Summary
Com base no estado de repouso ressonância magnética funcional com análise de causalidade de Granger, investigamos as alterações na conectividade funcional do dirigido entre o córtex cingulado posterior e todo o cérebro em pacientes com doença de Alzheimer (AD), pacientes com comprometimento cognitivo leve (MCI) e controles saudáveis.
Abstract
Conectividade funcional prejudicada em rede de modo padrão (DMN) pode estar envolvida na progressão da doença de Alzheimer (AD). O córtex cingulado Posterior (PCC) é um potencial marcador de imagem para monitorar a progressão da AD. Estudos anteriores não se concentrar sobre a conectividade funcional entre o PCC e nós em regiões fora do DMN, mas nosso estudo é um esforço para explorar estas conexões funcionais negligenciados. Para a coleta de dados, usamos a ressonância magnética funcional (fMRI) e análise de causalidade de Granger (GCA). ressonância magnética fornece um método não-invasivo para estudar as interações dinâmicas entre as regiões diferentes do cérebro. GCA é um teste de hipótese estatística para determinar se a série One-Time é útil na previsão de outro. Em termos simples, for julgado comparando-se a todas as informações sobre o último momento, a distribuição de probabilidade de X neste momento "conhecido" e o "conhecido de todas as informações sobre o último momento exceto Y, a distribuição de probabilidade de X neste momento", para determinar se existe uma relação causal entre Y e X. Esta definição baseia-se na fonte de informação completa e estacionária sequência cronológica. O passo principal desta análise é a utilização de X e Y para estabelecer a equação de regressão e desenhar uma relação causal por um teste hipotético. Desde que o GCA pode medir efeitos causais, usamos para investigar a anisotropia da conectividade funcional e explorar a função de cubo do PCC. Aqui, nós selecionados 116 participantes para fazer a varredura de MRI, e depois do processamento dos dados obtidos de neuroimagem, costumávamos GCA para derivar a relação causal de cada nó. Finalmente, concluiu-se que a conexão dirigida é significativamente diferente entre os grupos Impairment Cognitive suave (MCI) e AD, partir do PCC para o cérebro e do cérebro inteiro para o PCC.
Introduction
AD é uma doença degenerativa do sistema nervoso central que pode ser diagnosticada usando histopatologia, eletrofisiologia e neuroimagem1. O DMN relacionados à memória é um sistema vital das regiões do cérebro interagindo associado com AD, e sua função anormal é característica da AD2,3. O PCC é uma importante região da rede padrão tradicional no estado de repouso e tem um papel crucial na memória episódica, atenção espacial, auto-avaliação e outras funções cognitivas4,5,6,7. Além disso, pode ser um marcador de imagem para monitorar a progressão do AD. Usando o GCA, Liao et al encontrou que o PCC é uma região de vários Citoarquitetura com várias conexões e desempenha um papel importante no cérebro funcional estrutura8. Zhong et al relataram que o PCC era um centro de convergência que recebeu as interações da maioria das outras regiões dentro do DMN3. Além disso, Miao et al demonstraram que, nas regiões de cubo DMN, o PCC tem a maior relação de relação causal com outros nós9. Juntos, tudo esta evidência indica que a conexão dirigido do PCC é valioso na pesquisa de AD e o PCC precisa ser mais estudado em profundidade como uma região vital do DMN.
Os estudos anteriores foram confinados para a conectividade entre o PCC e outras regiões dentro do DMN; no entanto, as alterações na conectividade funcional direcionada entre os PCC e cérebro regiões fora do DMN, bem como sua influência na AD ainda não foram explorados10. Nosso estudo investigou mais este inexplorado conectividade funcional em controles saudáveis normais, pacientes com MCI e pacientes com AD. Ao observar a conectividade dirigida entre o PCC e regiões de todo o cérebro, objetivo elucidar as alterações funcionais do cérebro relacionadas à progressão de AD e, assim, estabelecer uma nova base objectiva para avaliar a gravidade da doença.
Conectividade funcional refere-se a uma interação inter-regional que pode ser representada por flutuações de baixa frequência síncrona (LFFs) no sinal de ressonância magnética cerebral do sangue oxigênio nível dependente (BOLD). Portanto, a fim de observar a conectividade funcional entre o PCC e outras regiões do cérebro, analisamos a conectividade funcional entre o PCC e a rede de todo o cérebro por ressonância magnética usando GCA, com o PCC, como a região de interesse (ROI). Essa técnica deriva diretamente a relação fundamental de cada nó usando dados obtidos de neuroimagem11. Recentemente, GCA foi aplicada ao eletroencefalograma (EEG) e estudos de fMRI para revelar os efeitos causais entre cérebro regiões12. Todos estes estudos indicaram que a técnica de GCA pode ser ideal para detectar a relação causal de cada nó no cérebro.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Este relatório apresenta um processo de comparação entre a dirigido funcional conectividade do PCC para o cérebro e do cérebro inteiro para o PCC entre AD, MCI e controle de grupos. Além disso, um passo fundamental neste processo é a classificação e a seleção da amostra antes do experimento. Assim, a classificação e critérios de triagem são cruciais como a precisão dos resultados pode ser afectada se eles estão errados. Constantes do protocolo, usamos critérios diagnósticos do NINCDS-ADRDA 2011 e meem e os critérios para identificação e classificação dos MCI; nossos critérios de selecção são também referidos no protocolo acima. Nós excluídos aqueles pacientes que não foram adequados para o julgamento e então, com precisão classificados os pacientes restantes, que é fundamental para os experimentos subsequentes. A análise crítica do GCA deriva a conectividade funcional direcionada do PCC para o cérebro e do cérebro inteiro para o PCC entre o anúncio, MCI, e grupos de controle usando os dados obtidos de neuroimagem. Apresentamos os detalhes da análise GCA neste protocolo. Esta tecnologia encontrou diferenças significativas entre os grupos em conectividade dirigido e explicou bem a correlação entre as alterações funcionais e progressão de AD.
Na nossa análise de dados deste estudo, diferenças ocorreram entre indivíduos (não incluindo idade, sexo e níveis de ensino, desde que estes são semelhantes entre os 3 grupos, e, portanto, é difícil fazer uma avaliação objetiva das conclusões). Para resolver esse problema, analisamos os dados dos grupos, em vez dos dados individuais. As variáveis em cada grupo são representadas como a média e SD e as variáveis contínuas como números e percentagens, usando o teste de qui-quadrado. Através desta avaliação quantitativa, podemos objetivamente avaliar a conectividade dirigida entre o PCC e a região do cérebro inteiro e elucidar as alterações funcionais associadas com a progressão da AD no cérebro.
Embora a correlação linear e análise de componentes independentes (ICA) têm sido amplamente utilizados para estudar a conectividade funcional, estes resultados têm não diretividade. GCA pode ser utilizada não só para medir os efeitos causais de séries temporais de fMRI, mas também para mostrar a dinâmica e a direção do sinal bold (realce) obtido a partir de14,rs-fMRI15.
Analisamos a conectividade dirigida entre o PCC e a rede de cérebro inteiro usando GCA com PCC, como o ROI e diferenças encontradas em conectividade dirigida entre o anúncio, MCI e grupos de controle. Assim, concluímos que o PCC, como um importante polo de região do cérebro DMN, tem um impacto significativo na progressão do AD. PCC pode não só mostrar anormalidades na recepção de informações, mas também mostram anormalidades na transmissão de informações. Além disso, este estudo mostra que a transmissão de informações em todas as regiões do cérebro com conexões anormais é direcional, exceto nós individuais (giro frontal médio esquerdo e precuneus esquerdo), uma vez que as anomalias nestas regiões do cérebro são unilaterais. Outra constatação interessante deste estudo é que estas anomalias conexão parecem ocorrer principalmente no hemisfério esquerdo. Isto pode ser porque o hemisfério dominante (hemisfério esquerdo) é mais suscetível a lesões do que o hemisfério direito, levando ao declínio metabólico precoce e atrofia16.
No entanto, existem algumas limitações em nosso estudo. Para a tecnologia de GCA, quando a taxa de amostragem atinge 2 s, diferentes atrasos hemodinâmicos são difíceis de obter, com precisão,17, e a dinâmica lenta do BOLD de sinal em 2 s pode causar um pouco de perda rápida relação causal18. Como resultado, esta limitação pode levar para o desvio dos dados experimentais. Desde que o tamanho da amostra de teste não foi suficientemente grande o suficiente, as amostras adicionais são essenciais para verificar os resultados.
Atualmente, alguns estudos têm utilizado técnicas multivariadas GCA para descrever as relações causais entre várias regiões do cérebro. Em teoria, GCA multivariada é uma técnica melhorada que pode revelar a complexidade de conectividade direcional no cérebro; no entanto, tem desafios mais técnicos do que GCA bivariada como hemodinâmico atraso varia de acordo com a região de12. Nosso objetivo futuro é para enfrentar os desafios da GCA multivariada e aplicá-lo à pesquisa para melhor demonstrar a conectividade direcional complexa do cérebro.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Os autores declaram que não têm quaisquer interesses financeiros concorrentes.
Acknowledgments
Os autores agradecer Gongjun JI para suporte de software de computador. Esta pesquisa foi parcialmente apoiada pela Fundação Nacional de ciências naturais da China (n. º 81201156, 81271517); o Zhejiang Provincial Natural Science Foundation da China (n. LY16H180007, LY13H180016, 2013C33G1360236) e a Fundação de ciência, da Comissão de saúde da província de Zhejiang (n. º 2013RCA001, 201522257).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 116 patients | Zhejiang Provincial People’s hospital | - | This study was approved by the ethics committee of Zhejiang Provincial People’s hospital. Every enrolled subject signed a written informed consent form. |
| Siemens Trio 3.0 T MRI scanner | Siemens, Erlangen, Germany | 20571 | Equipped with AudioComfort that reduces acoustic noise up to 90%; Provides high performance at a low noise level; Ultra light-weight coil; Unique MRI sequence design; Supports up to 400 pounds without restrictions. |
| RESTplus | Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China | 20160122 | RESTplus evolved from REST (Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit), a convenient toolkit to calculate Functional Connectivity (FC), Regional Homogeneity(ReHo), Amplitude of Low-Frequency Fluctuation (ALFF), Fractional ALFF (fALFF), Gragner causality, degree centrality, voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC) and perform statistical analysis. |
| DPARSF | Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China | 130615 | Data Processing Assistant for Resting-State fMRI (DPARSF) is a convenient plug-in software within DPABI, which is based on SPM. You just need to arrange your DICOM files, and click a few buttons to set parameters, DPARSF will then give all the preprocessed data, functional connectivity, ReHo, ALFF/fALFF, degree centrality, voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC) results. |
| SPSS | SPSS Inc., Chicago, IL, USA | - | SPSS offers detailed analysis options to look deeper into your data and spot trends that you might not have noticed. |
References
- Delbeuck, X., Van der Linden, M., Collette, F. Alzheimer's disease as a disconnection syndrome? Neuropsychol Rev. 13 (2), 79-92 (2003).
- Wang, K., et al. Altered functional connectivity in early Alzheimer's disease: a resting-state fMRI study. Hum Brain Mapp. 28 (10), 967-978 (2007).
- Zhong, Y., et al. Altered effective connectivity patterns of the default mode network in Alzheimer's disease: an fMRI study. Neurosci Lett. 578, 171-175 (2014).
- Gusnard, D. A., Raichle, M. E., Raichle, M. E. Searching for a baseline: functional imaging and the resting human brain. Nat Rev Neurosci. 2 (10), 685-694 (2001).
- Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (1), 253-258 (2003).
- Ries, M. L., et al. Task-dependent posterior cingulate activation in mild cognitive impairment. NeuroImage. 29 (2), 485-492 (2006).
- Braak, H., Braak, E.
- Liao, W., et al. Evaluating the effective connectivity of resting state networks using conditional Granger causality. Biol Cybern. 102 (1), 57-69 (2010).
- Miao, X., Wu, X., Li, R., Chen, K., Yao, L. Altered connectivity pattern of hubs in default-mode network with Alzheimer's disease: an Granger causality modeling approach. PloS one. 6 (10), e25546 (2011).
- Yu, E., et al. Directed functional connectivity of posterior cingulate cortex and whole brain in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Curr Alzheimer Res. , (2016).
- Kaminski, M., Ding, M., Truccolo, W. A., Bressler, S. L. Evaluating causal relations in neural systems: granger causality, directed transfer function and statistical assessment of significance. Biol Cybern. 85 (2), 145-157 (2001).
- Zang, Z. X., Yan, C. G., Dong, Z. Y., Huang, J., Zang, Y. F. Granger causality analysis implementation on MATLAB: a graphic user interface toolkit for fMRI data processing. J Neurosci Methods. 203 (2), 418-426 (2012).
- Hedden, T., et al. Disruption of functional connectivity in clinically normal older adults harboring amyloid burden. J Neurosci. 29 (40), 12686-12694 (2009).
- Liao, W., et al. Small-world directed networks in the human brain: multivariate Granger causality analysis of resting-state fMRI. NeuroImage. 54 (4), 2683-2694 (2011).
- Liao, W., et al. Evaluating the effective connectivity of resting state networks using conditional Granger causality. Biol Cybern. 102 (1), 57-69 (2010).
- Zhang, H. Y., et al. Detection of PCC functional connectivity characteristics in resting-state fMRI in mild Alzheimer's disease. Behav Brain Res. 197 (1), 103-108 (2009).
- Deshpande, G., Hu, X., Stilla, R., Sathian, K. Effective connectivity during haptic perception: a study using Granger causality analysis of functional magnetic resonance imaging data. NeuroImage. 40 (4), 1807-1814 (2008).
- Bressler, S. L., Seth, A. K. Wiener-Granger causality: a well established methodology. NeuroImage. 58 (2), 323-329 (2011).
