Electrochemotherapy is the local treatment of solid tumors. The main mechanism is electroporation-mediated permeabilization of the tumor cells’ membrane which enables increased internalization of cytostatics like bleomycin and cisplatin. Thus, antitumor effectiveness is potentiated at the site of the application of electric pulses to the tumors.
Electrochemotherapy (ECT) är en lokal strategi som används för behandling av solida tumörer av olika histologi. Dess mekanism är baserad på cellmembranet permeabilisering genom "elektroporering". För att uppnå "elektroporering" av cellerna, är elektriska pulser som genereras av en generator och levereras till målvävnaden genom användning av elektroderna. Elektroporation är en fysisk metod som används för att införa molekyler, såsom cytostatika, in i de celler som inte skulle kunna passera cellmembranet på egen hand. I electrochemotherapy närvarande, cisplatin och bleomycin används kliniskt. Electrochemotherapy antitumöreffektiviteten är hög, t ex upp till 100% komplett svar av hund mastcelltumörer mindre än 2 cm 3 uppnåddes. Dessutom kan electrochemotherapy användas för behandling av inoperabla tumörer. En av de viktiga egenskaperna hos electrochemotherapy är att det kan vara effektivt som en engångsbehandlingendast. Men i händelse av fel eller partiell tumörsvar det kan upprepas flera gånger med lika eller förbättrad effektivitet. Electrochemotherapy är redan en standardbehandling för kutana och subkutana tumörer i olika histologi inom human- och veterinäronkologi. Dessutom flera kliniska studier som utnyttjar electrochemotherapy för djupa tumörer är pågående.
ECT är en lokal ablativ teknik för behandling av tumörer av olika histologi. Ablation resultat från läkemedelsinducerad celldöd, som är ett resultat av ökad drog ackumulering i cellerna på grund av förändrad cellmembranet permeabilitet inducerad genom direkt leverans av elektriska pulser på huden runt tumören efter intratumoral eller intravenös injektion av läkemedlet. Den huvudsakliga mekanismen för ECT är att öka effektiviteten av cytostatika genom ökad intracellulär ackumulering av läkemedlet, genom cellmembranet electropermeabilization (elektroporering) 1,2. Elektroporering orsakar en ökad läkemedelsupptagning av två cytostatika: bleomycin och cisplatin, som är hydrofila läkemedel med dålig membranpermeabilitet. På grund av den ökade cytotoxiciteten av bleomycin och cisplatin vid platsen för applicering av elektrisk puls, är låga läkemedelsdoser som behövs för god antitumöreffektiviteten och därmed inga eller minimala systemiska biverkningar av läkemedel är Observed 3. Ett annat kännetecken för ECT är en tumör antivascular effekt som resulterar först i vaskulär lås, dvs., Minskat blodflöde i tumören, och därmed bevarandet av cytostatika inom det dels i en kärlstörande verkan, dvs. Direkt dödande av endotelceller av små blodkärl som leder till sekundär tumör celldöd 4-6. Den tredje mekanismen för ECT antitumöreffektiviteten är aktiveringen av immunsystemet som ECT framkallar ett immunsvar genom tumörantigen shedding i tumör omgivningen. Medverkan av immunsystemet är avgörande för hela utrotning av tumören 7.
ECT har visat stor potential i human onkologi, där ECT används redan som en standardbehandling för kutana och subkutana tumörer som uppvisar upp till 80% av objektiva svar 3. Dessutom är ECT används i flera kliniska studier som behandlar tumörmetastaser i hjärnan <supp> 8, ben 9 och lever 10. Kliniska studier i veterinäronkologi har redan visat att ECT behandling resulterar i upp till 80% långvarig objektiva svar vid behandling av kutana och subkutana tumörer hos hundar 11, 12, katter 13 och hästar 14. Antitumöreffektiviteten är beroende av tumörstorlek och tumörer mindre än 2 cm 3 svarar bättre än större tumörer 15.
Även en studie som jämförde kirurgi med ECT vid behandling av mastcelltumörer hos hundar visade att behandling med ECT resulterade i 70% av fullständiga svar medan kirurgi resulterade i 50% av fullständiga svar 11 som visar att ECT är en likvärdig behandling till operation. Dessutom, ECT representerar en alternativ metod för behandling av solida tumörer kirurgisk behandling, särskilt i de fall när ägarna inte samtycker till operation eller om tumörerna är svåra punkt med tydliga marginaler främst på grund av derasplats (t.ex. infiltrerande större kärl, tumörer i huvud eller ben, i anal region etc.). Syftet med detta dokument är att definiera de operativa förfarandena för ECT ger instruktioner för användning av cisplatin och bleomycin i kombination med tillämpning av elektriska pulser för att på ett säkert och lämpligt sätt behandla kutana och subkutana tumörer hos hundar och katter.
Electrochemotherapy har visat sig vara mycket effektivt mot olika primära tumörer eller metastaser i hundar och katter. Electrochemotherapy kan användas i kurativt syfte för ensamma eller flera kutan eller subkutan tumörnoduler eller som en tilläggsbehandling till operation. Standardbehandlingen av valet för flera tumörer hos hundar, inklusive mastcelltumörer, är kirurgisk excision av tumören. En studie som jämför kirurgi som en standardbehandling för ECT vid behandling av mastcelltumörer hos hundar visade att behandling med ECT resulterade i 70% av fullständiga svar medan kirurgi resulterade i 50% av fullständiga svar 11 som visar att ECT är en likvärdig behandling till operation.
För den uttalade antitumöreffektiviteten av ECT två villkor måste uppfyllas, som är kritiska steg inom protokollet. Den första är administrering av cytostatika. Närvaron av läkemedlet i målvävnaderna bestämmer ECT effektiviteteftersom läkemedlet måste finnas närvarande inuti cellerna för att döda dem. Vid injektion drogen intratumoralt, är ett tecken på god vävnad behålla vävnad blekning. Dessutom kan vissa läckage av lösningen efter administrering ske genom hålen som produceras av nålen i tumören eller i nekrotiserande vävnader under ytterligare ECT sessioner. Således når en mg / cm3 (cisplatin) eller 3000 UI / cm3 (bleomycin) koncentrationer kan då vara rent teoretiskt i dessa fall är dock målet att försöka behålla så mycket lösning som möjligt i målvävnaderna. Dessutom bör elektriska pulser tillämpas så snart som möjligt i syfte att erhålla en kärlsammandragande effekt, som bidrar till lösningen kvarhållning.
Två olika administreringsvägar kan användas med ECT: intratumoral och intravenös. Antitumör effektivitet ECT med intratumoral cisplatin eller bleomycin eller med intravenös bleomycin är jämförbar 21 medan electrochemotherapy med intravenös användning av cisplatin är mindre effektiv 22 därför cisplatin används endast i intratumoral administration. Ett annat viktigt särdrag hos cisplatin läkemedel är att dess användning i katter är kontraindicerad såsom cisplatin har visat sig vara mycket giftiga hos katter 23. Om patienten har en eller bara några knölar, då en intratumoral väg rekommenderas. Om antalet noduler överskrider ~ 5 noduler, då kommer en intravenös väg rekommenderas. Intratumoral injektion av cisplatin har viss antitumöreffektivitet även utan tillämpning av elektriska pulser, medan bleomycin, på grund av dess höga hydrofila natur, gör det inte. Därför är cisplatin det första läkemedlet i valet om intratumoral ansökan är möjlig hos hundar. Detta är viktigt på grund av det andra villkoret som måste uppfyllas för en effektiv antitumör effekten av ECT och det är täckning av hela tumören med en tillräckligt hög elektriskt fält. För att erhålla den ökning av cellmembran permeabilization, måste det inducerade elektriska fältet i vävnaden överstiger en viss tröskel. Fördelningen av det elektriska fältet i vävnaden beror på elektroderna, därför är det viktigt vilken typ av elektroder används. Platta eller parallella array elektroder kan användas säkert för små ytliga tumörer 24. Om tumörerna är tjockare och större, hexagonala elektroder är mer lämpliga. En viktig faktor är att tillämpningen av elektriska pulser kan upprepas, så att hela tumörområdet är täckt, inklusive säkerhetsmarginaler. Eftersom elektriska pulser orsakar kärl lås, bör deras tillämpning börja från kanten av tumören, mot dess centrum.
För närvarande är den begränsning av tekniken tillgängligheten av elektroderna, vilket förhindrar behandling av djupt liggande tumörer. Dock är konfigurationen av elektroderna en teknologisk funktion som snabbt utvecklar och nu olika uppsättningar av elektroder används feller särskilda förvaltningar lång nål enstaka elektroder för metastaser av kolorektala tumörer i levern 25, benmetastaser 7, mjukdelssarkom 26, endoluminala elektroder för kolorektal, gastrisk och esofagus tumörer 27 och expanderbara '' paraply '' elektroder för hjärntumörer 8 .
ECT kan vara effektivt som endast en engångsbehandling, men i händelse av fel eller partiell tumörsvar det kan upprepas flera gånger med förbättrad effektivitet. ECT är en lokal ablativ behandling. Dess lokala effektivitet är upp till 80% av lokal tumörkontroll men utan en märkbar effekt på avlägsna metastaser 7, som är en annan begränsning av terapin. För att uppnå en systemiskt svar, ECT kan kombineras med andra terapier. Nyligen föreslog vi kombinera ECT med en annan biomedicinsk tillämpning av elektroporering, dvs genen electro av immunmodulerande Molecule interleukin-12 (IL-12), som är känd för sin antitumöraktivitet. Kombination av ECT och gen electro med IL-12 har redan visat sig vara en säker kombinerad terapi utan biverkningar och bra lokal tumör med hög komplett svarsfrekvens 28, som också hindrade återkommande fjärrmetastaser.
Sammanfattningsvis är fördelarna med electrochemotherapy är dess enkelhet, korta behandlingstillfällen, låga cytostatiska doser och obetydliga biverkningar. Dessutom är det utförs på ett polikliniskt därför patienterna inte behöver stanna på sjukhuset.
Numera är tillgängligheten av olika generatorer för elektriska pulser på marknaden ökar vilket leder också till en sänkning av priset av generatorerna utan förlust av tillförlitlighet och därigenom göra electrochemotherapy ännu mer prisvärd. Dessa bör alla leda till en bredare användning av denna terapi i veterinärmedicin.
The authors have nothing to disclose.
The authors acknowledge the financial support received from the state budget by the Slovenian Research Agency (program no. P3-0003, project no. J3-6796). The research was conducted in the scope of the EBAM European Associated Laboratory (LEA). This manuscript is the result of the networking efforts of the COST Action TD1104. We wish to thank Alenka Seliskar, Mojca Juvan (Veterinary Faculty, Clinic for Surgery and Small Animals) and Jakob Konda (Institute of Oncology, Ljubljana, Ljubljana, Slovenia) for all of their valuable help.
Cisplatin Kobi | Fresenius Kobi Oncology, Hampshire, Great Britain | citostatic drug | |
Bleomycin PCH | Pharmachemie B.V., Haarlem, Dutch | citostatic drug | |
AquaUltra Basic | Ultragel, Budapest, Hungary | water based gel | |
Electropulsator ELECTROvetS13 | Leroy Betatech, Toulouse, France | square-wave pulse generator |