Introduction
La síntesis de no esféricas (y otras) morfologías de nanopartículas tradicionalmente se ha logrado usando un procedimiento de auto-ensamblaje de varios pasos a partir de la síntesis y purificación de dibloque anfifílico bien definido (o multibloque) copolímeros. Una de las técnicas de autoensamblaje más comunes fue popularizado por Eisenberg en la década de 1990 e implica la disolución del copolímero de bloque anfífilo en un disolvente común para ambos bloques de polímero seguido de la lenta adición de un solvente selectivo para uno de los bloques 1-3 . A medida que se añade el disolvente selectivo (normalmente agua), el copolímero de bloque se somete a auto-ensamblaje para formar nanopartículas poliméricas. La morfología final (o mezclas de morfologías) de las nanopartículas son determinados por un gran número de factores tales como las longitudes relativas de cada bloque de polímero, velocidad de adición de agua y la naturaleza del disolvente común. Sin embargo, este enfoque general, sólo permite la producción de nanopartículos relativamente bajo contenido de sólidos (menos de 1% en peso) y por lo tanto limita su escalabilidad práctico 4. Además, la formación reproducible de las fases "intermedias", tales como micelas similares a gusanos puede ser difícil debido a la estrecha gama de parámetros necesarios para estabilizar esta morfología no esférica 5.
El enfoque de auto-ensamblaje de polimerización inducida (PISA) aborda parcialmente los inconvenientes del enfoque Eisenberg utilizando el proceso de polimerización en sí para conducir auto-ensamblaje in situ lo que permite la síntesis de nanopartículas en mucho más alto contenido de sólidos (típicamente 10 a 30% en peso) 6 -8. En un enfoque típico PISA, un proceso de polimerización viva se utiliza para extender la cadena un macroiniciador disolvente soluble (o macro-CTA) con un monómero que es inicialmente soluble en el medio de reacción, sino que forma un polímero insoluble. El enfoque de PISA se ha utilizado para sintetizar micelas similares a gusanos probando sistemáticamente una serie de ex parámetros experimentales y el uso de diagramas de fases detalladas como una "hoja de ruta" sintético 5,9.
A pesar de su síntesis reto, existe un gran interés en las nanopartículas similares a gusanos debido a sus propiedades interesantes en relación con sus homólogos esféricas. Por ejemplo, hemos demostrado que cargadas con fármaco micelas similares a gusanos cortos y largos sintetizados utilizando un enfoque de PISA tienen significativamente mayor en la citotoxicidad in vitro en comparación con micelas esféricas o vesículas 10. Otros han demostrado una correlación entre la relación de aspecto de nanopartículas y el tiempo de circulación de la sangre en modelos in vivo 11. Otros han demostrado que la síntesis de nanopartículas de gusano utilizando una metodología PISA apropiado produce un gel macroscópico debido a la nanoescala enredo de los filamentos de nanopartículas. Estos geles han demostrado potencial como geles esterilizables, debido a su comportamiento sol-gel termorreversible 12.
ONTENIDO "> Este protocolo describe un método que permite la supervisión in situ de la formación de micelas similares a gusanos por la simple observación de la viscosidad de la solución durante la polimerización. Los estudios previos de geles micelares similares a gusanos similares han demostrado que por encima de una temperatura crítica, estos nanopartículas experimentan una transición de gusano esfera reversible y así forman dispersiones de flujo libre a temperaturas elevadas. hasta la fecha, estos sistemas han utilizado un compuesto azo térmicamente sensible para iniciar la polimerización controlada 13,14 y así gelificación no se puede observar fácilmente en estos sistemas durante la polimerización térmica. a partir de estos estudios, se planteó la hipótesis de que la síntesis de nanopartículas PISA derivados a temperaturas más bajas puede permitir la observación de este comportamiento de gelificación in situ.Recientemente hemos informado de la utilización de una técnica de fotopolimerización temperatura ambiente fácil para mediar el proceso de PISA para producir nanopartículas de15 diferentes morfologías. Aquí, un protocolo visualizado se presenta para la síntesis reproducible de micelas similares a gusanos observando el comportamiento viscosidad de la solución durante la polimerización. El producto de polimerización de dispersión fácilmente usando diodos emisores de luz disponibles en el mercado (LEDs) (λ = 460 nm, 0,7 mW / cm 2).
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Protocol
1. Síntesis y Caracterización de POEGMA Macro-CTA
- Añadir oligo (etilenglicol) metacrilato de metil éter (OEGMA) (12 g, 4 × 10 -2 mol), 4-ciano-4- (phenylcarbonothioylthio) pentanoico (CPADB) (0,224 g, 8 × 10 -4 mol), 2,2'-azobis (2-metilpropionitrilo) (AIBN) (16,4 mg, 0,1 mmol) y 50 ml de acetonitrilo (MeCN) a un matraz de 100 ml de fondo redondo.
- Cerrar el matraz con un septum de goma de alambre de acero y de tamaño adecuado y enfriar el matraz de temperatura ambiente a <4 ° C en un baño de hielo-agua.
- Desoxigenar el matraz durante 30 min burbujeando nitrógeno directamente en la mezcla de reacción a través de un 21 G aguja (0,8 mm x 120 mm) con una segunda aguja 21 G (0,8 mm x 38 mm) que actúa como un orificio de ventilación.
- Colocar el matraz en un baño de aceite a 70 ° C durante 5,5 h antes de inactivar la polimerización por inmersión en un baño de hielo-agua y la exposición de los contenidos al aire.
- Retire el MeCN, agitando bajo accorriente ontinuous de aire comprimido y re-disolver la mezcla en bruto en ~ 40 ml de tetrahidrofurano (THF).
- Añadir el contenido del matraz gota a gota a 400 ml de una mezcla rápidamente agitada de éter de petróleo (pe 40-60 ° C) y éter dietílico (70:30, v / v) y se continúa agitando hasta que el sobrenadante ya no es turbia.
Nota: El enfriamiento en un baño de hielo se puede usar para acelerar el proceso de precipitación. - Decantar el sobrenadante y volver a disolver el residuo de polímero en ~ 40 ml de THF.
- Repetir el proceso de precipitación (pasos 1.5 a 1.7) al menos dos veces más para asegurar la eliminación completa del monómero OEGMA residual. Eliminar el exceso de disolvente de la POEGMA purificada macro-CTA en primer lugar por agitación bajo una corriente continua de aire comprimido y secado en una estufa de vacío (20 ° C, 10 mbar) durante 4 h.
- Determinar el peso molecular promedio en número del POEGMA macro-CTA por resonancia magnética nuclear (RMN) (M n, RMN) utilizando un método ya se ha informado
Nota: El uso de la síntesis anterior (pasos 1,1-1,8) debe producir un POEGMA macro-CTA con Mn, RMN = 9,000, y D <1,15. Si el peso molecular (y dispersidad) de la sintetizado POEGMA macro-CTA difiere de la síntesis presentada aquí (entre 7.000 - 1.000 g / mol), la formación de micelas similares a gusanos (como se indica por la gelificación situ) todavía se puede producir usando la posterior metodología presentada en PISA (sección 2) aunque a un tiempo de reacción ligeramente alterada.
2. Preparación de POEGMA- b -PBzMA nanopartículas El uso de PISA
- Preparar una solución madre de 1 mg / ml de Ru (bpy) 3 Cl 2. 6H 2 O en etanol (EtOH). La solución madre, en el refrigerador para minimizar la evaporación del disolvente.
- Enchufe una pipeta Pasteur con una pequeña bola de lana de algodón usando una segunda pipeta para ayudar a empacar con fuerza. Verter óxido de aluminio básico en la pipeta con el tapón de algodón para dar una columna de aproximadamente 5 cm. Retire el inhibidor de hidroquinona monometil éter en BzMA comercial haciendo pasar ~ 3 ml de BzMA través de la columna y recogiendo el eluyente BzMA deinhibited.
- Añadir POEGMA macroCTA (~ 9000 g / mol, 76,9 mg, 8,5 x 10 -6 mol)., Deinhibited BzMA (0,301 g, 1,71 × 10 -3 mol), Ru (bpy) 3 Cl 2 6H 2 O (128 mg, 1,71 × 10 -7 mol, 128 l de una solución de 1 mg / ml en etanol de valores), 0,383 ml de MeCN y 1.402 ml de EtOH (disolvente 1.913 ml en total, 80% en peso, 20 v / v MeCN%) a un vial de vidrio 4 ml .
- Realice el procedimiento de desoxigenación como se indica en los pasos 1.2-1.3.
- Colocar el vial en un vaso de vidrio de 2.000 ml (Figura 2) revestida con tiras de LED azul (λ max = 460nm, 0,7 mW / cm 2) e irradiar a temperatura ambiente con agitación magnética. Supervisar el vial de reacción habitualmente después de 20 horas y retirarlo del reactor cuando la solución de alta viscosidad forma un gel de pie libre cuando se invierte el frasco (Figura 3).
Nota: El tiempo total para producir un gel independiente debe ser de aproximadamente 24 horas de irradiación con luz azul usando las condiciones que aquí se presentan. Las pequeñas diferencias en los reactores de irradiación de luz (dimensiones físicas, intensidad, etc.) pueden requerir condiciones ligeramente alteradas (en concreto de tiempo de reacción) para lograr la formación in situ de micelas similares a gusanos. - Después de retirar del reactor, apagar la polimerización mediante la exposición del gel de nanopartículas al aire durante unos pocos minutos y almacenar el vial cerrado en posición vertical en la oscuridad.
3. Microscopía Electrónica de Transmisión (TEM) de imágenes de nanopartículas de Morfología
- Colocar aproximadamente 40 mg del crudo nanopagel Artículo (de la sección 2) en un vial de vidrio de 4 ml.
- Continuamente agitar el gel de nanopartículas usando un mezclador de vórtice y añadir 4 ml de EtOH gota a gota durante un período de al menos 5 min. El gel debe convertirse en una solución de flujo libre durante la adición de disolvente.
Nota: Si el gel se diluye con EtOH demasiado rápidamente o no agitado adecuadamente, se puede producir algo de precipitación de las nanopartículas. Ver el paso 3.3. - Retire cualquier agregados macroscópicos de las nanopartículas diluidas por filtración a través de lana de vidrio.
- Realizar las imágenes TEM (con tinción de acetato de uranilo) de la muestra diluida de acuerdo con un procedimiento previamente informado. 15
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Representative Results
En este estudio, el protocolo de polimerización de dos etapas se utiliza para la síntesis de micelas similares a gusanos utilizando un enfoque de PISA (Figura 1). En el primer paso, la polimerización de OEGMA se realiza produciendo una POEGMA macro-CTA que puede ser usado como un estabilizador en la etapa de polimerización posterior. El producto de polimerización de PET-RAFT bajo condiciones de dispersión, debido a la insolubilidad de PBzMA en etanol que en última instancia conduce a la formación de nanopartículas. Durante la polimerización, la mezcla de reacción inicialmente transparente se puede observar a enturbiarse de acuerdo con una polimerización en dispersión y, finalmente, la transición a un estado de tipo gel muy viscoso que indica la formación de micelas similares a gusanos (Figura 3). Indicaciones de una polimerización "vivo" son evidentes (Figura 1A) con dispersities bajas de polímero (D <1,3) y una buena correlación entre la w molecularocho y conversión de monómero. Además, los rastros de GPC (Figura 1B) indican una distribución predominantemente unimodal con diferentes conversión aunque algunos terminación molecular alto y tizón de bajo peso molecular que se observa en este sistema. Es importante destacar que estas cadenas de polímero "muertas" no están en una cantidad suficiente para inhibir la formación de micelas puras similares a gusanos. El cambio de la distribución del peso molecular con el aumento de la conversión sugiere la formación predominante de POEGMA- b copolímeros de dos bloques -PBzMA con una estrecha distribución de longitudes de cadena.
La Figura 2A ilustra la configuración del reactor de luz utilizada en este experimento en el que (λ = 460 nm, 4,8 W / m) se enrolla una tira de LED comercial 1 metro dentro de 2 L vaso de precipitados. En nuestros experimentos, también se determinó que una lámpara de uso doméstico con una intensidad de color azul claro similar (Figura 1B) también podría utilizarse en el PET balsa Pproceso de ISA.
La Figura 4 demuestra que la formación de la morfología micelar vermiforme también se puede lograr bajo diferentes condiciones de reacción tales como los tipos de viales variables y composiciones de reactivos, sino también si se aplica la fuente de luz de una forma intermitente. Esto implica que a pesar del fuerte efecto de la penetración de la luz en las velocidades de polimerización en la mayoría de los sistemas de fotopolimerización, el comportamiento de gelificación en el protocolo de PET balsa PISA todavía se puede utilizar como un indicador fiable para la formación de micelas de gusano. Este es un resultado importante ya que se requiere normalmente de imágenes TEM ex situ para proporcionar evidencia de la formación de micelas con forma de gusano. Aparte del comportamiento de gelificación observado, la formación de micelas similares a gusanos puramente debe ser confirmado por la observación de la morfología de una cantidad significativa de las nanopartículas (> 100) por TEM (con uranilo tinción de etilo). Si se observan morfologías de vesículas parciales, El tiempo de irradiación debe disminuirse; Por el contrario, si se observan las micelas esféricas entonces el tiempo de irradiación debe incrementarse ligeramente.
Figura 1. esquema de reacción para la síntesis de micelas similares a gusanos utilizando PET-balsa, una técnica de fotopolimerización de estar. (Arriba) enfoque de dos etapas para la síntesis de micelas similares a gusanos utilizando un enfoque de PISA. (Continuación) demostrando Kinetic estudio (A) la evolución del peso molecular y polidispersidad del polímero durante la polimerización PISA y (B) la evolución de la distribución del peso molecular a partir de cromatografía de permeación en gel (GPC) con la conversión. Adaptado con permiso de ref 15. Derechos de autor (2015) American Chemical Society. Haga clic aquí para ver una versio más granden de esta figura.
Figura 2. Las fotografías digitales de diferentes reactores de luz visible. (A) El reactor circular que se utiliza en este estudio forrado de azul tiras de LED (λ max = 460 nm, 0,7 mW / cm2). (B) A lámparas de uso doméstico provistos de bombillas 5 W que también puede ser utilizado en este protocolo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3. fotografías digitales representativos de un PET-BALSA mediada por PISA polimerización. Se tomaron imágenes (A) antes de la polimerización, (b) después de 15 horass y (C) después de 24 horas de irradiación con luz visible. Durante la polimerización, la mezcla de reacción inicialmente transparente se vuelve turbia y, finalmente, la transición a un estado de gel independiente indicativo de la formación in situ de micelas similares a gusanos. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4. Caracterización y TEM imágenes de POEGMA- b copolímeros de dos bloques -PBzMA formaron usando un enfoque de PET-BALSA PISA produciendo micelas similares a gusanos. (TEM imágenes e insertos de fotografía digital) de micelas similares a gusanos formadas utilizando diferentes condiciones de polimerización. (A) y (C) se iluminaron durante 24 horas, mientras que (B) Requiere un tiempo total EN / OFF irradiación de 39 horas antes de la gelificación (cuando se utiliza un 10.000 g / mol POEGMA macro-CTA). En cada caso, se forma un gel de alta viscosidad que es característica de la formación de micelas similares a gusanos. Adaptado con permiso de ref 15. Derechos de autor (2015) American Chemical Society. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Este protocolo visualizado demuestra la capacidad de controlar la formación de micelas similares a gusanos simplemente mediante la observación de la aparición de un comportamiento similar a un gel. La utilidad de este enfoque radica en la capacidad de controlar la formación de gusano durante la polimerización en comparación con otros métodos. Este procedimiento se puede realizar usando una polimerización en dos etapas de dos monómeros disponibles comercialmente (OEGMA y BzMA) para producir b -PBzMA copolímeros dibloque anfífilos POEGMA- autoensambladas.
Cabe señalar aquí que los reactores con diferentes geometrías del reactor, intensidades de luz, etc., en comparación con los de la Figura 2 pueden requerir condiciones para producir geles de micelas similares a gusanos ligeramente alterada. Debido a las características de absorción del catalizador basado en rutenio, polimerización sólo puede ocurrir a una velocidad razonable bajo la luz visible azul. En principio, otros catalizadores con diferentes propiedades de absorción de la luz también se podrían utilizar. Se debe tener cuidado de no dejar los geles de gusano en el reactor de otro modo demasiado tiempo precipitados macroscópicos pueden comenzar a formar. Esto ocurre como las nanopartículas intentan reorganizarse en estructuras vesiculares pero son inhibidas por el medio altamente viscoso. En algunos casos, se ha observado la formación de vesículas (estructuras parciales de medusas o pulpos) a través de imágenes TEM cuando la polimerización se mantuvo en el reactor más allá de la primera observación de un estado similar a un gel de independiente.
Para aumentar la accesibilidad de esta tecnología, las polimerizaciones de PET-BALSA PISA reportados en este protocolo se realizaron a temperatura ambiente sin regulación externa de la temperatura (enfriamiento del ventilador, baño de agua, etc.). tiras Además, la baja potencia del LED no generan incrementos observables en las temperaturas de los viales durante el curso de la polimerización (menos de 5 ° C). Aunque es bien sabido que la velocidad de polimerización tiene una fuerte dependencia de la temperatura, inhno se ha observado ibition de la capacidad de las micelas similares a gusanos para inducir un comportamiento similar a un gel macroscópico, incluso cuando la polimerización a 50 ° C.
La obtención de más cortos micelas similares a gusanos (en promedio) También es posible mediante la eliminación de la fuente de luz antes de que el medio de reacción ha alcanzado un estado independiente, pero tiene un notable aumento de la viscosidad. Este enfoque puede ser favorable ya que la dilución de estos geles más "suaves" (sin precipitación) para el análisis es mucho más fácil en comparación con los geles exentas. De una manera similar, las micelas esféricas pueden ser obtenidos mediante la reducción del tiempo de irradiación aún más; típicamente después de la primera aparición de la turbidez durante la polimerización.
En principio, una amplia gama de diferentes monómeros solvophillic podría ser utilizado en lugar de OEGMA (por ejemplo, poli (metacrilato de 2-hidroxietilo), poli (ácido metacrílico), sin embargo cierta optimización de la cinética de polimerización y los parámetros de autoensamblajesería necesario. Un alto vivencia de la homopolimerización de la macro-CTA debe demostrarse con el fin de aumentar la eficiencia de la posterior polimerización PISA. Sin embargo, siempre que exista una fase de micela de gusano suficientemente puro durante el curso de la polimerización, todavía se puede producir la gelificación. La utilidad del enfoque presentado reside en el hecho de que diferentes estabilizadores longitud macro-CTA pueden ser utilizados sin la necesidad de volver a optimizar significativamente el procedimiento para la formación de micelas similares a gusanos. En este protocolo, el POEGMA macro-CTA fue sintetizado utilizando un protocolo BALSA iniciada térmicamente sin embargo, también hemos demostrado la capacidad de generar POEGMA con una alta fidelidad de final de cadena usando un protocolo de PET-BALSA homogénea 16. Aunque los monómeros de estructura similar a BzMA también se han reportado para formar geles de micelas similares a gusanos 17, es probable que sólo un número limitado de monómeros son capaces de someterse a polimerización en dispersión radical controlada para Yield-gusano como micelas con importantes propiedades de gelificación.
Aunque diferentes configuraciones de reactor (incluyendo la geometría vial de reacción) pueden resultar en diferentes velocidades de polimerización en la mayoría de los sistemas de fotopolimerización, la capacidad de controlar visualmente la formación in situ de micelas similares a gusanos ayuda a superar esta limitación cuando se utiliza un enfoque de PET balsa PISA. Como resultado, el tiempo de polimerización puede ser alterado dependiendo de la configuración de reactor precisa implementado. Es bien sabido que la fase de micela de gusano puede ser difícil de producir en alta pureza y rendimiento, sin embargo, en el enfoque presentado somos capaces de producir partículas similares a gusanos en un contenido de sólidos> 10% en peso. Es importante destacar que la formación de estas partículas puede ser monitoreado durante la polimerización en lugar de los informes anteriores, en donde la síntesis de micelas con forma de gusano sólo puede confirmarse después del temple y la realización de la polimerización de imágenes TEM ex situ.
Importantly, la capacidad de generar de forma reproducible estas nanopartículas alta relación de aspecto en alto contenido de sólidos tiene implicaciones importantes para una serie de aplicaciones especialmente en el campo biológico como vehículos de administración de fármacos. Un número de estudios han demostrado el comportamiento interesante de morfologías no esféricas en entornos biológicos tales como el tiempo de circulación de la sangre aumentó en comparación con sus homólogos esféricas 11 o variables comportamiento de las células de admisión 10. Mientras que estas partículas se sintetizan en solución etanólica, hemos demostrado previamente que, en condiciones de diálisis apropiadas, la morfología de estas nanopartículas PISA puede ser retenido en solución acuosa 10. La ventaja de este enfoque reside en la capacidad para encapsular en primer lugar terapéuticos poco solubles en agua bajo condiciones de dispersión etanólicos antes de la diálisis en el agua para el estudio biológico. Además, es probable que estas partículas alargadas exhiben variada Beh captación celularavior en relación con las estructuras esféricas debido a sus morfologías similares a virus.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 4-Cyano-4- (phenylcarbonothioylthio)pentanoic acid (CPADB) |
Sigma-Aldrich | 722995-5G | |
| Oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (OEGMA) | Sigma-Aldrich | 447935-500ML | Average Mn 300, contains 100 ppm MEHQ as inhibitor, 300 ppm BHT as inhibitor |
| 2,2′-Azobis(2-methylpropionitrile) (AIBN) | Sigma-Aldrich | ||
| Ru(bpy)3Cl2.6H2O | Sigma-Aldrich | 544981-1G | |
| Benzyl methacrylate (BzMA) | Sigma-Aldrich | 409448-1L | Contains monomethyl ether hydroquinone as inhibitor |
| Aluminium oxide (basic) | Chem-Supply Pty Ltd Australia | AL08371000 | |
| 95% Ethanol (EtOH) | Sucrogen Bio Ethanol | 80889 | |
| Acetonitrile (MeCN) | Chem-Supply Pty Ltd Australia | RP1005-G2.5L | |
| Tetrahydrofuran (THF) | Chem-Supply Pty Ltd Australia | TA011-2.5L | |
| Petroleum Spirits (40-60 °C) | Chem-Supply Pty Ltd Australia | PA044-2.5L | |
| Diethyl Ether | Chem-Supply Pty Ltd Australia | EA0362.5L | |
| Dimethylacetamide (DMAc) | VWR International Australia | ALFA22916.M1 | For GPC analysis |
| Pasteur pipettes (230 mm) | Labtek | 355.050.503 | |
| Glass beakers | Labtek | 025.01.902 (2L)/ 2110654 (1L) | 2 L beaker is for attaching LED strips to form the circular reactor |
| Commercial LED strip | EcoLab | n/a | λ = 460 nm, 4.8 W/m |
| 4 ml Glass Vials | Labtek | APC502214B | |
| 0.9 ml Quartz Cuvette | Starna Scientific Ltd | 21/Q/2 | |
| Needle (0.8 mm x 38 mm) | Beckton Dickson | 302017 | For deoxygenating reactions |
| Needle (0.8 mm x 120 mm) | B Braun Australia | 4665643 | For deoxygenating reactions |
| Sleeve stopper septa (rubber septum) | Sigma-Aldrich | z564680/z564702 | |
| Stirring hotplates | VWR International Australia/In Vitro Technologies | 97018-488/RADRR91200 | |
| Vortex mixer | VWR International Australia | 412-0098 | |
| Vacuum oven | In Vitro Technologies | MEMVO200 |
References
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