Electrochemotherapy is the local treatment of solid tumors. The main mechanism is electroporation-mediated permeabilization of the tumor cells’ membrane which enables increased internalization of cytostatics like bleomycin and cisplatin. Thus, antitumor effectiveness is potentiated at the site of the application of electric pulses to the tumors.
Elektrochemotherapie (ECT) ist ein lokaler Ansatz, der zur Behandlung von soliden Tumoren unterschiedlicher Histologie verwendet wird. Sein Mechanismus basiert auf Zellmembranpermeabilisierung mittels "Elektroporation". Zu erreichen sind die "Elektroporation" der Zellen, elektrische Impulse von einem Generator erzeugt und an das Zielgewebe durch die Verwendung von Elektroden geliefert. Elektroporation ist ein physikalisches Verfahren, das verwendet wird, Moleküle einzuführen, wie Zytostatika, in die Zellen, die nicht die Zellmembran auf ihren eigenen passieren konnten. In Elektrochemotherapie, werden derzeit, Cisplatin und Bleomycin klinisch eingesetzt. Elektrochemotherapie Anti – Tumor – Wirksamkeit hoch ist , beispielsweise bis zu 100% vollständiges Ansprechen von Hunde-Mastzelltumoren kleiner als 2 cm 3 erreicht. Außerdem können Elektrochemotherapie zur Behandlung von inoperablen Tumoren verwendet werden. Eines der wichtigen Merkmale der Elektrochemotherapie ist, dass es als eine einmalige Behandlung wirksam sein kann,nur. im Falle eines Ausfalls oder partielle Tumorreaktion mehrmals mit gleichen oder verbesserten Wirksamkeit wiederholt jedoch werden kann. Elektrochemotherapie ist bereits eine Standardbehandlung für kutanen und subkutanen Tumoren verschiedener histologischer in der Human- und Tier Onkologie. Darüber hinaus mehrere klinische Studien Elektrochemotherapie für tief liegende Tumoren zu nutzen sind im Gange.
ECT ist eine lokale ablative Technik für die Behandlung von Tumoren unterschiedlicher Histologie. Ablationsergebnisse von der Droge induzierten Zelltod, die eine Folge der erhöhten Akkumulation des Wirkstoffs in den Zellen aufgrund veränderter Permeabilität der Zellmembran durch direkte Abgabe von elektrischen Impulsen auf der Haut um den Tumor nach der intratumoralen oder intravenöse Injektion des Medikaments induziert wird. Der Hauptmechanismus der ECT ist es, die Wirksamkeit von Zytostatika durch erhöhte intrazelluläre Akkumulation des Wirkstoffs, durch Zellmembran Elektropermeabilisierung (Elektroporation) 1,2 zu erhöhen. Die Elektroporation führt zu einer erhöhten Arzneimittelaufnahme von zwei Zytostatika: Bleomycin und Cisplatin, die mit einer schlechten Permeabilität Membran hydrophiler Arzneimittel sind. Durch die erhöhte Zytotoxizität von Bleomycin und Cisplatin am Ort der Anwendung des elektrischen Impulses werden niedrige Arzneimitteldosen für eine gute Anti-Tumor-Wirksamkeit benötigt und folglich keine oder nur minimale systemische Nebenwirkungen der Medikamente sind observed 3. Ein weiteres Merkmal der ECT ist ein Tumor antivaskuläre Wirkung , die einerseits resultiert in Gefäßverschluß, dh., Verminderten Blutfluss innerhalb des Tumors und damit die Retention von Zytostatika in sich und andererseits in einer vaskulären Aktion unterbrechen, dh., Direkte Abtötung von Endothelzellen der kleinen Blutgefäße , die zu 4-6 sekundären Tumorzelle Tod. Der dritte Mechanismus der ECT antitumorale Wirksamkeit ist die Aktivierung des Immunsystems als ECT eine Immunantwort durch Tumorantigen entlockt in den Tumor Umgebung vergießen. Die Beteiligung des Immunsystems ist entscheidend für die vollständige Eradikation des Tumors 7.
ECT hat ein großes Potenzial in der menschlichen Onkologie gezeigt, wo ECT bereits als Standardbehandlung für kutanen und subkutanen Tumoren eingesetzt wird , wie es 3 bis 80% der objektive Reaktionen zeigt nach oben. Zusätzlich wird ECT in mehreren klinischen Studien Metastasen im Gehirn verwendet Behandlung von Tumor <sbis> 8, Knochen 9 und Leber 10. Klinische Studien in der Veterinär – Onkologie haben bereits gezeigt , dass ECT Behandlung führt zu einer bis zu 80% langfristige Ziel Reaktionen , wenn kutanen und subkutanen Tumoren bei Hunden Behandlung von 11, 12, 13 Katzen und Pferde 14. Die Antitumor – Wirksamkeit ist abhängig von der Tumorgröße und Tumoren kleiner als 2 cm 3 reagieren besser als größere Tumore 15.
Auch eine Studie bei der Behandlung von Mastzelltumoren bei Hunden Chirurgie mit ECT Vergleich zeigte , dass die Behandlung mit ECT in 70% der vollständigen Antworten ergab , während der Operation in 50% der vollständigen Antworten ergab 11 beweist , dass ECT ist eine gleichwertige Behandlung der Operation. Darüber hinaus stellt ECT eine alternative Methode zur soliden Tumoren zur chirurgischen Behandlung der Behandlung, und zwar in den Fällen, wenn Eigentümer nicht zustimmen Chirurgie oder wenn die Tumoren sind schwer zu Verbrauch mit klaren Margen vor allem aufgrund ihrerLage (zB großen Gefäße, Tumoren des Kopf oder Bein, im Analbereich usw. infiltrieren). Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Betriebsabläufe von ECT mit Anweisungen für die Verwendung von Cisplatin und Bleomycin in Kombination mit der Anwendung von elektrischen Pulsen, um zu definieren, um sicher und in geeigneter Weise kutanen und subkutanen Tumoren bei Hunden und Katzen zu behandeln.
Elektrochemotherapie hat sich als hochwirksam gegen verschiedene primären Tumoren oder Metastasen bei Hunden und Katzen. Elektrochemotherapie mit kurativer Absicht für einzelne oder multiple kutanen oder subkutanen Tumorknoten oder als adjuvante Therapie nach der Operation verwendet werden. Die Standard-Behandlung der Wahl für mehrere Tumore bei Hunden, einschließlich Mastzelltumoren, ist die chirurgische Entfernung des Tumors. Eine Studie der Operation als Standardbehandlung zu ECT bei der Behandlung von Mastzelltumoren bei Hunden Vergleich zeigte , dass mit EKT – Behandlung bei 70% der vollständigen Antworten ergab , während der Operation in 50% der vollständigen Antworten ergab 11 beweist , dass ECT ist eine gleichwertige Behandlung der Operation.
Für die ausgeprägte Anti-Tumor-Wirksamkeit von ECT zwei Bedingungen erfüllt werden, die innerhalb des Protokolls kritischen Schritte sind. Die erste ist die Verabreichung von Zytostatika. Die Anwesenheit des Arzneimittels in den Zielgeweben bestimmt ECT Effizienzwie das Medikament muss im Inneren der Zellen zu sein, um sie zu töten. Wenn intratumoral das Medikament eingespritzt wird, ist das Zeichen der guten Geweberetention Gewebe Aufhellung. Auch könnte eine gewisse Leckage der Lösung nach der Verabreichung auftreten, durch die Löcher durch die Nadel in den Tumor produziert oder in Geweben während des weiteren ECT Sitzungen nekrotisierende. Somit erreichte 1 mg / cm 3 (Cisplatin) oder 3,000 UI / cm 3 (Bleomycin) -Konzentrationen dann in diesen Fällen rein theoretisch sein könnte, jedoch ist das Ziel , zu versuchen , so viel wie möglich in Lösung die Zielgewebe zu erhalten. Außerdem sollte elektrischen Impulse so schnell wie möglich, um eine gefäßverengende Wirkung zu erhalten, die zur Lösung beiträgt Retentions angewendet werden.
Zwei verschiedene Wege der Verabreichung können mit ECT verwendet werden: intratumorale und intravenös. Die Anti – Tumor – Wirksamkeit von ECT mit intratumorale Cisplatin oder Bleomycin oder mit intravenöser Bleomycin ist vergleichbar 21 während electrochemotherapy mit der intravenösen Anwendung von Cisplatin ist weniger wirksam 22 daher Cisplatin nur in intratumorale Verabreichung verwendet wird. Ein weiteres wichtiges Merkmal der Cisplatin Medikament ist , dass seine Verwendung bei Katzen kontra ist als Cisplatin in cats 23 als sehr giftig gezeigt ist. Wenn der Patient eine oder nur wenige Knoten hat, dann wird eine intratumorale Route empfohlen. Wenn die Anzahl der Knötchen übersteigt ~ 5 Knötchen, dann eine intravenöse Route empfohlen. Intratumorale Injektion von Cisplatin hat eine antitumorale Wirksamkeit auch ohne die Anwendung von elektrischen Impulsen, während Bleomycin, aufgrund seiner hohen hydrophilen Natur, nicht. Daher ist Cisplatin das erste Medikament der Wahl, wenn intratumoralen Anwendung bei Hunden möglich ist. Dies ist wichtig, weil der zweiten Bedingung, die für die wirksame antitumorale Wirkung von ECT erfüllt sein müssen, und das ist, Abdeckung des gesamten Tumors mit einem ausreichend hohen elektrischen Feld. Um die Zunahme der Zell erhaltenMembranpermeabilisierung, das induzierte elektrische Feld innerhalb des Gewebes muss eine bestimmte Schwelle überschreiten. Die Verteilung des elektrischen Feldes in dem Gewebe hängt von den Elektroden, deshalb ist es wichtig, welche Art von Elektroden verwendet werden. Platte oder parallele Anordnung Elektroden können sicher für kleine oberflächliche Tumoren 24 verwendet werden. Wenn die Tumoren sind dicker und größer, sind hexagonal Elektroden besser geeignet. Eine wichtige Tatsache ist, dass die Anwendung der elektrischen Impulse wiederholt werden kann, so dass die gesamte Tumorbereich abgedeckt wird, einschließlich der Sicherheitsmargen. Da elektrische Impulse Gefäßschleuse verursachen, sollten ihre Anwendung vom Rand des Tumors beginnen, in Richtung Zentrum.
Derzeit ist die Einschränkung der Technik die Verfügbarkeit der Elektroden, die die Behandlung von tiefsitzenden Tumoren verhindert. Jedoch ist die Konfiguration der Elektroden eine technologische Funktion, schnell entwickelt und nun verschiedene Sätze von Elektroden werden verwendet, foder spezifischen Verwaltungen Lang Nadel Einzelelektroden für Metastasen von kolorektalen Tumoren in der Leber 25, Knochenmetastasen 7, Weichteilsarkomen 26, endoluminale Elektroden für Darm-, Magen- und Speiseröhrentumoren 27 und erweiterbare '' Schirm '' Elektroden für Hirntumoren 8 .
ECT kann als eine einmalige Behandlung nur, aber im Falle des Versagens oder teilweise Tumorreaktion wirksam es mehrmals mit verbesserter Wirksamkeit wiederholt werden kann. ECT ist eine lokale ablative Behandlung. Die lokale Wirksamkeit ist bis zu 80% der lokalen Tumorkontrolle , aber ohne einen spürbaren Effekt auf Fernmetastasen 7, die eine weitere Einschränkung der Therapie ist. Deshalb eine systemische Reaktion zu erreichen, könnte ECT mit anderen Therapien kombiniert werden. Vor kurzem haben wir vorgeschlagen , ECT mit einer anderen biomedizinischen Anwendung der Elektroporation, dh Gen Elektrotransfer der immunmodulatorischen Molek Kombinationule Interleukin-12 (IL-12), die für ihre Anti-Tumor-Aktivität bekannt ist. Die Kombination von ECT und Gen Elektrotransfer mit IL-12 hat bereits eine sichere kombiniert werden Therapie ohne Nebenwirkungen und eine gute lokale Tumor mit hoher vollständige Response – Rate 28, die ebenfalls verhindert erneute Auftreten von Fernmetastasen gezeigt.
Abschließend sind die Vorteile der Elektrochemotherapie seiner Einfachheit, kurze Dauer der Behandlungssitzungen, niedrige Zytostatikum Dosen und unbedeutende Nebenwirkungen. Darüber hinaus ist es auf ambulanter Basis durchgeführt wird, damit die Patienten müssen nicht im Krankenhaus bleiben.
Heute ist die Verfügbarkeit der verschiedenen Generatoren der elektrischen Impulse auf dem Markt zu erhöhen, was auch ohne Verlust an Zuverlässigkeit des Preises der Generatoren zur Senkung und wodurch Elektrochemotherapie noch günstiger. Diese sollten alle auf den breiteren Einsatz dieser Therapie in der Tiermedizin führen.
The authors have nothing to disclose.
The authors acknowledge the financial support received from the state budget by the Slovenian Research Agency (program no. P3-0003, project no. J3-6796). The research was conducted in the scope of the EBAM European Associated Laboratory (LEA). This manuscript is the result of the networking efforts of the COST Action TD1104. We wish to thank Alenka Seliskar, Mojca Juvan (Veterinary Faculty, Clinic for Surgery and Small Animals) and Jakob Konda (Institute of Oncology, Ljubljana, Ljubljana, Slovenia) for all of their valuable help.
Cisplatin Kobi | Fresenius Kobi Oncology, Hampshire, Great Britain | citostatic drug | |
Bleomycin PCH | Pharmachemie B.V., Haarlem, Dutch | citostatic drug | |
AquaUltra Basic | Ultragel, Budapest, Hungary | water based gel | |
Electropulsator ELECTROvetS13 | Leroy Betatech, Toulouse, France | square-wave pulse generator |