Summary
手がかりの欲求に貢献し、禁欲の人間に再発薬物服用の経験とリンクに感度としてキュー反応性のコンセプトします。キューの反応性は、測定定位薬剤関連付けられているキューに対するキュー反応テスト次の自己管理と節制を強制で飛び廻る接近行動の結果によってラットでモデル化されます。
Abstract
その中に以前中立的な刺激を得るインセンティブ値反復的な自己管理の軌跡をコカイン使用障害 (CUD)。キュー反応、薬物服用の経験を持つ、以前リンク手がかりに感度は、節制の間に人間の渇望で顕著な役割を果たしています。キューの反応性は、臨床と人間の研究アプローチ食生活として測定は注意薬剤関連付けられたキュー志向として評価できます。ここ、コカインを自己管理訓練を受けたラットのキューの反応性の評価について説明します。コカインの自己投与 (すなわち家光、光刺激、注入ポンプ音) エアコンの一端として個別のキューのプレゼンテーションとペアになっています。禁欲の期間、以前コカイン注入と共に個別のキューを伴ってコカイン自己管理コンテキストでレバー押しはキュー反応として測定されます。このモデルは、キューの反応性を抑制し、したがって、再発の脆弱性を修正する pharmacotherapies を評価する神経生物学メカニズム同様にキュー反応プロセスを探索に便利です。モデルの利点には、並進関連性の顔と予測妥当性があります。モデルの主な制限は、キュー反応性タスク頻度のみ実行することができます短い期間でのみ使用する必要があります (例:。 1 時間)、ラットがコカイン刺激と個別のキューのペアリングを消すため開始されますそれ以外の場合。モデルは個別のキューとペアになって、積極的に強化刺激に延長特に乱用薬物に適用される、しかしこのモデルは、おいしい食糧報酬が刺激を積極的に強化として肥満などの分野で将来のアプリケーションを保持するかもしれない。
Introduction
コカイン使用障害 (CUD) 反復的な自己管理中に以前中立的な刺激を得るインセンティブ値1の軌道に従います。キューの反応は以前服薬経験を持つリンク手がかりに感度、人間の渇望2,3,4、5の顕著な役割を果たしています。禁欲中に再発と同様に、CUD の進行のリスクは、薬物関連キュー6,7に高感度を表現する人のために高くなると考えられます。環境コンテキスト (例えば人、建物、音楽のジャンル) と離散の薬物関連の刺激 (例えば道具) になる関連付けられてコカインの報酬;これらの手がかりへの暴露は末梢の生理 (例えば心拍、皮膚温、皮膚抵抗)、脳の可塑性と脳の機能的結合2,8,9 の変化をトリガーできます。 ,10。つまり、コカイン関連付けられているキューに再露出ドライブ飛び廻る (薬物探索) のアプローチ動作11,12 エアコンの生理的・主観的応答を換起する大脳辺縁系皮質線条体回路回路をアクティブに ,13,14,15。
キュー反応性脳機能画像解析で測定は CUD16患者の再発の脆弱性の予測です。齧歯動物モデルでキュー反応性測定を務めるため代理メジャー再発リスクとトランスレーショナル研究を悪用することができます。このように、薬物療法減少キュー反応性の齧歯動物の可能性がありますが人間の臨床試験での再発予防治療として転送を実施します。前臨床モデル必要な並進メリットと予測的妥当性は、CUD17FDA 承認 pharmacotherapies がないので特に重要です。
齧歯動物の自己管理手順は金本位制、予測的妥当性人間の薬物服用18と分子・生理を理解することはとても重要で並進モデルが基になる CUD を処理します。応答-応答 -依存コカイン曝露に対する明確な行動・分子・神経化学的効果でコカインの結果の独立した配信例えば。、応答-独立したコカインの配信は有意に高い死亡率19を連想させます。また、応答依存コカイン自己管理からの節制の神経化学的結果が応答-独立したコカイン配信20,からの節制によって引き起こされるものとは異なる21. したがって、応答 - コカインの依存の配信に基づいて CUD モデルは、キューの反応性と関連する作用機序を評価する際に、優れた並進モデル。
下記プロトコル、コカインは内頸静脈カテーテルを通して静脈内配信されます。ただし、経口と吸入のルートを介して薬剤を自己管理する方法が開発されています。重要なは、齧歯動物は類似している人間が、オペラントの応答を通して、薬の配達を制御します。したがって、齧歯動物および人間の22によって自己管理薬間高い一致があります。前臨床創薬自己管理手順では、レバーを押すと、車両制御よりも高い反応率をやる気にさせる、薬物送達による補強を採用しています。コカイン注入ともともと「中立」キュー (例えば刺激光やトーンをコカインで自己管理が行われるコンテキスト環境) を組み合わせることで薬剤追求の行動を訓練します。これらの手がかりになるエアコンが一端 (レビュー: カニンガム ・ アナスタシオ、2014年23)。その後再露出コカイン関連付けられているキューにトリガー (すなわち、以前アクティブなレバーを押すことによってコカインの配信を試みます) 齧歯動物だけでなく、渇望薬剤追求の行動および CUD 科目24,で再発25,26,27。
通常、コカインの自己投与薬剤追求の行動の齧歯類での前臨床試験活用絶滅トレーニングおよび/または薬物回復薬関連環境28,29,内で実施30,31,32. 薬物および/またはキューの配信の不在で、以前アクティブなレバーを押す通常復職絶滅33,34,35次の測定を構成します。それどころか、キュー反応薬剤追求の行動は前絶滅トレーニング28,36,37,38,39なし評価次強制禁欲.
確立されたモデルで neuroadaptations が異なること、成果測定と実験的変数が慎重に選択および検証された薬物探索と再発のような行動の神経生物学のさまざまな側面を分析して絶滅せず40,41,42,43のトレーニング。さらに、翻訳の観点から齧歯動物絶滅の訓練ミラーリングされていない CUD の臨床設定で気分状態、場所、および44人、薬剤関連の手がかりが含まれているのでこれらのキューの一意の組み合わせが多い臨床環境45,46,47では利用できません。したがって、記載齧歯動物モデルは、現在利用可能なモデルの多くよりも人間の条件により良い平行線として機能します。
以下の検証されたコカイン自己管理トレーニング、強制禁欲とキュー反応テスト ラットのためのプロトコル。簡単に、ラットがコカインまたは 'アクティブ' レバーを押す、経由で生理食塩水を自己管理するように訓練の内頸静脈カテーテル注入し、コカインまたは生理食塩水の刺激の領収書がエアコンが一端となる離散光と音の合図でペアになっています。コカインの自己投与 14 日後、ラットは強制禁欲とプレスを測定するレバーでその後 60 分間キュー反応テストの 30 日にさらされます。キュー反応テストは、人間のコカイン再発脆弱性の代理指標です。
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Protocol
すべての動物の操作は機関動物ケアおよび使用委員会の承認とケアと実験動物の使用のためのガイド(2011 年) に従って行われます。
1. 動物
- 12 時間の明暗周期 (6:00-18:00 h 点灯) で 21-23 ° C と 45-50% の湿度下で保持されるコロニー部屋で 7 日間の最小の男性スプレイグ ラット時代 (250-260 g) の約 8-9 週間を順応させます。
- 2 ラットの家/ケージし、研究を通して毎日処理します。自由研究のすべての段階を通して家の檻の中を水し、食糧を提供します。
注: 食餌制限コカインの報酬48の顕著性を増加、コカイン誘発自発運動49を促進する回復50ストレスとして作用してこうして影響キュー反応性をも。 - 無作為に治療群生理食塩水またはコカインにラットを割り当てます。
2. 手術
- キシラジンのカクテル含む 8.6 mg/kg、1.5 mg/kg、アセプロマジン、ケタミン静菌性の生理食塩水に浮遊の 43 mg/kg を使用して麻酔下ラットを配置します。ラットはそのつま先をつまんで、運動反射神経と呼吸の監視によって十分に麻酔することを確認します。目の乾燥を防ぐために目に直接点眼軟膏を適用します。
注: ラットがない場合十分に麻酔それはつま先のピンチにモーター応答を示すが、ラットの呼吸率が急速に増加します。- インプラント頚静脈に静脈内カテーテル麻酔下ラットは無菌技術を使用して、カニューレとバック マウントに接続されています。外科的移植後 5-7 日28,36,37,51の回復するラットを許可します。
注: 脳コカイン レベル52,53の急激な増加で起因するヒトにコカインの自己投与の静脈内のルート。したがって、その最も一般的な臨床のバリエーションの 1 つは、ラットは内頸静脈カテーテルを介してコカインを自己管理訓練します。
- インプラント頚静脈に静脈内カテーテル麻酔下ラットは無菌技術を使用して、カニューレとバック マウントに接続されています。外科的移植後 5-7 日28,36,37,51の回復するラットを許可します。
- ヘパリン ナトリウム (10 U/mL)、ストレプトキナーゼ (0.67 mg/mL)、チカルシリン ナトリウム (66.67 mg/mL) を含む静菌性の生理食塩水を 0.1 mL のソリューションを使用して毎日のフラッシュとカテーテルの開存性を維持します。カテーテル手術翌日のフラッシュを開始し、各翌日自己管理セッションを続行します。
- ソリューションで注射器を埋める、バック マウントをフラッシュするポリエチレン チューブを介して注射器に接続します。
- Methohexital ナトリウム 10 mg/kg の静脈内投与による実験を通して定期的にカテーテルの適切な機能を確認します。
注: これは簡単に静脈内投与した際にだけ動物を麻酔するのに十分な量です。
3. 自己管理
- 下記のとおり 4 つの独立したプログラムを生成するプログラミング ソフトウェアを使用します。
- 1 スケジュール、すなわち固定比率 (FR) で自己管理のためプログラムのコード 2 つ。、ここで 1 つの注入の結果を 1 つアクティブなレバーを押す。アクティブ レバーとしてプログラム #1、コードを左のレバープログラム #2、アクティブのレバーと右のレバーをコードします。180 分の長さ、および配信コカイン刺激と離散キュー次のように複雑なする両方のプログラムを作成します。
- 原因家光とアクティブなレバーの上に刺激光の同時照明を押して 1 つのアクティブなレバーを持っています。
- 1 秒の遅延の後 6 s 以上溶液 0.1 mL を提供輸液ポンプがあります。
- 7 s (輸液ポンプと同時に不活性化) した後にシャットオフ光の刺激があります。
- 家の光が 27 秒後タイムアウト期間中にアクティブなレバー押しがあるスケジュールの結果、まだこれらはまだ記録されますを示す最後の 20 秒でシャット ダウンがあります。
- データ出力の最初のアクティブなレバー押して輸液、アクティブなレバー押し、非アクティブなレバー押し、待機時間を収集します。
- コード、FR5 の自己管理のため 2 つのより多くのプログラムのスケジュールを設定、すなわち。、ここで 1 つの注入機結果をレバー 5。もう一度、右としてアクティブなレバーを左、および 1 つのプログラムとしてアクティブなレバーと 1 つのプログラムを作る。長さは、両方のプログラムの 180 分を行い強化と離散キュー次のように複雑な提供します。
- 5 アクティブなレバーを押す家光のアクティブなレバーの上に光の刺激の原因同時照明を持っています。
- 手順3.1.1.2 3.1.1.5を通じてを繰り返します。
- 1 スケジュール、すなわち固定比率 (FR) で自己管理のためプログラムのコード 2 つ。、ここで 1 つの注入の結果を 1 つアクティブなレバーを押す。アクティブ レバーとしてプログラム #1、コードを左のレバープログラム #2、アクティブのレバーと右のレバーをコードします。180 分の長さ、および配信コカイン刺激と離散キュー次のように複雑なする両方のプログラムを作成します。
-
自己管理トレーニング
- 滅菌の 0.9% で毎日コカイン溶液を調製塩化ナトリウム 0.75 mg/kg/0.1 mL の用量。
注: 各 180 分自己管理セッションの持続時間、ラット管理約 4-5 mL のコカイン溶液、こうして過剰に準備として、毎日約 8 mL/ラットを予測します。 - コカインや食塩水の少なくとも 8 ml カテーテル スポイト (10 mL) を入力します。コカイン/生理食塩水ソリューションが流れることを確認した後輸液ポンプ、シリンジに挿入し、自己管理の各セッションの開始時に金属製のスプリング リーシュで包んだポリエチレン チューブに接続します。慎重に調整して各輸液ポンプ、シリンジ ソリューションが均等に完了、各カテーテルに取り付ける前にポリエチレン チューブに分布します。
- ラットをそれぞれ標準オペラント条件づけファンと換気、音減衰のキュービクルに収納室に配置します。一貫して同じオペラント室で各ラットを配置し、すべての実験を通じて同じ側のアクティブなレバーを保ちます。左と右アクティブ レバー間のラットの割り当てを相殺します。
注: 2 つの引き込み式の応答レバー、各応答レバー上の刺激ライト、レバーの反対側の家の光が並ぶペレット コンセント各商工会議所が備わっています。コカイン/生理食塩水注射器 23 g に接続している各ラットのカテーテルに接続し、液体の回転で運営されている金属製のスプリング鎖内の閉じ込めポリエチレン チューブに接続されている針 (チューブを突きを避けるために提出)。注射器は、キュービクルに隣接する輸液ポンプの位置に配置されます。 - コカイン輸液 (0.75 mg/kg/0.1 mL 注入) の鉄道ラットのレバーを押すか生理食塩水輸液 (0.1 mL) を使用して毎日の 180 分セッション中に確立方法28,36,37,51。
メモ: このトレーニングはオペラントの商工会議所にラットを置き、レバーを押す; することができますそれだけで実行されます。アクティブ レバーを押し中になります複雑な個別のキューの領収書とコカインの輸液、非アクティブのレバーを押すとスケジュールされた結果を負いません。- 家光とアクティブなレバー上光刺激の照明と (これは離散輸液ポンプの活性化と同時にペアにコカインまたは 6 s の期間にわたって生理食塩水注入の配信でアクティブなレバーの結果のスケジュールの完了キュー複雑なコカインの配信と共に);非アクティブなレバー押しはスケジュールされた結果を得られません。次の強化 (コカイン) 配信は、輸液ポンプと同様に、刺激光不活化;家の光はその中にレバー押しがあるスケジュール結果ないタイムアウト期間を示す追加 20 s に残ります。
注: これを設定する方法の説明は、ステップ3.1.1.1-3.1.1.4 「します。
- 家光とアクティブなレバー上光刺激の照明と (これは離散輸液ポンプの活性化と同時にペアにコカインまたは 6 s の期間にわたって生理食塩水注入の配信でアクティブなレバーの結果のスケジュールの完了キュー複雑なコカインの配信と共に);非アクティブなレバー押しはスケジュールされた結果を得られません。次の強化 (コカイン) 配信は、輸液ポンプと同様に、刺激光不活化;家の光はその中にレバー押しがあるスケジュール結果ないタイムアウト期間を示す追加 20 s に残ります。
- 180 分のセッションが完了したら、そのオペラントの調節の部屋から各ラットを削除し、そのカテーテル (ステップ 2.2) をフラッシュします。慎重に各 70% エタノール溶液表面を拭き取り、セッションの間の部屋をクリーンアップします。
注: 自己管理セッション中にコカインを受け取るラット室から削除することは困難かもしれないし、積極的にすることが多い。ゆっくりと、慎重な動きを使って、そのテザーから各ラットを取り外します。 - 補強、10% 未満の 7 輸液/h の規準を達成した後 FR5 スケジュール進行の FR1 スケジュールにラットを訓練 3 日連続セッションごとの注入の合計の数で変動。ラットが自己管理トレーニングの 14 日間の合計に達するまで自己管理セッションを続行します。
注: これはオペラント学習のバリエーションの 1 つ一部のプロトコルは、ラット実験の全体を通して FR1 のままを持っている希望します。FR5 に FR1 から固定比率スケジュールの変更数に影響しない輸液の動物 self-administers54,55。ただし、固定比率のサイズの増加、ラットにおける応答の安定性を確保することができます、報酬56の顕著性を高める可能性があります。さらに、強制の節制の間に治療が必要な場合ラットを擬似ランダムにグループに割り当てられます治療安定性を達成するために (より小さい最小のセッションごとに 3 日間連続の輸液の合計数の 10% 変動) でFR5 スケジュール。さらに、生理食塩水ラット、FR1 からに進行 FR5、生理食塩水の突は FR5 に FR1 から進行に必要な安定性を達成するために不十分であると。
- 滅菌の 0.9% で毎日コカイン溶液を調製塩化ナトリウム 0.75 mg/kg/0.1 mL の用量。
4. 強制禁欲
- 30 日間強制禁欲にラットを配置します。つまり、30 日間の期間のためのコカインまたは生理食塩水を自己管理する機会とはラットを提供しません。重要なは、この期間中にラットに戻らないオペラント室 (自己管理の前のコンテキスト)。ただし、日常の処理や一般的な健康の指標としての重量を量るホーム ケージからラットを削除します。
注: 強制禁欲の期間を変更することができます、しかし、天井と床の影響を回避するのに十分な期間を選択することが重要です。強制禁欲期間の長さを選択する際の認識する要因は、齧歯動物のひずみ、年齢、自己管理セッションの長さと期間、薬物、薬物投与量と投与期間および動物のセックスに含まれます。
5. コカイン キュー反応性
- FR1 スケジュール キュー反応性タスクの 2 つのソフトウェア プログラムをコードします。アクティブ レバーとアクティブのレバーと右のレバーで左のレバーの 1 つのプログラム。60 分間のデータを押すとレバーを収集するために各プログラムを作成し、下記のとおり複雑な個別のキューを提供します。
- 手順3.1.1.1-3.1.1.4を繰り返す
- データ出力の最初のレバーを押してキュー プレゼンテーション (以前は輸液として知られている)、以前アクティブなレバー押し、非アクティブなレバー押し、待機時間を収集します。
-
コカイン キュー反応テスト セッション
- 強制禁欲の 60 分オペラント テスト セッションで、30 日にキューの反応性を評価します。急速な斬首と脳収穫を容易にするためにラットの開始時刻をずらします。重要なは、キュー反応テストは、置かないでください注射器輸液ポンプで輸液ポンプの音を聴覚手がかりとして提供していますが、コカインの補強は配信されず。
注: 強制禁欲の 30 日以外の日にキューの反応性を評価する、キュー反応テストの日を選択するとき心に留めておかただし時間34でコカイン ペアのキューに対する反応性が変化するという事実をする必要があります。 - それは訓練された自己管理室内各ラットを置き、毎日の自己管理セッション時のカニューレにつなぎ縄でつなぐ。コカインまたは生理食塩水を以前配信されたレバーを押すだけで離散キュー複合体の配信によって補強されます今 (すなわち刺激光と家が点灯している、輸液ポンプがアクティブ) FR1 スケジュールに (すなわち、1 つ。離散キュー複雑なはアクティブなレバーを押すあたり提示)キュー プレゼンテーションと 1 つの 60 分間のセッション中に以前アクティブなレバー押しをカウントしても非アクティブなレバー押し数を記録します。ただし、自己管理と非アクティブなレバー押しない予定の結果もたらさをれます。
注: 追加のコントロール オプションは、スケジュールされた結果の不在で以前アクティブおよび非アクティブなレバー押しを記録 (すなわち。、ない離散キューの複雑な強化子)。 - キュー反応の完了時にテスト セッション、オペラントの調節室および複雑な個別のキューへの再露出の生化学的効果をキャプチャするラットをすぐに安楽死させます。
- 強制禁欲の 60 分オペラント テスト セッションで、30 日にキューの反応性を評価します。急速な斬首と脳収穫を容易にするためにラットの開始時刻をずらします。重要なは、キュー反応テストは、置かないでください注射器輸液ポンプで輸液ポンプの音を聴覚手がかりとして提供していますが、コカインの補強は配信されず。
6. データの収集、編成、および分析
- データを従来の 3 つのカテゴリに細分: 一般的な健康、自己管理、およびキューの反応。
- 一般的な状態を監視 (e.g。 動物、体重、毛皮)、実験を通して獣医と動物ケア、必要に応じて、またはレバー押して表示健康によって影響を受ける場合は研究から削除を提供します。
- 自己管理の 14 日の間に自己管理のデータを収集します。アクティブ レバー初回にコカインと輸液、アクティブなレバー押し、非アクティブなレバー押し、待機時間の合計数の生理食塩水の自己管理グループの間の統計的な差異を決定するため、両側の対になっていない t 検定を使用します。
注: データが前に分析する必要があります自己管理強制禁欲 (つまりグループは、輸液と同様にアクティブおよび非アクティブ等しい平均数を持つことができますキュー反応性に及ぼす強制節制の間に治療を勉強したい場合レバーを押す)。(コカイン ± 治療、生理食塩水 ±) 2 つのデザインを選択すると、適切な事後分析で双方向の分散分析を使用して、このデータを分析するください。 - キュー反応データを収集して分析するキュー プレゼンテーションの合計数を以前アクティブなレバー押し、使用頻度の低いレバーを押す、および最初のレバーに待ち時間を押します。また、対になっていない 2 尾 t-テスト動物コカインと生理食塩水の自己管理、自己管理の違いを決定するためにこのデータを分析します。
注: 再度、2 つデザインが (コカイン ± 処理, 生理食塩水 ± 治療) を選択している場合適切な事後分析と二元されるこのデータを分析します。
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Representative Results
続くキュー反応テスト以前に発行された研究57からコカインの自己管理と節制実験の結果は図 1のとおりです。研究のタイムラインは、図 1 aに描かれています。
ラットは、条件を満たすと FR1 から FR5 に個別に移行します。オペラント条件づけのコカインの管理グループで進行中、高原 (図 1 b) に到達するまで、点滴の数が徐々 に増加ラット。非アクティブなレバー押しまま一貫して低いコカイン管理および生理食塩水投与群;非アクティブなレバー押しの違いは、動機や健康の変更をお勧めします。生理食塩水の自己管理を生理食塩水では強化していない;、コントロールとして提供していますしたがって、1 日目から 14 日目に (描かれていない) はレバーを押すと注入はエスカレートされません。アクティブ レバーを押すと 1 日目と 14 日目の間コカイン管理グループ衰退、カテーテル (2.2.2 の手順で説明した方法で証明されています) の開存性を失っている可能性が高いし、この動物は研究から除外する必要があります。(ディクソンの Q テストを使用して計算されます) として統計的外れ値をしている動物は、研究からも削除必要があります。
複数出力のメジャーは、コカイン キュー反応テストから収集されます。たとえば、図 1は、以前アクティブなレバーのレバー押し数を示しています。以前自己はコカインを投与したラットは、自己に生理食塩水を投与したラットよりもはるか以前アクティブなレバーを押す必要があります。治療がコカイン キュー反応性を減衰に効果的の場合もありますコカインとコカインを受けたラットと比較して治療を受けたラットで以前アクティブなレバー押し数の大幅な削減と車両 (描かれていない)。
その他の測定には、最初のレバーを押す (図 1)、非アクティブなレバー押し数とキュー発表件数に待機時間が含まれます。最初レバーを押す遅延の変化を観察可能性があります。最初レバーを押すに待ち時間の増加は、動物は物理的に病気またはコカイン意欲の低下があることを提案するかもしれない。Rotarod またはオープン フィールドのタスクなど、歩行動作が変化と物理的な病気と区別するために採用すべきコントロールに適したモチベーション。
キューのプレゼンテーションの数は、以前にアクティブだったレバー押し数に反映 1 つ推測可能性がありますが多くの場合これはケースではありません。多くの場合以前アクティブ レバー押しがキューのプレゼンテーションよりも多くです。ラットは多くの場合タイムアウト期間中に保続と以前アクティブなレバー押しを期待されるコカイン刺激を受信するエラーに応答表示表向き。
図 1.実験のタイムラインと代表的な自己管理とキューの反応結果です。この図は、ミラーらから変更されている。 2016、57。(A) プロトコルのセクション 3,4,5 で説明として実験的タイムライン。(B) 平均毎日アクティブなレバー押し、非アクティブなレバー押しと輸液 ± SEM 自己管理訓練;自己管理のセッションは 14 日連続毎日 180 分.FR5 スケジュールを導入し、補強材の FR1 スケジュールに会議基準まで、コカインによって当初届けられました。(C) 平均レバーを押すと 60 分キュー反応テストの以前アクティブなレバー押し ± SEM対になっていない、両側 t 検定コカインと生理食塩水ラットの自己管理の大きな違いを示しています (t(30)、14.82 = * * p < 0.0001)。(D) 平均待機時間 60 分キュー反応の最初のレバー押して ± SEM をテスト;対になっていない、両側 t 検定はコカインと生理食塩水自己投与ラットとの間の大きな違いを示します (t(29) = 0.2758, p = 0.7847)。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
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Discussion
薬物対キューおよびこれらのキューの16の応答の生理的変化への暴露は再発、11,16に関連付けられ、例えば、上記採用コカイン キュー反応テストを提示のコカイン対手掛かり、薬剤の不在したがって、以前アクティブなレバー押しの形で薬剤追求の行動は再発脆弱性の尺度として機能します。記載キュー反応プロトコルは、再発変更 pharmacotherapies をテストするための再発リスクに寄与する遺伝と環境の要因を調べることができます臨床手段です。これは人間の薬物服用と再発の多くのプロパティに合わせて薬剤追求の行動をオペラント タスクおよび多くの出版物が重要な薬物投与量と配信パラメーターを最適化し同様、顔の妥当性を確立する適切なコントロールを採用し、並進の予測力28,36,37,39,51。このモデルは、ミラーらによる研究では、最近公開されています。捜査の使用のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 γ (コカイン キュー反応性57を減衰するため、薬物療法として ppar γ アゴニスト。この研究は、ピオグリタゾン (ppar γ アゴニスト) を示したコカインの自己投与からの節制を強制次コカイン ペアのキューに応答性を減少しました。ピオグリタゾンは FDA が承認したのでミラーら。研究は、ppar γ 作動抑制コカイン キュー反応性、衝動性、および危険な意思決定の有効性を調べるための 2 アーム、二重盲検、ランダム化、プラセボ パイロット臨床試験を求め。並進メリットと齧歯動物モデルの予測的妥当性は、シュミッツらによってサポートされます。ピオグリタゾンとコカイン依存患者が簡単な物質への渇望スケールと視覚的アナログ尺度によって測定された減少の自己報告された渇望の時の対話 × 治療を展示したこのパイロット研究文書5858を渇望します。したがって、ピオグリタゾンは食い、Millerらと一致しての再発防止処置として約束を示します。前臨床データ。
節制の間にこのラットのコカインのキューの反応テストを繰り返す平行を作成する機能を提供する断続的な短い (例えば、 21 時間) と長い (例えば、 30 日) 禁欲期間の慢性的な人間のコカイン自己管理人間と齧歯動物モデルのデータセット。しかし、このプロトコルに服薬または消滅過程、(通常は)、禁欲期間33,34,35、次を求めて時間を計測するより広範な絶滅復職モデルと異なります ,59。絶滅回復モデルは、予測的妥当性33を保持しているのにも注目すべき制限があります。まず、消滅過程の生理食塩水とコカインの自己管理薬関連キューからの要約人間でほとんど薬物強化60自己管理コンテキストがない場合にグループを再公開することに進行します。気分状態、場所、人々44など — 臨床45,46,47で簡単にはコピーできないきっかけ。第二に、回復過程では、ラットを示す薬物探索行動33を減らすために介入の効果を検出する 1 つの機能を抑制する床面の影響を作成する応答の低レベル-削除することによって解決される問題絶滅の訓練からの絶滅は、応答を減少します。いくつかは、上記 60 分キュー反応テスト セッションが絶滅セッションとして役立つことができることを論争するかもしれない。ただし、プロトコルに非薬物強化、テスト セッションが含まれている事実が繰り返されないとこのテスト設計を絶滅誘発しないことを示唆しているキュー反応テスト後にラットがその後の自己管理のためモチベーションを維持36。
追加の問題は、かどうか比較的短い自己管理セッションの長さを採用 (180 分) がその後の自己管理を強化するのに十分です。しかし、文学はこの養生法は一貫してラット コカイン自己管理37,の39,51,57,61, より少ない可変性を提供する安定したパターンで結果を示しています28,39,51,57を必要な場合動物の間後自己管理治療群科目に並べ替える実験者可能です。しかし、それは注意する必要があります短い期間と短いセッション プロシージャの長さは、通常どんちゃん騒ぎのようなパターンは、コカイン依存科目62で出てくる人間の自己管理を完全要約しないこと。それにもかかわらず、齧歯動物モデルでは、継続的な自己管理が許可されている場合、死亡率が非常に高い63です。
追加の変数を考慮するので、主観的な報酬応答の感作に影響を与えるこれらコカイン投与量と注入速度であります。注入の速度は、遅い速度減少それ64補強効果にコカインの増感を増加します。コカインの自己投与の用量依存性曲線が逆 u 字型用量輸液時間55; あたりの数に影響を与えるので上記のプロトコルは、短期的なアクセスで輸液の数の変化を検出するために長期のアクセス手順61用量-反応曲線のピークの近くの滝を用量を使用します。レバーの対抗は、ラットが他の 1 つのレバーのための好みを示さないことを確認する別の重要なコントロールです。
図 1の代表の結果は、男性、スプレイグ ラットからのデータを表示します。歴史的に、これらの研究は、コカインの自己投与の65と絶滅の危機/復職66の習得における発情周期の効果により雄ラットに制限されています。セックス以来生物学的変数は NIH 資金を供給された研究、義務付けられているとなっている発情期の監視し、混合における性差セックス研究、実験グループの統計的検出力を考慮必要がありますなどをテストすることが不可欠。遺伝的変異より人間の人口に匹敵するが提供されることで別のノート、スプレイグ ドーリーなどのザイモグラム ラット緊張の使用は有益な-もザイモグラムの齧歯動物の系統が完全に多様な遺伝的影響の考えを要約してないのに人間67の中毒性のような行動の根底にあります。最後に、初期のコカイン暴露の年齢は重要な考慮事項です。ラットでは, 思春期思春期ラット68、示唆を消す消滅試験のより多くを必要とするエアコン場所選好の結果中にコカインへの暴露はコカインの優れた永続性を示します動作です。したがって、出生前および早期乳児期曝露コカインおそらくコカイン キュー反応性が変更されます。
制限の 1 つは動物は離散キュー複雑な (コカイン (プライマリ) 強化の組み合わせを消すか以上長期間にわたって、繰り返しタスクを評価できない絶滅はキュー反応テストの目的ではないためエアコンが一端)。したがって、注意が必要、実験を設計するときこの絶滅が発生しないことを確認します。ただし、このタスクの利点は、この手順を使用してコカイン ペアのキューへの露出によって誘発される正確な生化学的変化を解明することができることです。これは乱用の薬剤のための多くのモデルに共通の制限がタスクに第 2 の制限は、肯定的な補強剤ののみ動作することです。プロトコルの重要なステップの保守を含めるカテーテル開存 (ステップ 2.2) 自己管理 (手順 3.2)、治療群にラットの適切な分布の取得希望する場合輸液や数の統計学的に等価なレバーを押す (ステップ 3.2.6) と適切なソフトウェア プログラミングを通して個別のキューを提示し、自己管理トレーニングおよびキュー反応性テスト (手順 3.1、5.1) 中にコカイン刺激と対になっていることを確認します。再発の脆弱性の他のモデルと同様に、床と天井キュー反応テスト33,34 (ステップ 4) 中に応答影響を避けるために禁欲の適度な長さを達成するために不可欠です。The most 可能性が高いこの手順で発生する合併症は、1) 自己管理、自己管理の訓練に続く治療グループとキューの前に齧歯動物の 2) 不適切な分布の取得を防止するカテーテルの開存性の損失グループ間の対応の違いを決定する反応性テスト タイプ 1 またはタイプ 2 のエラー、および 3 の原因) 不十分な禁欲これらは自己管理パフォーマンス、通常カテーテル フラッシュ、自己管理、適切な禁欲を決定するパイロット試験のバランスを考慮した事後分析グループに割り当ての毎日の評価によって解決できます。齧歯動物のひずみ、年齢、自己管理セッションの長さと期間、薬物、薬物、薬物注入期間、およびセックスの線量の期間です。
この手順はマウス69、および離散的な合図 (エアコン補強剤) をプライマリやりがいのある強化の組み合わせを含むモデルを含む多くの齧歯動物の系統を延長できます。他の薬剤クラス、高脂肪食品、その他おいしい報酬69,70代替のプライマリの一端が含まれます。最後に、このモデルの並進の妥当性は、CUD ヒトを対象として減らされたコカインの渇望につながったラットでテストの FDA 承認された介入を前進によって実証されています。したがって、コカイン キュー反応テスト次の並進齧歯動物モデルとしてコカイン自己管理と節制有望。
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Disclosures
著者はある利益相反を開示します。
Acknowledgments
すべて行動テストは、テキサス大学医療支店 (UTMB) 齧歯動物In Vivo評価 (RIVA) コア、博士ケリー Dineley 監督、博士キャサリン ・ カニンガム監督中毒研究センター内収容で実行されました。ピーター ・ f ・ マクマナス慈善信頼、国立研究所環境健康科学センターから生まれたこの作品は UTMB の環境毒物学のためのサポート (T32ES007254)、UTMB (UL1TR001439) 医療科学研究所ミッチェル、神経変性疾患 (DA007287、DA070087、およびパイロット研究資金) UTMB 中毒研究センター センター
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Equipment | |||
| Catheter Tubing: 0.50mm ID x 0.94mm OD x 0.2mm width | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 11-189-15A | 1/experiment |
| Cue Light | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | ENV-229M | 2/operant chamber |
| Guide Cannulae (22 gauge, pedestal size-8mm, cut length 11 mm, 5 mm above the pedestal) | Plastics One, Roanoke, VA, USA | 8IC313G5UPXC | 1/rat |
| House Light | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | ENV-227M | 1/operant chamber |
| Infusion Pump | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | PHM-100 | 1/operant chamber |
| Levers | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | ENV-110M | 2/operant chamber |
| Liquid Swivels | Instech, Plymouth Meeting, PA, USA | 375/22 | 1/operant chamber |
| MED-PC Package with Infusion Pump Software | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | SOF-735 (infusions software SOF-700RA-10 version 1.04) | 1 |
| Metal Spring Leash | Plastics One, Roanoke, VA, USA | C313CS/SPC | 1/operant chamber |
| Needle (23g, 1 in) | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | 305193 | 1/operant chamber |
| Nitex Mesh (6/6 woven mesh sheet, 12"x12", 500 microns thick, 38% Open Area) | Amazon, Seattle, WA, USA | CMN-0500-C, B000FMUNE6 | ~1 sheet/100 rats |
| PCI Interface Package | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | DIG-700P2-R2, MED-SYST-16 | 1/16 operant chambers |
| Power Supply for Interface Modules | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | SG-6510D | 1/16 operant chambers |
| Sound-attenuating Cubicle | Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA | ENV-018V | 1/operant chamber |
| Syringes, 10 mL Luer-Lok™ tip | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 14-827-52 | 1 case/experiment (1/operant chamber) |
| Tygon Tubing for flushes: 0.51mmID x 1.52mm OD 0.51mm width x 152.4m length | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 14-170-15B | 1/experiment |
| Chemicals | |||
| Acepromazine (10mg/mL) | Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA | 003845 | ~0.5mg/rat* |
| Acraweld Repair Resin | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1013959 | 1/experiment |
| Altalube (ophthalmic ointment) | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 6050059 | 1/experiment |
| Cocaine | NIDA North Bethesda, MD, USA | N/A | ~350mgs/rat for whole experiment*; requires DEA License |
| Heparin (10,000 USP units/10 mL) | Sagent Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, USA | NDC 25021-400-10 | 1/experiment (~21 units/rat*) |
| Jet Liquid | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1256401 | 1/experiment |
| Ketamine (100mg/mL, 10mL) | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1049007 | ~15mg/rat*; requieres DEA license |
| Methohexital Sodium (Brevital®, 500 mg/50 mL) | Patterson Dental, Saint Paul, MN, USA | 043-5461 | 1/experiment; requires DEA License |
| Saline (0.9%, USP) | Baxter, Deerfield, IL, USA | 2B1307 | 1 case/experiment |
| Streptokinase from β-hemolytic Streptococcus (Lancefield Group C) ≥3,000 units/mg | Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA | S3134-250KU | 1 vial/experiment (~1.5mg/rat/experiment*) |
| Ticarcillin Disodium Salt | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 50-213-695 | ~4 vials/exeriment or purchase the 25g vial cat.# 50-489-093 (~150mg/rat/experiment*) |
| Xylazine (100mg/mL) | Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA | 033198 | ~3mg/rat* |
| *Assumes rat age is that described in the protocol, rats self-administer for 14 days, and flushes occur for 21 days. | |||
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