के लिएस्लाइड, पहली कोट गिलास स्लाइड प्रोटोकॉल का 2.10 कदम के रूप में वर्णित है, लेकिन एक 5 का उपयोग करें: 1 PDMS: एक 10 के बजाय 1 इलाज एजेंट वजन अनुपात। लेपित एक प्राकृतिक संवहन ओवन में 65 डिग्री सेल्सियस पर 15 मिनट के लिए कांच सेंकना, PDMS लेपित गिलास को PDMS ढालना प्रेस, और एक प्राकृतिक संवहन ओवन में 65 डिग्री सेल्सियस पर रात भर सेंकना।
PDMS मोल्ड और कांच निम्नलिखित कदम उठाए जा सकता है के बीच संबंध सतह से तरल लीक के अवसर पर: (1) यकीन है कि प्रभामंडल treater उपचार के दौरान बिजली स्पार्क्स का उत्पादन होता है, अगर नहीं, उत्पादन में वोल्टेज बढ़ाने के लिए, (2) प्रभामंडल treater और (3) उपयोग कांच के लिए PDMS मोल्ड संबंधों के लिए वैकल्पिक विधि के साथ इलाज के समय को लम्बा खींच (ऊपर पैरा देखें)। अक्सर पानी चैम्बर प्रवेश करने के लिए पतली Teflon टयूबिंग के कनेक्शन के माध्यम से रिसाव हो सकता है। इस तरह लीक को नाकाम करने के लिए, सुनिश्चित करें कि 19 गेज कुंद सिरिंज टिप प्रवेश करने के लिए Teflon टयूबिंग कनेक्ट करने के लिए प्रयोग किया जाता है। अगर PDMS मोल्ड और वें के बीच पानी लीकई शीर्ष कक्ष (2 मिलीलीटर सिरिंज प्रति बैरल) यकीन है कि सिरिंज प्रति बैरल के आधार ठीक (प्रोटोकॉल में 2.5 कदम देखें) दायर किया गया था, और है कि PDMS की दूसरी परत के लिए पर्याप्त उच्च डाल दिया गया था (~ पहले PDMS परत के ऊपर 5 मिमी )।
ध्यान दें कि दीवार विरूपण की हद तक PDMS यांत्रिक गुणों पर निर्भर है। उपकरणों की तैयारी प्रक्रिया में थोड़ा परिवर्तन विभिन्न उपकरणों के बीच मापा वेग की काफी परिवर्तनशीलता में हो सकता है। अधिक से अधिक repeatability उपयोग निरंतर तैयारी शर्तों को सुनिश्चित करने के लिए (आर्द्रता, पाक के समय आदि।)। इसके अलावा, इस उपकरण प्रवर्तन के दौरान मात्रा परिवर्तन के ठीक ट्यूनिंग चैनलों के ऊपर की सतह visualizing चरण विपरीत माइक्रोस्कोपी का उपयोग और सिरिंज पंप के वेग रैंप का समायोजन तो यह है कि चैनल के ऊपर की सतह वांछित दूरी को हटाया हुआ है के द्वारा प्राप्त किया जा सकता है के रूप में खुर्दबीन मंच के Z गति से मापा जाता है।
एक महत्वपूर्ण limitaमौजूदा तकनीक की tion कि फेफड़ों का सही लक्षण (जैसे, शरीर रचना विज्ञान, morphometry) सही reproduced नहीं किया जा सकता है। दरअसल, कोष्ठकी मॉडल के तलीय डिजाइन उदाहरण के लिए कब्जा नहीं करता है बाहर के विमान कोष्ठकी bifurcations और नलीपरक मात्रा को वायुकोशीय के अनुपात में काफी कम विवो में मापा 37 से मूल्यों है। इसके अलावा, सरल microfluidic ज्यामिति केवल एक पूर्ण एसिनस के एक छोटे से हिस्से को दर्शाता है। इन सीमाओं के बावजूद, वर्तमान मॉडल कोष्ठकी परिवहन घटना के लिए एक मूल्यवान परीक्षण मंच का प्रतिनिधित्व करता है सच शारीरिक लंबाई पैमाने पर सीधे प्रत्याशित प्रवाह पैटर्न और वेग को पुन: पेश करने में सक्षम है, और इसलिए।
समाप्त करने के लिए, फेफड़े एसिनस का रुप से microfluidic मॉडल प्रवाह श्वास पैटर्न की नकल उतार श्वसन कोष्ठकी की मात्रात्मक जांच के लिए इन विट्रो उपकरण के रूप में महान वादा दिखा। इधर, सरल कोष्ठकी मॉडल पाँच जी के होते हैंविस्तार और alveolated नलिकाओं करार, इस प्रकार प्रत्याशित महत्वपूर्ण अंतर्निहित प्रवाह गुणों में से कुछ reproducing की enerations फेफड़ों के कोष्ठकी क्षेत्र के भीतर मौजूद है। दृश्य प्रवाह, सूक्ष्म PIV का उपयोग कर, भीतर वायुकोशीय गुहाओं जटिल recirculating और कोष्ठकी पेड़ के साथ रेडियल वायुकोशीय प्रवाह की सीमा से पहली बार प्रयोगात्मक सबूत के लिए प्रदान करता है। इस microfluidic दृष्टिकोण एक अपेक्षाकृत सरल प्रक्रिया के बाद चलती दीवारों के साथ जटिल कोष्ठकी संरचनाओं के निर्माण की अनुमति देता है और बढ़ाया अप कोष्ठकी मॉडल के लिए एक आकर्षक विकल्प प्रदान करता है। विशेष रूप से, एक एक-से-एक पैमाने पर एक मॉडल पहुंचाने का मुख्य लाभ के साथ, सच साँस कोष्ठकी कण गतिशीलता गतिशील समानता मिलान के लिए आगे जांच की जरूरत के बिना किया जा सकता है।
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Polydimethylsiloxane (PDMS) and curing agent | Dow Corning | (240)4019862 | Sylgard® 184 Silicone Elastomer Kit |
| Plastipak 2 ml syringe | BD | 300185 | |
| Norm-Ject Luer slip 1 ml syringe | Henke Sass Wolf | 4010-200V0 | |
| 1 mm Biopsy punch | Kai Medical | BP-10F | |
| Laboratory Corona Treater | Electro-Technic Products | BD-20AC | |
| PHD Ultra Syringe pump | Harvard apparatus | 703006 | |
| Dyed red rqueous fluorescent particles | Thermo-Scientific | Uncatalloged 0.86 µm beads were used | |
| Glycerin AR | Gadot | 830131320 | |
| FlowMaster MITAS micro-particle image velocimetry (µPIV) system | LaVision | 1108630 |
References
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