Electrochemotherapy is the local treatment of solid tumors. The main mechanism is electroporation-mediated permeabilization of the tumor cells’ membrane which enables increased internalization of cytostatics like bleomycin and cisplatin. Thus, antitumor effectiveness is potentiated at the site of the application of electric pulses to the tumors.
Electroquimioterapia (ECT) é uma abordagem de local, que é utilizado para o tratamento de tumores sólidos de diferentes histologias. O seu mecanismo baseia-se na permeabilização da membrana celular por meio de "electroporação". Para atingir o "electroporação" das células, impulsos eléctricos são gerados por um gerador e entregue ao tecido alvo através da utilização de eléctrodos. A electroporação é um método físico, que é utilizada para introduzir moléculas, como fármacos citostáticos, nas células que não pode atravessar a membrana celular por conta própria. Em electroquimioterapia, actualmente, cisplatina e bleomicina são utilizados clinicamente. Eficácia antitumoral Eletroquimioterapia é alta, por exemplo até 100% de resposta completa de mastócitos canino tumores menores que 2 cm 3 foi conseguida. Além disso, electroquimioterapia pode ser utilizado para o tratamento de tumores inoperáveis. Uma das características importantes de electroquimioterapia é que ele pode ser eficaz como um tratamento de uma só vezsó. No entanto, no caso de falha ou resposta parcial do tumor pode ser repetido várias vezes com igual ou maior eficácia. Eletroquimioterapia já é um tratamento padrão para tumores cutâneos e subcutâneos de vários histologias em oncologia humana e veterinária. Além disso, vários estudos clínicos que exploram Eletroquimioterapia para tumores profundos estão em curso.
ECT é uma técnica ablativa local para o tratamento de tumores de diferentes histologias. resultados de ablação entre a morte celular induzida por um fármaco, o que é um resultado do aumento da acumulação do fármaco nas células devido à permeabilidade da membrana celular alterada induzida por entrega directa de impulsos eléctricos sobre a pele em torno do tumor depois da injecção intratumoral ou intravenosa da droga. O principal mecanismo de ECT é aumentar a eficácia dos fármacos citostáticos pelo aumento da acumulação do fármaco intracelular, por electropermeabilização membrana celular (eletroporação) 1,2. A electroporação provoca um aumento da absorção de drogas de dois citostáticos: bleomicina e cisplatina, que são drogas hidrofílicas, com permeabilidade de membrana pobre. Devido ao aumento da citotoxicidade de bleomicina e cisplatina no local da aplicação do impulso eléctrico, doses baixas de drogas são necessários para uma boa eficácia antitumoral e, consequentemente, nenhuma ou mínima de efeitos secundários sistémicos das drogas são observed 3. Outra característica da ECT é um efeito antivascular tumor que resulta, em primeiro lugar no bloqueio vascular, isto é., Diminuição do fluxo de sangue no interior do tumor e, consequentemente, a retenção de citostáticos no seu interior e em segundo lugar num vascular perturbar acção, isto é., Morte directa de células endoteliais de pequenos vasos sanguíneos que conduz à morte das células tumorais secundárias 4-6. O terceiro mecanismo da eficácia antitumoral ECT é a activação do sistema imunitário como ECT induz uma resposta imunitária pelo antigénio tumoral derramamento no ambiente do tumor. O envolvimento do sistema imunológico é crucial para a erradicação completa do tumor 7.
ECT tem demonstrado um grande potencial em oncologia humana, onde TCE já é utilizado como um tratamento padrão para tumores cutâneos e subcutâneos, uma vez que apresenta até 80% de respostas objectivas 3. Além disso, a ECT é utilizado em vários estudos clínicos tratar metástases de tumor no cérebro <saté> 8, osso 9 e fígado 10. Estudos clínicos em oncologia veterinária já demonstraram que o tratamento ECT resulta em até 80% de longa duração respostas objetivas no tratamento de tumores cutâneos e subcutâneos em cães 11, 12, 13 gatos e cavalos 14. A eficácia anti-tumoral é dependente do tamanho do tumor e os tumores menores que 2 cm3 responder melhor do que os tumores maiores 15.
Além disso, um estudo comparando a cirurgia com ECT no tratamento de tumores de células mastro em cães demonstraram que o tratamento com a ECT resultou em 70% de respostas completas durante a cirurgia resultou em 50% de respostas completas 11 demonstra que a ECT é um tratamento equivalente a cirurgia. Além disso, a ECT é um método alternativo para o tratamento de tumores sólidos ao tratamento cirúrgico, especialmente nos casos em que os proprietários não concorda com cirurgia ou se os tumores são difíceis de impostos especiais de consumo com margens claras principalmente devido à sualocal (por exemplo, infiltração de grandes vasos, tumores da cabeça ou da perna, na região anal, etc.). O objetivo deste trabalho é definir os procedimentos operacionais da ECT dando instruções para o uso de cisplatina e bleomicina em combinação com a aplicação de pulsos elétricos a fim de tratar de forma segura e adequada tumores cutâneos e subcutâneos em cães e gatos.
Eletroquimioterapia provou ser altamente eficaz contra tumores ou metástases primários diferentes em cães e gatos. Eletroquimioterapia pode ser usado com finalidade curativa de nódulos de tumor cutâneo ou subcutâneo solitárias ou múltiplas, ou como um tratamento adjuvante para a cirurgia. O tratamento padrão para a escolha de vários tumores em cães, incluindo os tumores de células mastro, é a excisão cirúrgica do tumor. Um estudo que comparou a cirurgia como um tratamento padrão para a ECT no tratamento de tumores de células mastro em cães demonstraram que o tratamento com a ECT resultou em 70% de respostas completas durante a cirurgia resultou em 50% de respostas completas 11 demonstra que a ECT é um tratamento equivalente a cirurgia.
Para a eficácia antitumor acentuada da ECT duas condições têm de ser cumpridas, que são passos críticos no âmbito do protocolo. O primeiro é a administração de citostáticos. A presença da droga nos tecidos alvo determina a eficiência ECTcomo o fármaco deve estar presente no interior das células a fim de matá-los. Ao injetar a droga intratumoral, o sinal de boa retenção de tecido é de branqueamento de tecidos. Além disso, algum vazamento de solução após a administração pode ocorrer através dos orifícios produzidos pela agulha no tumor ou no necrosante tecidos durante mais sessões de ECT. Assim, atingindo 1 mg / cm 3 (cisplatina) ou 3000 IU / cm3 (bleomicina), as concentrações, em seguida, poderia ser puramente teórico nesses casos, no entanto, o objectivo é o de tentar manter o máximo possível solução nos tecidos alvo. Além disso, os impulsos eléctricos, deve ser aplicado o mais rapidamente possível, a fim de obter um efeito vasoconstritor que contribui para a retenção de solução.
Duas vias diferentes de administração pode ser usado com a ECT: intratumoral e intravenosa. A eficácia antitumoral da cisplatina ECT com bleomicina intratumoral ou bleomicina ou com intravenosa ao passo que 21 é comparável ELEctrochemotherapy com a aplicação intravenosa de cisplatina é menos eficaz 22, portanto, a cisplatina só é usado na administração intratumoral. Outra característica importante da droga cisplatina é que a sua utilização em gatos é contra-indicada como a cisplatina tem sido mostrado para ser altamente tóxico em gatos 23. Se o paciente tiver um ou apenas alguns nódulos, em seguida, uma via intratumoral é recomendado. Se o número de nódulos excede ~ 5 nódulos, em seguida, uma via intravenosa é recomendada. injecção intratumoral de cisplatina tem alguma eficácia anti-tumoral, mesmo sem a aplicação de pulsos eléctricos, enquanto bleomicina, devido ao seu alto carácter hidrófilo, não o faz. Portanto, a cisplatina é a primeira droga de escolha se a aplicação intratumoral é possível em cães. Isto é importante porque a segunda condição de que devem ser cumpridos para a acção anti-tumoral eficaz de ECT e que é a cobertura de todo o tumor com um campo eléctrico suficientemente elevado. Para obter o aumento em célulaspermeabilização da membrana, o campo eléctrico induzido no interior do tecido deve ser superior a um certo limiar. A distribuição do campo eléctrico no tecido depende dos eléctrodos, por conseguinte, é importante que tipo de eléctrodos são utilizados. Placa ou eletrodos matriz paralela pode ser usado com segurança para pequenos tumores superficiais 24. Se os tumores são mais espessas e maiores, eletrodos hexagonais são mais adequados. Um facto importante é que a aplicação dos impulsos eléctricos pode ser repetido, de modo que a área do tumor conjunto é coberto, incluindo as margens de segurança. Desde impulsos eléctricos causar bloqueio vascular, a sua aplicação deve começar a partir da borda do tumor, para o seu centro.
Actualmente, a limitação da técnica é a disponibilidade dos eléctrodos o que impede o tratamento de tumores profundos. No entanto, a configuração dos eléctrodos é uma característica tecnológica que é rápido desenvolvimento e agora diferentes conjuntos de eléctrodos são utilizados fou administrações específicas longo agulha eletrodos individuais para metástases de tumores colorretais no fígado 25, metástases ósseas 7, sarcoma de tecido mole 26, eletrodos endoluminais para colorectal, gástrico e tumores de esôfago 27 e expansíveis '' guarda-chuva '' eletrodos tipo de tumores cerebrais 8 .
ECT pode ser eficaz uma vez que apenas um tratamento de uma só vez, mas, no caso de falha ou resposta parcial do tumor pode ser repetido várias vezes, com eficácia melhorada. ECT é um tratamento ablativo local. A sua eficácia local é até 80% do controle local do tumor, mas sem um efeito perceptível sobre metástases à distância 7, que é outra limitação da terapia. Portanto, para obter uma resposta sistémica, a ECT poderia ser combinada com outras terapias. Recentemente, propusemos combinando ECT com outra aplicação biomédica de eletroporação, ou seja, electrotransfer gene da Molec imunomoduladorule interleucina-12 (IL-12), que é conhecido pela sua actividade anti-tumoral. Combinação de ECT e electrotransferência gene com IL-12 já foi mostrado ser uma terapia combinada seguro, sem efeitos secundários e bom local do tumor com alta taxa de resposta completa 28, que também impediu a recorrência de metástases distantes.
Em conclusão, as vantagens de electroquimioterapia são a sua simplicidade, a curta duração de sessões de tratamento, doses baixas citostáticos e efeitos secundários insignificantes. Além disso, é realizada em ambulatório, portanto, os pacientes não têm que ficar no hospital.
Hoje em dia, a disponibilidade de diferentes geradores de impulsos elétricos no mercado está a aumentar, levando também para a redução do preço dos geradores, sem perda de confiabilidade e tornando Eletroquimioterapia ainda mais acessível. Estes devem todos conduzir a uma maior utilização desta terapia em medicina veterinária.
The authors have nothing to disclose.
The authors acknowledge the financial support received from the state budget by the Slovenian Research Agency (program no. P3-0003, project no. J3-6796). The research was conducted in the scope of the EBAM European Associated Laboratory (LEA). This manuscript is the result of the networking efforts of the COST Action TD1104. We wish to thank Alenka Seliskar, Mojca Juvan (Veterinary Faculty, Clinic for Surgery and Small Animals) and Jakob Konda (Institute of Oncology, Ljubljana, Ljubljana, Slovenia) for all of their valuable help.
Cisplatin Kobi | Fresenius Kobi Oncology, Hampshire, Great Britain | citostatic drug | |
Bleomycin PCH | Pharmachemie B.V., Haarlem, Dutch | citostatic drug | |
AquaUltra Basic | Ultragel, Budapest, Hungary | water based gel | |
Electropulsator ELECTROvetS13 | Leroy Betatech, Toulouse, France | square-wave pulse generator |