Introduction
L'angioplastica è una procedura endovascolare utilizzato per allargare le arterie limitate o ostruite risultanti da condizioni patologiche come l'aterosclerosi. Una complicazione comune di angioplastica è il post-operativa neointimale, o restenosi, che si verifica a causa di ferite chirurgiche e il conseguente rimodellamento vascolare infiammazione indotta. Queste condizioni portano alla proliferazione di cellule lisce vascolari, e molteplici conseguenze fisiopatologiche 1-3. Neointimale ri-addensa la nave, e si verifica in circa il 60% dei pazienti post-angioplastica entro il primo anno. Pertanto, restenosi è una grave battuta d'arresto della procedura di angioplastica ampiamente utilizzato 4. Anche se l'impianto dello stent farmaco-eluizione può aiutare a prevenire la restenosi, i candidati solo selezionati possono sottoporsi a questa procedura costosa 5.
Sia animali e studi clinici hanno dimostrato che l'infiammazione cronica generato da vasculesioni lar e / o ferita chirurgica serve come lo stimolo principale per la post-angioplastica 2,4 crescita neointimale. Il ratto carotidi balloon injury modello imita la situazione clinica e quindi serve come sistema modello prezioso per identificare i fattori cellulari che coinvolgono nel rimodellamento vascolare e proliferazione delle cellule vascolari 6-9. Questo modello di sistema è anche uno strumento molto utile per valutare e / o lo schermo per i farmaci e reagenti terapeutici che sopprimono la crescita neointimale in studi pre-clinici traslazionali 10-14.
Rispetto al filo modello murino carotide pregiudizio 15 e il filo arteria femorale murino modello di lesione 16, il modello di balloon injury carotidea ratto ha i vantaggi di essere sufficientemente grandi dimensioni per la facilità di procedura chirurgica che facilita la riproducibilità della ferita inflitta. Può fornire un numero maggiore di cellule primarie (ad esempio cellule muscolari lisce vascolari, cellule endoteliali) per additionale in vitro studi per delineare il meccanismo molecolare che regola il rimodellamento vascolare. È importante sottolineare che, rispetto ai topi, ratti sono anche noti per essere un modello migliore per gli studi fisiologici e tossicologici 17. Anche se uno svantaggio o di limitazione del modello di ratto è la mancanza di modelli modificati e gene knockout genetiche, questo svantaggio può essere superato dalla disponibilità della sequenza genomica di ratto e il recente sviluppo di potenti strumenti di editing genomici come la tecnologia CRISPR-CAS che rende possibile manipolazione di vaste gamme di sequenze genomiche in diversi sistemi modello 18,19.
Anche se il modello di ratto lesioni palloncino è stato utilizzato da più laboratori e vari protocolli completi sono stati pubblicati 20,21, questo protocollo si propone di fornire maggiori dettagli in preparazioni pre-chirurgia e può guidare i ricercatori nuovi a questa procedura per impostare questa pratica chirurgica. Sottolineiamo anche la cura post-operatorio di tegli animali che non permette solo post mortem analisi patologiche e istomorfologici degli effetti terapeutici su arteriosa rimodellamento, ma anche studi ultrasuoni ecografici di animali vivi 13,22.
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Protocol
NOTA: l'uso di topo palloncino modello di lesione e relative procedure, tra cui l'iniezione di ricombinanti Srage e ultrasuoni studi ecografici sono stati approvati dal Comitato Animal Care e Usa (ACUC) del National Institute on Aging, NIH.
1. Preparativi pre-chirurgia
- Strumento, piattaforma chirurgica, e Dispositivi di Protezione Individuale.
- Vedi Materiali e Tabella di attrezzature per tutti gli strumenti chirurgici e dei reagenti utilizzati in questa procedura. Autoclavare tutti gli strumenti chirurgici prima di intervento chirurgico.
NOTA: Nel caso di più interventi chirurgici eseguiti nello stesso giorno, usare un pre-riscaldato perle di vetro sterilizzatore per sterilizzare gli strumenti tra interventi chirurgici. - Sterilizzare la superficie della piattaforma operativa con il 70% di alcol. Indossare camice chirurgico, la copertura dei capelli, mascherina chirurgica, occhiali di sicurezza e guanti. Lasciare una scatola di guanti sterilizzati vicino alla piattaforma chirurgica per ulteriori noie.
- Vedi Materiali e Tabella di attrezzature per tutti gli strumenti chirurgici e dei reagenti utilizzati in questa procedura. Autoclavare tutti gli strumenti chirurgici prima di intervento chirurgico.
- Preparazione del catetere a palloncino.
- Riempire siringa da 1 ml con acqua sterile e collegare la siringa di uno sterile a due vie rubinetto pieno d'acqua. spingere delicatamente l'acqua attraverso il rubinetto per riempire la porzione Luer-lock del catetere a palloncino e rimuovere le bolle d'aria dall'apertura del catetere.
- gonfiare il palloncino Test per assicurare il palloncino può essere gonfiato da 0,02 ml di acqua. Conservare la punta del palloncino in un recipiente di acqua sterile prima della chirurgia per evitare la disidratazione e la contaminazione.
- Anestesia e preparazione degli animali.
- Pesare ratti maschi Wistar (400-450 g) e controllare il marchio auricolare per confermare l'ID. Posizionare il topo in una camera di induzione, quindi accendere il vaporizzatore e regolare il livello isoflurano al 3,5-4,0% e il livello di ossigeno a 1,5-2,0 L. Controllare la profondità della sedazione controllando pedale ritiro riflesso, come pizzicare la punta o la coda dell'animale.
- Dopo aver raggiunto l'anestesia (
- Dopo aver raggiunto il livello di anestesia chirurgica, radere la regione ventrale del collo dal mento verso il basso appena sopra lo sterno con tosatrici animali e tamponare la pelle rasata con alternanza di diluizione 1:10 di povidone-iodio e il 70% di etanolo per 3 volte.
- Posizionare soluzione oftalmica sugli occhi aperti dell'animale con un batuffolo di cotone per evitare che si secchi. Bagnare la lingua e la bocca dell'animale con acqua potabile per evitare l'essiccamento durante l'operazione.
- Coprire il ratto con un foglio chirurgica sterile e tagliare il foglio per esporre la regione del collo. Posto l'animale in posizione supina ona riscaldata pad sulla piattaforma chirurgica con la testa verso il chirurgo. Fissare gli arti dell'animale alla piattaforma chirurgica con del nastro.
2. Procedure chirurgiche
- Dissezione e isolamento dell'arteria carotidea sinistra
- Utilizzare un bisturi per fare una incisione diritta sotto il mento in una direzione verso la coda fino alla sommità dello sterno appena sopra la gabbia toracica. Utilizzare una pinza 7S di sezionare senza mezzi termini i tessuti ghiandolari salivari sotto la pelle per esporre lo strato muscolare. tessuti muscolari separati per accedere al sistema vascolare carotidea e il nervo vago nella regione del collo.
- Senza mezzi termini sezionare tessuti circostanti la carotide, e con attenzione separano il nervo vago e la fascia vascolare per evitare danni. Continuamente sezionare fino alla biforcazione carotidea per esporre i rami interni ed esterni e l'arteria carotide comune fino allo sterno.
- Preparazione di Arteriotomy
- Per retrazione e l'emostasi, inserire una legatura nella sede più prossimale sulla arteria carotide comune sinistra, e un'altra legatura nella posizione distale immediato alla biforcazione.
- Collocare una sutura di seta 4.0 a livello dell'arteria carotide esterna fino dalla biforcazione possibile per ritrarre l'arteria verso la testa. Permanentemente legare piccole arterie utilizzando 4,0 suture di seta lungo l'arteria carotide esterna compresa la faringea ascendente, occipitale e la tiroide superiore per evitare perdite arteriosa.
- Collocare una sutura di seta intorno 4.0 carotide interna per evitare una significativa perdita di sangue retrograda. Di solito, la lunghezza disponibile del ramo interno è minima. Per visualizzare l'arteria carotide interna, esporre l'arteria carotide interna quanto possibile ritraendo delicatamente l'arteria carotide sovrastante verso destra.
- L'introduzione del catetere a palloncino
- Ritrarre la sutura prossimale sulla carotide comune unrtery e posizionare un morsetto arteriosa sulla nave per interrompere temporaneamente il flusso di sangue. Fai una piccola (1/3 a 1/4 della circonferenza dell'arteria) incisione sulla carotide esterna in un luogo come distale alla sutura possibile.
- Inserire delicatamente un catetere a palloncino gonfiato un-nell'incisione e poi avanzare il catetere nel lume vicino al morsetto arteriosa sull'arteria carotide comune. Rimuovere il morsetto, e far progredire ulteriormente il catetere a palloncino per l'arco aortico, di circa 35-40 mm dal incisione.
- Balloon Injury
- gonfiare manualmente il catetere ad un volume di 0,02 ml attraverso la siringa attaccata e quindi bloccare il rubinetto tra la siringa e il catetere. Lentamente ritirare il catetere con rotazioni. Quando il catetere è vicino all'incisione arteriotomic, sgonfiare il palloncino. Far avanzare il catetere nella posizione originale.
- Ripetere 2.4.1 per un totale di 3 volte. Rimuovere con cautela il catetere dal lume delle arterie.
- Close Up ferita chirurgica
- Chiudere il arteriotomia con punti di sutura. Rilasciare l'arteria carotide interna per ripristinare il flusso di sangue. Verificare la presenza di emorragia arteriosa o perdita. Se si verifica sanguinamento, applicare un pezzo di garza con una pressione della punta per fermare l'emorragia.
- Rimuovere il resto di suture e morsetti utilizzati per la procedura. Chiudere il tessuto ghiandolare con 6,0 punti di sutura. Chiudere la pelle con suture cutanee o clip ferita. Spegnere isoflurano e lasciare l'animale con ossigeno puro per pochi minuti.
3. La somministrazione di Therapeutics, Analgesici, cure post-intervento chirurgico, e l'eutanasia
- La somministrazione di Therapeutics e analgesici.
- Dopo l'intervento chirurgico, iniettare buprenorfina (0,03 mg / kg) per via intramuscolare. Iniettare 5 ml di pre-riscaldato per via sottocutanea soluzione salina sterile per compensare la perdita di sangue durante l'intervento chirurgico. Iniettare Srage (0,5 ng / g) (terapie) nel peritoneo.
- Inumidire di nuovo gli occhi con OPHpomata thalmic. Posizionare il topo sul pad di calore e monitorare l'animale fino a quando non riprende conoscenza completa per mantenere decubito sternale.
- Riportare il topo di una gabbia con lenzuola pulite e portare la gabbia torna al vivaio. Mettere una carta speciale di osservazione sulla gabbia per avvisare i veterinari presenti e bidelli.
- Post-chirurgia Cleanup
- Mettere materiale chirurgico utilizzati, inclusi i rilievi, tamponi, aghi ed altri sia in cestino o un apposito contenitore di smaltimento. Disinfettare la piattaforma di chirurgia e pulire gli strumenti chirurgici.
- Cure post-intervento chirurgico
- Somministrare buprenorfina (0,03 mg / kg) due volte al giorno (bid) durante il periodo post-operatorio 48 ore. Monitorare l'animale da vicino durante il periodo post-operatorio a 48 ore per i segni comuni di disagio, come l'immobilità, l'incapacità di nutrire, postura hutched, pelliccia arruffata e smorfia. Monitorare le condizioni della ferita per arrossamento, gonfiore, deiscenza, e infezioni.
NOTA:Ulteriori trattamenti possono essere prescritti in base a frequentare raccomandazione del veterinario. - Rimuovere la sutura o clip ferita in base a frequentare raccomandazione del veterinario.
- Somministrare buprenorfina (0,03 mg / kg) due volte al giorno (bid) durante il periodo post-operatorio 48 ore. Monitorare l'animale da vicino durante il periodo post-operatorio a 48 ore per i segni comuni di disagio, come l'immobilità, l'incapacità di nutrire, postura hutched, pelliccia arruffata e smorfia. Monitorare le condizioni della ferita per arrossamento, gonfiore, deiscenza, e infezioni.
- Eutanasia
- Due settimane dopo l'intervento, l'eutanasia i topi per isolare le arterie carotidi per la post-mortem isto-morfologico analisi 22. Posizionare il ratto in una camera contenente 5-20% isoflurano aria satura per almeno 2 minuti fino a completa cessazione della respirazione. Verificare la morte prima di dissezione degli organi e dei tessuti.
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Representative Results
Due settimane dopo l'infortunio a palloncino, il ratto è eutanasia e le arterie carotidi sono isolate per l'analisi isto-morfologica. Entrambi operato arteria carotide sinistra e l'arteria destra non-operato sono sezionato, trasformato, e inclusi in paraffina. I campioni di paraffina sono poi ulteriormente sottili a sezione, e colorati con ematossilina-eosina (H & E). analisi isto-morfologico vengono eseguite utilizzando un sistema di analisi di imaging digitale. I dettagli della raccolta arteria e analisi isto-morfologica sono state descritte 13,23. Il pallone infortuni suscitato crescita neointimale, o l'ispessimento della parete del vaso, se non trattata (o trattata con soluzione salina come placebo), è evidente come mostrato nella Figura 1B, rispetto al tratto di vaso non azionato dal medesimo ratto (Figura 1A). La sezione nave dal ratto ricevuto reagente terapeutico (in questo caso, Srage) che blocca la crescita neointimale mostrato signifcativamente ridotta ispessimento della parete del vaso (Figura 1C). Gli effetti del balloon injury nonché il trattamento terapeutico possono essere valutati in vivo mediante ultrasuoni sonography 22, che collaborano con i risultati di analisi isto-morfologica (Figura 2). I dettagli per la valutazione dell'efficacia e la finestra somministrazione di Srage terapeutica nel modello balloon injury ratto sono stati descritti in precedenti pubblicazioni 13,22. Per valutare i reagenti terapeutici che riducono o bloccano il rimodellamento parete del vaso infortuni suscitato, un gruppo di ratti (n = 8-15) sono per essere utilizzato al fine di ottenere conclusioni statisticamente significative.
Figura 1:. I risultati rappresentativi del modello di balloon injury ratto carotidea colorazione H & E del Carotid arterie sezioni (A) la sezione dell'arteria non operati destra della carotide; Sezione carotide sinistra placebo (B) il palloncino dolorante e (frecce indicano le aree neotimal); (C) il pallone feriti e Srage trattati sezione carotide sinistra. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 2:. Correlazione di ecografia ad ultrasuoni ed istologia Srage (0,5 ng / g) trattati vasi carotidei indicati nella rappresentazione della dispersione dei dati da (A) del lume diametro e (B) parete del vaso spessore a 2 settimane post-infortunio (il non-operato , feriti con Srage, e trattato con placebo, n = 12 di ogni gruppo). (C) sonographi RappresentanteC e istologiche immagini (100x). (Figura da riferimento 22, con il permesso dell'editore). Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Ci sono stati due metodi utilizzati per gonfiare il palloncino per generare il pregiudizio che rimuove l'endotelio murale nel lume carotide arteriose. Uno è quello di riempire la siringa attaccata con liquido 20, e l'altro è di utilizzare la pressione dell'aria 21. Noi preferiamo utilizzare la siringa a liquido in quanto il volume di liquido esatta (0,02 ml) sarà usato per ogni procedura. Questo rende un gonfiaggio preciso e riproducibile del pallone, portando ad un livello simile di lesioni in ogni animale oggetto della procedura. Utilizzando liquido nella siringa richiede infatti la rimozione di bolle d'aria nel liquido. Ciò può essere ottenuto premendo le bolle fuori dall'apertura del catetere. Dopo aver rimosso una maggioranza di bolle d'aria, qualsiasi, bolle d'aria residue dissipare in 1-2 ore. Suggeriamo che i ricercatori fanno i materiali pre-chirurgia pronto 1-2 ore prima della procedura, e verificare il grado di gonfiaggio del palloncino prima di ogni singolo intervento chirurgico al fine di garantire l'approl'inflazione dei casi.
Per l'intervento chirurgico, il chirurgo e il suo / sua assistente (s) devono indossare tutti gli ingranaggi di protezione necessarie, tra cui maschere, guanti sterili, e camici chirurgici per proteggere sia gli animali e ricercatori dall'infezione. È importante utilizzare completamente cresciuto, ratti maschi con bodyweights simili (ad esempio tra 380-450 g) assicurare la corretta dimensione della carotide per l'introduzione dello standard 2F Fogarty palloncino embolectomia catetere utilizzato per questa procedura. Prima dell'operazione, controllare il livello di isoflurano nel vaporizzatore per assicurare sufficiente quantità dell'anestetico che copre l'intero intervento, e riempire il vaporizzatore se necessario, prima di ogni avvio di chirurgia. Controllare il manometro del serbatoio di ossigeno per garantire ossigeno sufficiente per l'intervento chirurgico. Per garantire al raggiungimento di una corretta profondità dell'anestesia, si può anche monitorare la frequenza respiratoria del ratto. Un ratto normale ha una frequenza respiratoria di 85 ~ respiro / min; un aumento della profondità respiratoria e riritmo triangolare, e una diminuzione della frequenza respiratoria significa anestesia chirurgica.
Durante l'intervento, l'anestesia deve essere continuamente monitorata e mantenuta controllando la respirazione, pedale reflex, e la risposta dell'animale allo stimolo chirurgico. Da segnalare, il chirurgo deve cambiare i guanti se i suoi / le sue mani toccano parti non sterili degli animali durante l'intervento chirurgico come il controllo del pedale riflesso per prevenire potenziali contaminazioni e infezioni. Inoltre, il chirurgo e l'assistente dovrebbero anche monitorare attentamente i segni vitali dell'animale durante l'operazione di prevenire overdose di anestetico e intraprendere azioni correttive rapide per scongiurare la situazione se avviene disattivando l'isoflurano e aumentare il livello di ossigeno al 100%. I segni di overdose di anestetico includono respirazioni lente e poco profondi, e polso debole e irregolare. Suggeriamo anche una buona preparazione di arteriotomia prima l'infortunio a palloncino tra cui una completa separazione di carotide unsezioni rtery dai loro tessuti adiacenti. Ciò contribuirà ad evitare sanguinamenti inattesi durante l'operazione.
L'animale in anestesia, anche durante la fase di recupero post-chirurgica, non dovrebbe mai essere lasciato incustodito. In alternativa alla buprenorfina regolare (0,03 mg / kg bid) durante il periodo post-operatorio 48 ore, buprenorfina a rilascio prolungato (buprenorfina SR) può anche essere usato. Iniezione di SR buprenorfina (1,0-1,2 mg / kg) subito dopo l'intervento chirurgico coprirà il periodo post-chirurgica fino a 72 ore. In generale, le complicanze post-operatorie non sono previste; ma una pratica monitoria attento assicura il benessere degli animali ed è una politica da parte del ACUC istituzionale.
Poiché è più importante per riprodurre lo stesso livello della lesione balloon nel gruppo di studio di animali (8-15), adeguate capacità chirurgiche e la familiarità con la procedura sono altamente raccomandati. Per i ricercatori nuovi a questa procedura, suggeriamoprimi a praticare l'intera procedura compresa la preparazione del arteriotomy, il danno pallone e la chiusura della ferita sulle carcasse di ratto che possono essere disponibili nella struttura animali istituzionale. Praticare la procedura chirurgica con i veterinari o ricercatori che hanno familiarità con la procedura assicura anche per ottenere risultati balloon injury riproducibili e coerenti.
A nostro avviso, farmaci e / o terapie che negano la crescita neointimale sono meglio somministrata immediatamente dopo l'infortunio pallone al fine di compensare l'infiammazione in fase precoce. Alcuni reagenti può essere necessario somministrare continuamente durante i successivi giorni di recupero per ottenere l'effetto. Un intervento precoce consente di bloccare o ridurre il conseguente rimodellamento vascolare 13,22,24.
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Disclosures
Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari concorrenti.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2 F Fogarty balloon embolectomy catheter | Edwards Lifesciences | ||
| Standard scalpel | Fine Science Tools | ||
| Small curved forceps (Large radius Dumont#7shanks curved) | Fine Science Tools | ||
| Large, medium and small micro-scissors | Roboz | ||
| Needles (20 G) | TycoHealthcare | ||
| Micro-surgery forceps with micro-blunted atraumatic tips | Fine Science Tools | ||
| Atraumatic straight small arterial clamps | Fine Science Tools | ||
| Retractor with maximum spread 5.5 cm long blunt teeth | Fine Science Tools | ||
| Silk suture (4.0 and 6.0 ) | Fine Science Tools | ||
| Syringe (1.0 ml) | BD | ||
| Curity gauze sponges | AllegroMedical | ||
| Cotton tip applicators sterile and non-sterile | Puritan Medical Products | ||
| Compact hot bead sterilizer | Fine Science Tools | ||
| Self-regulating heating pad | Fine Science Tools | ||
| ADS200 anesthesia system/ventilator | Paragon Medical | ||
| Isoflurane (forane), liquid form | Baxter | ||
| Sodium chloride 0.9% (Saline) | Hospira | ||
| Buprenex (buprenorphine) | Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd. | ||
| 70% alcohol | Fisher | ||
| 1:10 Betadine | Fisher |
References
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