Electrochemotherapy is the local treatment of solid tumors. The main mechanism is electroporation-mediated permeabilization of the tumor cells’ membrane which enables increased internalization of cytostatics like bleomycin and cisplatin. Thus, antitumor effectiveness is potentiated at the site of the application of electric pulses to the tumors.
Electrochemotherapy (ECT) er en lokal tilgang, der anvendes til behandling af faste tumorer i forskellige histologier. Dens mekanisme er baseret på cellemembranpermeabilisering ved hjælp af "elektroporering". For at opnå den "elektroporering" af cellerne, er elektriske impulser genereres af en generator og leveres til målvævet ved anvendelse af elektroder. Elektroporation er en fysisk metode, som anvendes til at indføre molekyler, som cytostatiske lægemidler, ind i celler, der ikke kunne passere cellemembranen på egen hånd. I electrochemotherapy, i øjeblikket, cisplatin og bleomycin er klinisk anvendt. Electrochemotherapy antitumoreffektivitet er høj, for eksempel op til 100% fuldstændig respons af hunde mastcelletumorer mindre end 2 cm 3 blev opnået. Derudover kan electrochemotherapy anvendes til behandling af inoperable tumorer. Et af de vigtige kendetegn ved electrochemotherapy er, at det kan være effektivt som en engangs-behandlingkun. Men i tilfælde af svigt eller delvis tumorrespons det kan gentages adskillige gange med samme eller forbedret effektivitet. Electrochemotherapy er allerede en standard behandling for kutane og subkutane tumorer i forskellige histologier i human og veterinær onkologi. Desuden flere kliniske studier, der udnytter electrochemotherapy for dybtliggende tumorer er i gang.
ECT er en lokal ablativ teknik til behandling af tumorer af forskellige histologier. Ablation resultater fra lægemiddelinduceret celledrab, som er et resultat af forøget akkumulering lægemiddel i cellerne på grund af ændrede cellemembranpermeabilitet induceret af direkte levering af elektriske impulser på huden omkring tumoren efter intratumoral eller intravenøs injektion af lægemidlet. Den vigtigste mekanisme ECT er at øge effektiviteten af cytostatiske lægemidler ved øget intracellulær akkumulering ved cellemembranen electropermeabilization (elektroporation) 1,2. Elektroporation forårsager en øget optagelse af lægemiddel af to cytostatika: bleomycin og cisplatin, som er hydrofile lægemidler med dårlig membranpermeabilitet. På grund af den øgede cytotoksicitet af bleomycin og cisplatin ved stedet for anvendelse af den elektriske puls, er der behov for lave doser lægemiddel til god antitumoreffektivitet og dermed ingen eller minimale systemiske bivirkninger af lægemidlerne er observed 3. Et andet kendetegn ved ECT er en tumor antivaskulær virkning, som medfører dels i vaskulær lås, dvs.., Nedsat blodgennemstrømning i tumoren, og dermed opretholdelsen af cytostatika i det og for det andet i en vaskulær forstyrre handling, dvs.., Direkte drab af endotelceller i de små blodkar, der fører til sekundær tumorcelledød 4-6. Den tredje mekanisme ECT antitumoreffektivitet er aktiveringen af immunsystemet som ECT fremkalder et immunrespons ved tumorantigen kaste i tumoren omgivelser. Inddragelsen af immunsystemet er afgørende for den fuldstændige udryddelse af tumoren 7.
ECT har vist stort potentiale i menneskelig onkologi, hvor ECT allerede bruges som standard behandling for kutane og subkutane tumorer, da det udviser op til 80% på 3 objektivt respons. Derudover er ECT anvendes i flere kliniske undersøgelser, der behandler tumormetastaser i hjernen <sup> 8, ben 9 og lever 10. Kliniske studier i veterinær onkologi har allerede vist, at ECT behandling resulterer i op til 80% langvarig objektivt respons ved behandling kutane og subkutane tumorer hos hunde 11, 12, katte 13 og heste 14. Den antitumoreffektivitet er afhængig af tumorstørrelse og tumorer mindre end 2 cm3 reagere bedre end større tumorer 15.
Også en undersøgelse, der sammenligner kirurgi med ECT i behandling mastcelletumorer hos hunde viste, at behandling med ECT resulterede i 70% af komplette responser mens kirurgi resulterede i 50% af komplette responser 11 demonstrerer, at ECT er en tilsvarende behandling til kirurgi. Derudover ECT repræsenterer en alternativ metode til behandling af solide tumorer til kirurgisk behandling, specielt i de tilfælde, hvor ejerne ikke samtykke til operation eller hvis tumorer er vanskelige at punktafgifter med klare margener meste på grund af deressted (f.eks infiltrerende større kar, tumorer i hoved eller ben, i den anale region mm). Formålet med dette papir er at definere procedurerne i ECT giver instruktioner til brug af cisplatin og bleomycin i kombination med anvendelse af elektriske impulser driftsomkostninger for at sikkert og hensigtsmæssigt at behandle kutane og subkutane tumorer hos hunde og katte.
Electrochemotherapy har vist sig at være yderst effektive mod forskellige primære tumorer eller metastaser hos hunde og katte. Electrochemotherapy kan bruges med heldbredes for ensomme eller multiple kutan eller subkutan tumorknuder eller adjuvans behandling til kirurgi. Standardbehandling af valg af flere tumorer hos hunde, herunder mastcelletumorer, er kirurgisk excision af tumoren. En undersøgelse, der sammenligner kirurgi som en standard behandling til ECT i behandling mastcelletumorer hos hunde viste, at behandling med ECT resulterede i 70% af komplette responser mens kirurgi resulterede i 50% af komplette responser 11 demonstrerer, at ECT er en tilsvarende behandling til kirurgi.
For den udtalte antitumor effektiviteten af ECT to betingelser skal være opfyldt, som er kritiske skridt i protokollen. Den første er administrationen af cytostatika. Tilstedeværelsen af lægemidlet i målvævene bestemmer ECT effektivitetsom lægemidlet skal være til stede inde i cellerne for at dræbe dem. Når injektion af stoffet intratumoralt, at tegn på god væv fastholdelse er vævet kridtning. Også kunne nogle lækage af opløsning efter indgivelse ske gennem hullerne produceret af nålen i tumoren eller i nekrotiserende væv under yderligere ECT sessioner. Således nåede 1 mg / cm3 (cisplatin) eller 3.000 UI / cm3 (bleomycin) koncentrationer kunne så være rent teoretisk i de tilfælde, dog er målet at forsøge at bevare så meget opløsning som muligt i målvævene. Desuden bør elektriske impulser anvendes hurtigst muligt for at opnå en karsammentrækkende virkning, som bidrager til opløsning retention.
To forskellige administrationsveje kan anvendes med ECT: intratumoral og intravenøs. Antitumor effektivitet ECT med intratumoral cisplatin eller bleomycin eller med intravenøs bleomycin er sammenlignelig 21 henviser electrochemotherapy med intravenøs anvendelse af cisplatin er mindre effektiv 22 derfor cisplatin bruges kun i intratumoral administration. Et andet vigtigt træk ved cisplatin stof er, at dets anvendelse i katte er kontraindiceret som cisplatin har vist sig at være stærkt toksisk hos katte 23. Hvis patienten har en eller kun nogle få knuder, derefter en intratumoral rute anbefales. Hvis antallet af knuder overstiger ~ 5 noduler derefter en intravenøs rute anbefales. Intratumoral injektion af cisplatin har nogle antitumoreffektivitet selv uden anvendelse af elektriske impulser, medens bleomycin, på grund af sin høje hydrofile natur, ikke gør. Derfor cisplatin er det første stof valg hvis intratumoral anvendelse er mulig i hunde. Dette er vigtigt på grund af den anden betingelse, der skal være opfyldt for en effektiv antitumor virkning af ECT, og det er dækning af hele tumor med en tilstrækkelig høj elektrisk felt. At opnå forøgelsen i cellenmembranpermeabilisering, skal det inducerede elektriske felt i vævet overstiger en vis tærskel. Fordelingen af det elektriske felt i vævet afhænger elektroderne, og det er derfor vigtigt, hvilken slags elektroder anvendes. Plade eller parallelle array-elektroder kan sikkert bruges til små overfladiske tumorer 24. Hvis tumorerne er tykkere og større, sekskantede elektroder er mere passende. Et vigtigt faktum er, at anvendelsen af elektriske impulser kan gentages, således at hele tumoren området er dækket, herunder sikkerhedsmarginer. Da elektriske impulser forårsager vaskulær lås, bør deres anvendelse starte fra kanten af tumoren, mod dens centrum.
Øjeblikket, begrænsning af teknikken er tilgængeligheden af elektroderne hvilket forhindrer behandling af dybtliggende tumorer. Imidlertid konfigurationen af elektroderne er en teknologisk funktion, der hurtigt udvikler og nu forskellige sæt elektroder anvendes feller specifikke administrationer lang nål enkelt elektroder til metastaser af kolorektale tumorer i leveren 25, knoglemetastaser 7, bløddelssarkom 26, endoluminale elektroder til colorectal, gastrisk og esophageal tumorer 27 og udvides '' paraply '' typen elektroder til hjernetumorer 8 .
ECT kan være effektive som kun en engangs-behandling, men i tilfælde af svigt eller delvis tumorrespons det kan gentages flere gange med forbedret effektivitet. ECT er en lokal ablativ behandling. Dens lokale virkning er op til 80% af lokal tumor kontrol, men uden en mærkbar effekt på fjernmetastaser 7, som er en anden begrænsning af terapien. Derfor, for at opnå en systemisk respons, ECT kunne kombineres med andre terapier. For nylig foreslog vi at kombinere ECT med anden biomedicinsk anvendelse af elektroporering, dvs. gen elektrotransfer af immunmodulerende Molecule interleukin-12 (IL-12), som er kendt for sin antitumorvirkning. Kombination af ECT og gen elektrotransfer med IL-12 har allerede vist sig at være et sikkert kombineret terapi med ingen bivirkninger og god lokal tumor med høj komplet responsrate 28, som også forhindrede fornyet fjerne metastaser.
Afslutningsvis fordelene ved electrochemotherapy er dets enkelhed, kortvarige behandlinger og lave cytostatiske doser og ubetydelige bivirkninger. Desuden er det udført på en ambulant basis, således at patienterne ikke behøver at blive på hospitalet.
I dag er oplysninger om de forskellige generatorer af elektriske impulser på markedet stigende, også fører til en sænkning af prisen på generatorerne uden tab af pålidelighed og dermed gøre electrochemotherapy endnu mere overkommelig. De skal alle føre til bredere anvendelse af denne terapi i veterinærmedicin.
The authors have nothing to disclose.
The authors acknowledge the financial support received from the state budget by the Slovenian Research Agency (program no. P3-0003, project no. J3-6796). The research was conducted in the scope of the EBAM European Associated Laboratory (LEA). This manuscript is the result of the networking efforts of the COST Action TD1104. We wish to thank Alenka Seliskar, Mojca Juvan (Veterinary Faculty, Clinic for Surgery and Small Animals) and Jakob Konda (Institute of Oncology, Ljubljana, Ljubljana, Slovenia) for all of their valuable help.
Cisplatin Kobi | Fresenius Kobi Oncology, Hampshire, Great Britain | citostatic drug | |
Bleomycin PCH | Pharmachemie B.V., Haarlem, Dutch | citostatic drug | |
AquaUltra Basic | Ultragel, Budapest, Hungary | water based gel | |
Electropulsator ELECTROvetS13 | Leroy Betatech, Toulouse, France | square-wave pulse generator |