Summary
אנו מדווחים על שיטה להערכת תרופה וספיחה באמצעות תרופות משאבה ודגם (diazepam ו tacrolimus). לאחר ניתוח התרופה באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בעל ביצועים גבוהים, ריכוזי התרופה ורמות וספיחה בתוך הצינורות של ערכות הממשל מחושבים.
Abstract
סטי מנהל הם כלי משלוח עבור היישום הישיר של תרופות לתוך הגוף מורכבים ספייק, תא טפטוף, צינורות, מתאמי Luer (מחברים), כיסוי מחט להגנה, ואבזרים אחרים. וספיחה ותרופות לצינורות של ערכות ממשל היא בעיה קריטית מבחינת בטיחות ויעילות. למרות וספיחת סמים מהווה גורם חשוב באיכות של מערך ממשל, אין שיטות הערכה סטנדרטיות להסדרה וספיחת תרופת הצינורות. כאן אנו מתארים פרוטוקול הערכה עבור וספיחת תרופת צינורות של ערכות ממשל. טובאס פוליוויניל כלוריד (PVC) - וחומרים פולימריים שאינו מבוססים PVC קוצץ ל 1 מ 'אורך. Diazepam ו tacrolimus שימשו תרופות מודל. במחקר והספיחה קינטית, בחרנו את שיעור ריכוז וזרימת תרופה המבוססת על השימוש הקליני של תרופות אלו. לאחר הדילול של כל תרופה בתוך בקבוק זכוכית, פתרון התרופה בדילול נמסר דרך צינורותשל הממשל קובע באמצעות משאבה. דגימות נאספו צלוחיות ענבר בנקודות מתאימות זמן התרופות נותחו באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בעל ביצועים גבוהים. ריכוזי התרופה ורמות וספיחה לצינורות של ערכות הממשל חושבו. קריטריונים מקובלים על מנת להבטיח את איכות ערכות ממשל מומלצים.
Introduction
סטי מנהל מורכבים ספייק, תא טפטוף, צינורות, מתאמי Luer (מחברים), וכן כיסוי מחט להגנה. אביזרים אחרים, כגון שסתום דרכי הנשימה, מלחציים, מווסתים, מסנן ב-קו, כובע Y-tube עם (יציאת הזרקה), ומחט, יכול גם להיות מחובר ערכות הממשל. וספיחה ותרופות לצינור היא סוגיה קריטית המשלוח של תרופות להזרקה 1. וספיחה מתארת את הספיחה של תרופה על פני שטח הפולימר וקליטתם של תרופה לתוך המטריצה פולימריים 2. וספיחה והתרופות לצינורות בסטים הממשל גורמת אובדן התרופה צפוי ומקשה לשלוט ריכוז התרופה נמסר. וספיחה ותרופות צינורות פולימריים לכן מכשול מרכזי להעברה המדויקת של תרופות להזרקה לתוך הגוף. עם זאת, אין שיטות סטנדרטיות או והנחיות רגולטוריות להערכה וספיחת תרופת צינורות בסטי ממשל.
הרמות וספיחת תרופת צינורות בסטי ממשל דווחו בשיטות הערכה שונות 1, 2, 3, 4, 5. בדיקת שיטות ותרופות המודל הינם גורמי מפתח הערכה וספיחה. שיטת 1 משאבה, 3 ו טפטוף שיטת 4, 5 הייתה בשימוש נרחב עבור בדיקות וספיחה. באופן כללי, שיטת המשאבה אמורה לשמש במקרה של תרופות עם ריכוזים נמוכים וספיקות נמוכות כתנאים אינפוזיה. שימוש בשיטות הערכה שונות, מחקרים רבים וספיחת תרופה דווחו עבור פוליוויניל כלוריד (PVC) - וצינורות שאינם מבוססים PVC במנהל קובעים 1, 2, 3,> 5. ניתן לבחור תרופות sorptive רבות לחקור האם הצינורות של ערכות הממשל יש פוטנציאל תרופה וספיחה או לא. Diazepam (איור 1 א) 1, 2, tacrolimus (איור 1b) 5, ניטרוגליצרין 2, ו ציקלוספורין A 3 הן תרופות נציג עם וספיחה גבוהה PVC- והלא-PVC מבוסס שפופרות.
להערכה וספיחת תרופת הצינורות, תנאי בדיקה כגון קצב זרימה ואת ריכוז תרופה מבוססים על השימוש הקליני של התרופות שנבחרו 1, 6, 7. במקרה של diazepam, ריכוז גבוה של 100 מיקרוגרם / מ"ל שימש בקצב זרימה של 1 מ"ל / דקה כדי לחקות את המינון הראשוני לטיפול מעמד אפילפטיקוס 1. לקבלת tacrolimus, בריכוז של 10 מיקרוגרם / מ"לנמסר בקצב זרימה של 10 mL / h. פתרון דקסטרוז (5%) שמש עבור הדילול של זריקות סמים, אורך צינור נקבע 1 מ '. זכוכית בקבוקי בקבוקונים צריכים לשמש כדי למנוע וספיחה נוספת במהלך הניסוי והאחסון.
במחקר זה, ערכנו מחקר וספיחה הקינטית בתרופת מודל, diazepam ו tacrolimus, בשיטת משאבה. פרטים ספציפיים של פרוטוקול זה, מהכנה צינור להערכה וספיחה, תוארו בעבר. שיטות להערכה וספיחת תרופה כבר שמשו כדי לאשר מאפייני תרופה עבור זריקות וכן להמליץ על השימוש הקליני של זריקות עם סטי ממשל על בסיס כל מקרה לגופו 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. פרוטוקול זה יכול לשמש כסטנדרטטכניקה להערכת וספיחה של ערכות הממשל. סטנדרטים בינלאומיים להערכה וספיחת תרופת צינורות עשויים להיות נחוצים כדי להבטיח את הבטיחות ויעילות של אספקת סמים.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. הכנת הצינורות בסטי מנהל
הערה: בדיוק לבצע את צעד החיתוך להפחית את השפעתם של הבדלים באורך צינור על וספיחת תרופה.
- לייבל סוף צינורות עם את סוג הצינור (למשל, PVC, פוליאוריטן (PU), ו polyolefin (PO)) באמצעות סמן.
- הוצא את כל האביזרים ניתן להסרה, כגון מחברים וכיסויי מחט.
- באמצעות תער חד על מנת להבטיח קצוות נקיים, לחתוך את הצינורות עד 1 מ 'אורך מהחיבור של תא הטפטוף.
2. דילול של זריקות ותרופות
הערה: השתמש בקבוק זכוכית (1 ליטר) כמכילת פתרון התרופה המוזרקת. בצע את הצעד דילול בדיוק. בדוק את רכב מוצר התרופה המשווק ולהשתמש מספר האצווה אותו עבור קבוצה ניסיונית כולו.
- בקבוקי תווית עם שמות התרופות (למשל, diazepam או tacrolimus).
- לדלל את הזרקת סמיםים עם פתרון דקסטרוז 5%, מ -5 מ"ג / מ"ל ל -100 מיקרוגרם / מ"ל עבור זריקות diazepam (2 מ"ל של הזרקת diazepam ב 100 מ"ל של תמיסת דקסטרוז 5%) ומן 5 מ"ג / מ"ל עד 10 מיקרוגרם / מ"ל עבור זריקות tacrolimus ( 200 μL של הזרקת tacrolimus ב 100 מ"ל של תמיסת דקסטרוז 5%).
הערה: הגדרת הריכוזים שנבדקו בסמים ממיסים מבוסס על השימוש הקליני. - בעדינות מערבבים את פתרונות מדולל בבקבוק ידי מתערבל להשיג פתרונות התרופה הומוגנית.
- אסוף פתרונות מדולל (1-10 מ"ל) צלוחיות ענבר בעזרת כוס סיימה גליל.
- בדוק את הריכוז, כמתואר בשלב 4.
הערה: משתמש ריכוזים אלה של תרופות כמו ריכוזים בנקודות ההתחלה.
3. לימוד קינטי וספיחה באמצעות משאבת אינפוזיה
הערה: לאשר את קצב זרימה תלוי צינור באמצעות משאבה לפני הבדיקה והספיחה בשל הקשיות של צינורות. לאסוף דגימות בנקודות זמן מדויקות ושימוש GLAבקבוקי בקבוקונים ss למנוע וספיחת תרופה נוספת במהלך האחסון. בצע את הבדיקה כפי שמוצג באיור 2. הגן על פתרון התרופה נגד אור אם שלתרופה רגישה. בצע את הניסויים בשלושה עותקים.
- מבלי ליצור בועות אוויר, preload פתרון מדולל של התרופה לתוך הצינור באמצעות מזרק.
- חבר קצה אחד של הצינור מזרק.
- מכניס את הקצה השני של הצינור לתוך פתרון התרופה בבקבוקים.
- משוך לאחור את הבוכנה במזרק עד הצינור הוא מלא לחלוטין עם פתרון התרופה.
- התקן את הצינור לתוך משאבת עירוי.
- פתח את הדלת של משאבת אינפוזיה ודחוף את ידית השחרור.
- הכנס את הצינור שנטען מראש לתוך משאבת אינפוזיה ולשמור אותו ישר.
- הסר את המזרק בסוף הצינור לאחר ההתקנה.
- שים סוף הצינור לתוך כוס בורוסיליקט עמידה כימי סיים גליל לאסוף תרופת solutיון לאחר שהוא עובר דרך הצינור.
- הגדר את קצב הזרימה על פי סוג של צינור במערכה הממשל (PVC, PU, או PO) והתרופה (למשל, 1 מ"ל / דקה עבור diazepam ו -10 מ"ל / h עבור tacrolimus).
- לאסוף דגימות לתוך צלוחיות ענבר בנקודות זמן שונות, בטמפרטורת החדר.
- לאסוף דגימות diazepam 1-מ"ל ב 0.05, 0.30, 0.55, ו -1.05 שעות.
- לאסוף דגימות tacrolimus 10 מ"ל ב 1.05, 2.05, 3.05, ו 4.05 שעות.
4. ניתוח של סמים באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית ביצועים גבוהים (HPLC)
הערה: מומלץ שיטות HPLC לניתוח סמים מתוארות אזכור 1, 8, 9. השתמש ספקטרומטריית מסה טנדם (MS / MS) ו immunoassay לאחר הכנת המדגם כפי שיטות חלופיות 10, 11. בצע את הניסויים בשלושה עותקים.
- שקלו את הסמים לפזר אותם בממסים אורגניים בריכוז של 1 מ"ג / מ"ל כפתרונות המניות.
- השתמש מתנול כממס עבור פתרון מניות diazepam בשל המסיסות הנמוכה של diazepam ב דקסטרוז 5%.
- השתמש אצטוניטריל כממס עבור פתרון מניות tacrolimus בשל המסיסות הנמוכה של tacrolimus ב דקסטרוז 5%.
- הכינו פתרונות סטנדרטיים על ידי דילול מניות פתרונות.
- לדלל פתרונות המניות diazepam עם מתנול 0.3125, 0.625, 1.25, 2.5, 5.0, 10.0, ו 20.0 מיקרוגרם / מ"ל.
- לדלל פתרונות המניות tacrolimus עם 5% דקסטרוז ל -2.5, 5.0, 10.0, 15.0, ו 20.0 מיקרוגרם / מ"ל.
- לנתח סטנדרטים בשיטת HPLC עם UV זיהוי 1, 8, 9.
הערה: השתמש שיטת זיהוי מתאימה (UV, קרינה, וכו ') לניתוח סמים.- להזריק 10 μL של סטןסטן- לתוך מערכת HPLC עם גילוי UV מצויד טור 18 C (1.5 מ"מ × 250 מ"מ, 5 מיקרומטר). ראה טבלה 1 התנאים ניתוח.
- אשר את הספציפיות ליניאריות 1, 8, 9.
- עבור סגוליות, לפקח על שיא התרופה (כלומר, בין אם זה הופרד פסגות אחרות הכרומתוגרמה) כדי לזהות את הסם.
- אשר ליניאריות בטווח הכיול (כלומר, אם התוצאות באזור השיא הן ביחס ישר הריכוזי).
- להשיג עקומות כיול.
- יצירת גרפים מבוססים על ריכוז לעומת ערך אזור שיא מ chromatograms של הסטנדרטים 1, 8, 9.
- השג משוואות רגרסיה ליניארית עם R 2 עבור עקומות כיול (למשל, 1, 8, 9.
- לדלל את דגימות מן המחקר וספיחה עם מתנול diazepam או 5% דקסטרוז עבור tacrolimus פי הצורך, כך הם נופלים בטווח כיול ישירות להזריק 10 μL של המדגם מדולל לתוך מערכת HPLC.
5. חישוב ריכוז תרופה ואת וספיחת הרמה
- חשב את ריכוזי התרופה של דגימות באמצעות עקומות כיול (x ידוע וידוע y).
- חשב את רמות וספיחה של תרופות באמצעות המשוואה הבאה:
שם S: רמת וספיחה (%)
Co: ריכוז התרופה לאחר דילול של זריקות (מיקרוגרם / מ"ל)
Cp: ריכוז התרופה עברו הצינורות (מיקרוגרם / מ"ל)
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
והספיחה לצינורות במערכת הממשל הייתה פיקוח kinetically באמצעות תרופות מודל, diazepam (איור 1 א) ו tacrolimus (איור 1b), ואת שיטת המשאבה (איור 2). סמים מדוללים (איור 2 א) הועברו דרך PVC- וצינורות שאינם מבוססים PVC (איור 2b) בקצב זרימה קבוע באמצעות משאבת אינפוזיה (איור 2 ג). הבקבוק זכוכית נפתח מעט כדי לאפשר החדרה של צינורית סט הממשל. לאחר התרופה מועברת דרך הצינורות (איור 2), דגימות נאספו לתוך צלוחיות ענבר (איור 2E). כל הדגימות, כולל דגימות בנקודות המוצא, נותחו בשיטת HPLC עם גילוי UV (איור 3 א). תנאי ניתוח מפורטים בטבלת 1. להכנת תקנים סמים, diazepam ו tacrolimus היו מומסים נפגשוhanol ו אצטוניטריל בגלל insolubility שלהם דקסטרוז 5%. ריכוזי הסמים בנקודות המוצא של המחקר והספיחה חושבו מתוך הניתוח של הדגימות לאחר דילול התרופה. רמות והספיחה ב PVC- וצינורות שאינם מבוססים PVC של סטי ממשל נקבעו על ידי חישוב אחוז תוכן סמים הנותר לאחר המעבר דרך הצינורות מן עקומות הכיול (איור 3B) וחיסור ערכים אלה מ 100% (איור 3c). הטווח המקובל המומלץ של אחוזים וספיחת התרופה היה פחות מ -10%, על בסיס התוכן של זריקות מ הפרמקופיאות 12. בנוסף, תרופות מסוימות (למשל, תרופות נגד סרטן) חייבת להיות מאושרת עם הנחיות קליניות. קבענו האם רמות תרופה וספיחה מהדגימות היו מתאימות (איור 3D). איור 4 ואיור 5 להראות chromatograms נציג ג נמוך וגבוהoncentrations של תרופות עבור סטנדרטים ופתרונות מדגמים, בהתאמה. שייר הזמן של כל תרופה היה 8.2 דקות עבור diazepam ו -6.8 דקות עבור tacrolimus. לא היו פסגות מפריעות מהמטריצה. באופן ספציפי, בדגימות של המחקר וספיחת diazepam, הפסגות מפריעות לא חופפות עם שיא תרופה הכרומתוגרמה, למרות ממס שונה (5% דקסטרוז) שמש מאשר הסטנדרטים. טבלה 2 מראה חישובים של רמות וספיחת נציג diazepam ו tacrolimus. הרמה והספיחה של כל תרופה הייתה גבוהה צינורות מבוססים PVC, נמוך ב צינורות מבוססים PU, ונמוך ביותר צינורות מבוססים PO בשלב הראשוני של הבדיקה והספיחה קינטית.
איור 1. מבנים כימיים של תרופות מודל: (א) diazepam ו- (ב) tacrolimus. Diazepam היא נגזרת בנזודיאזפינים ו tacrolimus הוא macrolide 23-memberedlactone. דמות זו שונתה 1.
איור סט מבחן 2. מחקר וספיחה קינטית באמצעות משאבה. (א) ותרופות מדוללות 5% דקסטרוז בבקבוק, (ב) צינור של סט ממשל (1 מ 'אורך), (ג) משאבת אינפוזיה, (ד) תרופה עברה דרך הצינור, ו- (ה) בקבוקוני ענבר לאחסון . כדי למזער וספיחת תרופה נוספת, פתרונות בסמי דגימות נערכו ומאוחסן בבקבוק זכוכית צלוחיות ענבר זריקות, בהתאמה. דמות זו שונתה 1.
איור 3. שלבים עיקריים להערכת רמה וספיחת תרופת צינורות של ערכות ממשל. (א)ניתוח של סמים בשיטת HPLC עם גילוי UV, חישוב (ב) ריכוז תרופה מעקום כיול (ג) וספיחת רמה (%), ו- (ד) המליץ קריטריונים מקובלים וספיחת תרופה. כמה שלבים בהערכת וספיחה, מהבחירה התרופה במבחן וספיחה, כגון ניתוח של ריכוז התרופה ואת חישוב רמות וספיחה, מתוארים.
איור 4. chromatograms נציג של diazepam. (א) בלנק (מתנול), הסטנדרטים (ב) 0.3125 מיקרוגרם / מ"ל ו (ג) 20 מיקרוגרם / מ"ל, ו- (ד) מדגם (דקסטרוז 5%). השיא של diazepam זוהה ב 8.2 דקות, ותנודות זמן שמירה התרחשו בתוך דקות 1 ב chromatograms. הפסגות מן הממס הוצגו befo מחדש השיא diazepam ב chromatograms ריק סטנדרטי. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 5. chromatograms נציג של tacrolimus. (א) בלנק (אצטוניטריל עם דקסטרוז 5%), הסטנדרטים (ב) 2.5 מיקרוגרם / מ"ל ו (ג) 20 מיקרוגרם / מ"ל, ו- (ד) מדגם. שיא tacrolimus ב 6.8 דקות הופרד בהצלחה הכרומתוגרמה. לא היו פסגות חפפו שיא tacrolimus. השיא זוהה על 2.5 מיקרוגרם / מ"ל, עם יחס אות לרעש גדול מ 10. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
| מצב HPLC | תְרוּפָה | |
| דיאזפאם | tacrolimus | |
| שלב נייד | תערובת של אצטוניטריל, מתנול, ו * חיץ פוספט נתרן (29:47:24, נ / V / V, מותאם 3.1 pH עם חומצה זרחתית) * L / נתרן dihydrogen פוספט 1.2 גרם במים מזוקקים | אצטוניטריל (100%) |
| ספיקה | 0.1 mL / min | 0.1 mL / min |
| גל UV | 232 ננומטר | 213 ננומטר |
| זמן ריצה | 10 דק | 10 דק |
| זמן שמירה | 8.2 דקות | 6.8 דקות |
תנאי HPLC בטבלה 1..
| תְרוּפָה | וספיחה (%) | ||
| PVC | PU | PO | |
| Diazepam (0.05 ח) | 27.6 ± 3.0 | 21.9 ± 12.6 | 11.3 ± 4.6 |
| Tacrolimus (1.05 ח) | 15.1 ± 3.3 | 10.3 ± 6.3 | 0.6 ± 0.9 |
טבלת 2. תוצאות וספיחת נציג עבור diazepam ו tacrolimus ב PVC- וצינורות שאינם מבוססים PVC (n = 3) 1.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
וספיחה ותרופות למקלטי ממשל הוא הגורם אובדן תרופה צפוי באספקת סמים תוך ורידית. במהלך וספיחה, סמים הם למחיצות בדרך כלל חומרים פולימריים של צינורות בשלב המוקדם של אינפוזיה; לאחר שיווי משקל והספיחה הוא הגיע, כמות התרופה הנמסרת הוא התייצב 1. רמות והספיחה של תרופות צריכות להיות מוערכות ממוזערות. שיטות הערכה כמה עבור וספיחת תרופה נחקרו, כגון שיטת משאבת שיטת טפטוף. לעומת השיטה בטפטוף, שיטת המשאבה ניתן להשפיע בקלות וללא משוא פנים. למרות ממשל אוזניות עם ווסתי זרימה (צורה קונבנציונלית) משמשים בשיטת הטפטוף, ספיקות רצויות פחות מ 5 מיליליטר / h קשות להשיג. לכן, אנו ממליצים על שיטת המשאבה להערכה והספיחה של צינורות בסטי ממשל.
כאשר בשיטת המשאבה, גורמים עיקריים המשפיעים וספיחת תרופת צינורות של ערכות ממשל הם prope סמיםrties (למשל, הידרופוביות תשלום), תנאי המבחן והספיחה (למשל, ריכוז תרופה, קצב זרימה, תאימות ממסה, אורך צינור, וטמפרטורה), שיטות אנליטיות עבור תרופות (למשל, HPLC ו- MS), ואת פולימרי צינורית ערכות הממשל (למשל, PVC, PU, ו PO) 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12. ראשית, הבחירה של תרופות המודל היא קריטית להשגת תוצאות ניסוי מדויקות. למרות ניהול diazepam מתנהל מעקב אחר על פי חוק הפיקוח על תרופות פסיכוטרופיות, בחרנו diazepam (איור 1 א) ו tacrolimus (איור 1b 1 או מכולים 13, 14. במקרה זה, תרופות בריכוזים גבוהים הראו וספיחה פחות מאלו בריכוזים נמוכים בשלב המוקדם של אינפוזיה 1, 2. תרופות אלו ערכים P יומן גבוה (diazepam: 2.82 15, tacrolimus: 3.96 16) ו מסיסות נמוכה, כמו מסווג על ידי מערכת סיווג Biopharmaceutical (בכיתת BCS 2). בגלל הידרופוביות שלהם, תרופות אלו יכולות אינטראקציה עם צינורות של ערכות הממשל, מה שמוביל וספיחה. תרופות אחרות מראות רמות וספיחה גבוהות (למשל, ניטרוגליצרין 2 ו ציקלוספורין A 3) יכולים לשמש כתרופות מודל חלופיות הערכה וספיחה. יתר על כן, סמי macromolecular, כגון בתחום תרופות ביולוגיים (רפוי נוגדן, אינסולין,
הקמנו מחקר וספיחה קינטית פשוט, באמצעות משאבה להשיג תוצאות מדויקות בקלות ולמזער חפצים (איור 2). בשיטת המשאבה, פתרון תרופה (איור 2 א) נחקק דרך חתך צינור מסט הממשל (איור 2b) לאחר ההתקנה לתוך משאבת אינפוזיה (איור 2 ג). פרט את הצינורות מן סטי ממשל, כל ההתקנים (בקבוק, סיים גליל, בקבוקוני דגימה) הורכב זכוכית בורוסיליקט עמידה כימי כדי למנוע וספיחת תרופה נוספת כדי פולימרים. במחקר זה, צינורות ללא אבזרים אחרים באורך קבוע של 1 מ 'שמשו כדי לפשט את הגורמים וספיחת תרופת צינורות של ערכות ממשל. אם מצב קליני דורש זאת, יש מקדם הכפלה לכל אורך צינור יכול לשמש. בשנות ה sorpמבחן tion, פתרונות התרופה בדילול שמשו ריכוזים החל מיום 1, 7. לאחר לידה, פתרון התרופה (איור 2) נאסף לתוך צלוחיות בנקודות זמן שונות (איור 2E). פתרונות ותרופות לדגימה הועברו לחלוטין דרך הצינור על התנאים שנבחרו מראש של נקודות קצב זרימה וזמן דגימה. וספיחה מתרחשת בדרך כלל בשלב המוקדם של אינפוזיה, ואת התבנית ואחריו מודל הסעה-interfacial התנגדות-דיפוזיה 7. תוצאות וספיחת diazepam דומות למודל צינור הארכה פעמי לומן 17 כאשר ריכוז התרופה הראשוני נחשב לפני הלידה. לכן, מועדים לפי שעון הדגימה ניתן לשנות כך הערכה וספיחה לוקח פחות זמן. כל הגורמים של תנאי הבדיקה אושרו מבוסס על השימוש הקליני של תרופות.
בפרוטוקול זה, בחרנו השיטת ה HPLC לניתוח תרופה המבוססת על דיווחים קודמים 1, 8, 9. שיטות HPLC פשוטות לשחזור פותחו. התנאים HPLC מפורטים בטבלה 1. טכניקות שונות אחרות, כגון טרשת נפוצה immunoassay, פותחו גם שיטות ניתוח חלופיות של ריכוזי תרופה 10, 11. MS / MS ו immunoassay רגישים מאוד לאיתור סמים מטבוליטים שלהם. באופ ספציפי immunoassay יכול להתבצע בקלות ללא צורך בציוד גדול ויקר לניתוח סמים.
ביחס להערכת איכות ערכות ממשל, וספיחת תרופת PVC- וחומרים שאינם מבוססים PVC המשמשים הצינורות של ערכות ממשל נחקרו. ההערכה והספיחה לצינורות בסטי ממשל התחילה עם מבחר סמים והסתיימה עם consideration קריטריונים מקובלים של רמות וספיחה, כפי שמודגם (איור 3). PVC מבוססי שפופרות הראו רמות וספיחה גבוהה עבור תרופות רבות כגון diazepam, tacrolimus (טבלה 2), ניטרוגליצרין 2, ו ציקלוספורין A 3. בין גישות כדי למזער וספיחה התרופה הצינורות של הממשל קובע פחות מ -10%, חומרים חלופיים או שילובים פולימריים פותחו, כגון חומרים מבוססי PO ו שכבה אחר שכבה עיצובים 2, 13. את PE / PB / PP מעורבב צינור מבוסס PO של מערך ממשל השתמש במחקר זה הראה רמות וספיחה נמוכות, כמו צינור שאינו PVC מבוסס. מצד השני, צינורות מבוססים PE אינם משמשים ערכות ממשל, אבל הם משמשים מסחריים בשוק כמו צינור הארכת מזרק בשל הקשיות שלהם.
פרוטוקול זה יכול להיות מיושם על בקרת האיכות של מערכות ממשל ביחס וספיחת תרופה. clas תרופות נוסףsified לפי רמת וספיחה (הגבוהה ביותר, נמוך, והנמוך ביותר) צריך להיות ששימשו בהערכות וספיחה עבור אבטחת איכות של מערכות ממשל. פרוטוקול זה יכול לשמש גם בתחום מחקר מדעי לפיתוח חומרים פולימריים או דגמים חדשים אלטרנטיבה חדשים עבור צינורות בסטי ממשל שאינו לגרום וספיחת תרופת 1, 13.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| PVC IV sets | Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA) |
Internal diameter: 2.54 mm | |
| PU IV sets | Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China) |
Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm |
|
| Non-PVC Polyolefin IV sets | Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea) | Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm |
|
| Syringe | Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea) | KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2" | |
| Daewon diazepam injection | Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea) | 5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection |
|
| Tacrobel injection | Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea) | 5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol |
|
| 5% Dextrose | JW Pharmaceutical (Seoul, Korea) | 500 mL | |
| 5% Dextrose | Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea) | 200 mL | Bottle (glass) |
| Amber vials | 20 mL | Glass | |
| Terumo infusion pump | Terumo (Medical Corp., USA) | TE-135 | |
| HPLC system with UV detector | Agilent (Santa Clara, CA, USA) | Agilent 1260 | |
| CAPCELL PAK C18 column | Shiseido (Japan) | 90404 | 1.5 mm x 250 mm, 5 μm |
| Diazepam | From Daewon Pharma. Co., Ltd. | ||
| Tacrolimus | Teva Czech industries (Czech Republic) | From Chong Keun Dang, Co. Ltd. | |
| Acetonitrile | Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA) | 3/1/9017 | |
| Methanol | Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA) | AH230-4 | |
| Water | Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA) | 3/1/4218 | |
| Sodium dihydrogen phosphate | Sigma (St. Louis, MO, USA) | ||
| Phosphoric acid | Sigma (St. Louis, MO, USA) |
References
- Jin, S. E., You, S., Jeon, S., Hwang, S. J. Diazepam sorption to PVC- and non-PVC-based tubes in administration sets with quantitative determination using a high-performance liquid chromatographic method. Int. J. Pharm. 506, 414-419 (2016).
- Treleano, A., Wolz, G., Brandsch, R., Welle, F. Investigation into the sorption of nitroglycerin and diazepam into PVC tubes and alternative tube materials during application. Int. J. Pharm. 369, 30-37 (2009).
- Shibata, N., et al. Adsorption and pharmacokinetics of cyclosporin A in relation to mode of infusion in bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplant. 25, 633-638 (2000).
- Kawano, K., Tsubouchi, R., Nakajima, S. The Effect of the Drip Condition (Container Materials, Concentration, Drip Rate) on the Sorption of Nicardipine Hydrochloride from Injection to the Intravenous Infusion Set. Jap. J. Hosp. Pharm. 18, 491-495 (1992).
- Hanawa, T., et al. Investigation of the release behavior of diethylhexyl phthalate from the polyvinyl-chloride tubing for intravenous administration. Int. J. Pharm. 210, 109-115 (2000).
- Mason, N. A., Cline, S., Hyneck, M. L., Berardi, R. R., Ho, N. F., Flynn, G. L. Factors affecting diazepam infusion: solubility, administration-set composition, and flow rate. Am. J. Hosp. Pharm. 38, 1449-1454 (1981).
- Roberts, M. S. Modeling solute sorption into plastic tubing during organ perfusion and intravenous infusions. J. Pharm. Sci. 85, 655-665 (1996).
- Patel, P., Panchal, S., Mehta, T., Solanki, S., Patel, C. Reversed-Phase High Performance Liquid Chromatographic (RP-HPLC) Method For Determination of tacrolimus in bulk and pharmaceutical formulation. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 3, 220-222 (2011).
- Mercolini, L., Mandrioli, R., Iannello, C., Matrisciano, F., Nicoletti, F., Raggi, M. A. Simultaneous analysis of diazepam and its metabolites in rat plasma and brain tissue by HPLC-UV and SPE. Talanta. 80, 279-285 (2009).
- Wang, X., et al. Deposition of diazepam and its metabolites in hair following a single dose of diazepam. Int. J. Legal. Med. , (2016).
- Wallemacq, P., et al. Multi-site Analytical Evaluation of the Abbott ARCHITECT Tacrolimus Assay. Ther. Drug. Monit. 31 (2), 198-204 (2009).
- Morar-Mitrica, S., et al. Development of a stable low-dose aglycosylated antibody formulation to minimize protein loss during intravenous administration. MAbs. 7 (4), 792-803 (2015).
- Trissel, L. A., Xu, Q. A., Baker, M. Drug compatibility with new polyolefin infusion solution containers. Am. J. Health Syst. Pharm. 63, 2379-2382 (2006).
- Cloyd, J. C., Vezeau, C., Miller, K. W. Availability of diazepam from plastic containers. Am. J. Hosp. Pharm. 37, 492-496 (1980).
- Ceccherini, G., Perondi, F., Lippi, I., Grazia, G., Marchetti, V. Intravenous lipid emulsion and dexmedetomidine for treatment of feline permethrin intoxication: a report from 4 cases. Open Veterinary Journal. 5 (2), 113-121 (2015).
- Lei, W., Yu, C., Lin, H., Zhou, X. Development of tacrolimus-loaded transfersomes for deeper skin penetration enhancement and therapeutic effect improvement in vivo. Asian J. Pharm. Sci. 8, 336-345 (2013).
- Maiguy-Foinard, A., Blanchemain, N., Barthelemy, C., Decaudin, B., Odou, P. Influence of a double-lumen extension tube on drug delivery: examples of isosorbide dinitrate and diazepam. PLoS One. 11 (5), 0154917 (2016).
