Summary
Basado en estado reposo resonancia magnética funcional con análisis de causalidad de Granger, se investigaron las alteraciones en la conectividad funcional dirigida entre la corteza del cíngulo posterior y todo el cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), pacientes con deterioro cognitivo leve (MCI) y controles sanos.
Abstract
Deterioro funcional conectividad en la red de modo por defecto (DMN) se puede implicar en la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). La corteza cingulada Posterior (PCC) es un potencial marcador imágenes para monitorear la progresión de la EA. Estudios previos no se centran en la conectividad funcional entre el PCC y nodos en regiones fuera de la DMN, pero nuestro estudio es un esfuerzo para descubrir estas conexiones funcionales se pasa por alto. Para la recolección de datos, se utilizan la proyección de imagen de resonancia magnética funcional (fMRI) y análisis de causalidad de Granger (GCA). fMRI ofrece un método no invasivo para el estudio de las interacciones dinámicas entre las regiones diferentes del cerebro. GCA es una prueba de hipótesis estadística para determinar si una serie es útil en el pronóstico de otro. En términos simples, se juzga comparando el "conoce toda la información en el último momento, la distribución de la probabilidad de X en este momento" y el "toda la información en el último momento excepto Y, la distribución de la probabilidad de X en este momento", para determinar si existe una relación causal entre Y y X. Esta definición se basa en la fuente de información completa y estacionario secuencia cronológica. El principal paso de este análisis es con X e Y para establecer la ecuación de regresión y dibujar una relación causal con una prueba hipotética. Desde GCA puede medir efectos causales, se utilizó para investigar la anisotropía de la conectividad funcional y explorar la función de núcleo del PCC. Aquí, defendimos a 116 participantes para la exploración de MRI, y después de preprocesar los datos obtenidos de neuroimaging, utilizamos GCA para derivar la relación causal de cada nodo. Finalmente, llegamos a la conclusión que la conexión dirigida es significativamente diferente entre los grupos de deterioro cognitivo leve (MCI) y AD tanto desde el PCC a todo el cerebro todo el cerebro para el PCC.
Introduction
AD es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central que se puede diagnosticar mediante histopatología, electrofisiología y neuroimagen1. La DMN relacionadas con la memoria es un sistema vital de las interacción regiones del cerebro asociadas con enfermedad de Alzheimer, y su función anormal es característica de AD2,3. El PCC es una región importante de la red por defecto tradicional en el estado de reposo y juega un papel fundamental en la memoria episódica, atención espacial, autoevaluación y otras funciones cognitivas4,5,6,7. Además, podría ser un marcador de imágenes para monitorear la progresión de la AD. Usando GCA, Liao et al encontraron que el PCC es una región de múltiples Citoarquitectura con múltiples conexiones y desempeña un papel importante en el cerebro funcional estructura8. Zhong et al informaron que el PCC era un centro de convergencia que las interacciones de la mayoría de las otras regiones dentro de la DMN3. Además, Miao et al demostraron que en las regiones del centro DMN, el PCC tiene la mayor relación de efecto causal con otros nodos9. Juntos, todo esta evidencia indica que la conexión directa del PCC es valiosa en la investigación de AD y el PCC debe ser más estudiado profunda como una región vital de la DMN.
Los estudios previos se limitaban a la conectividad entre el PCC y otras regiones en el DMN; sin embargo, los cambios en la conectividad funcional dirigido entre el PCC y el cerebro regiones fuera de la DMN, así como su influencia en el anuncio aún no han sido exploradas10. Nuestro estudio investigando esta conectividad funcional inexplorada en controles normales sanos, pacientes con MCI y pacientes con EA. Observando la conectividad directa entre las regiones de todo el cerebro y PCC, se intentó dilucidar los cambios funcionales en el cerebro relacionadas con la progresión de la AD y así establecer una nueva base objetiva para evaluar la severidad de la enfermedad.
Conectividad funcional se refiere a una interacción interregional que puede ser representada por fluctuaciones de baja frecuencia síncrona (LFFs) en la señal de fMRI cerebral de sangre oxígeno nivel dependiente (en negrilla). Por lo tanto, para observar la conectividad funcional entre el PCC y otras regiones cerebrales, analizamos la conectividad funcional entre el PCC y la red de todo el cerebro por fMRI con GCA, el PCC como la región de interés (ROI). Esta técnica deriva directamente la relación fundamental de cada nodo con los datos obtenidos de neuroimagen11. Recientemente, GCA se ha aplicado a estudios de fMRI para revelar los efectos causales entre cerebro las regiones12y electroencefalograma (EEG). Todos estos estudios indican que la técnica de GCA puede ser óptima para la detección de la relación causal de cada nodo en el cerebro.
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Discussion
Este informe presenta un proceso para comparar la dirigida conectividad funcional de la PCC a todo el cerebro y de todo el cerebro para el PCC entre AD, MCI y el grupo control. Además, un paso clave en este proceso es la clasificación y selección de la muestra antes del experimento. Así, la clasificación y criterios de revisión son cruciales porque la exactitud de los resultados puede verse afectada si son erróneas. Como se indica en el protocolo, utilizamos los criterios de NINCDS-ADRDA diagnóstico 2011 y MMSE y los criterios para identificación y clasificación de MCI; nuestros criterios de selección se conocen también en el protocolo anterior. Se excluyeron a aquellos pacientes que no eran convenientes para el juicio y entonces, con precisión clasificaron a los pacientes, que es fundamental para posteriores experimentos. El análisis crítico de la GCA deriva la conectividad funcional dirigida el PCC a todo el cerebro y de todo el cerebro para el PCC entre los AD, MCI, y grupos de control con los datos obtienen de neuroimagen. Se presenta el información de los análisis de GCA en el presente Protocolo. Esta tecnología encontraron diferencias significativas entre los grupos de conectividad dirigido y había explicado bien la correlación entre los cambios funcionales y la progresión de la AD.
En nuestro análisis de los datos de este estudio, las diferencias se produjeron entre individuos (no incluyendo edad, sexo y niveles educativos, ya que son similares entre los grupos de 3, y por lo tanto, es difícil hacer una evaluación objetiva de las conclusiones). Para resolver este problema, se analizan los datos de los grupos, en lugar de los datos individuales. Las variables en cada grupo se representan como la media y SD y las variables continuas como números y porcentajes, utilizando la prueba chi-cuadrado. A través de esta evaluación cuantitativa, objetivamente podemos evaluar la conectividad directa entre el PCC y la región del cerebro entero y dilucidar los cambios funcionales asociados con la progresión de la EA en el cerebro.
Aunque correlación lineal y Análisis componente independiente (ICA) han sido ampliamente utilizados para el estudio de la conectividad funcional, estos resultados no son de directividad. GCA puede utilizarse no sólo para medir los efectos causales fMRI de series de tiempo sino también la dinámica y la dirección de la señal atrevida de fMRI rs14,15.
Analizamos la conectividad directa entre el PCC y la red de todo el cerebro con GCA PCC como el ROI y encontradas diferencias en conectividad dirigido el anuncio, MCI y grupos de control. Así, concluimos que PCC, como un centro importante de la región del cerebro DMN, tiene un impacto significativo en la progresión de la AD. PCC puede no sólo mostrar anomalías en recibir información sino también muestran anormalidades en la transmisión de información. Además, este estudio demuestra que la transmisión de información en todas las regiones del cerebro con conexiones anormales es direccional, excepto los nodos individuales (convolución del cerebro frontal media izquierda e izquierda precuneus), ya que las anormalidades en estas regiones del cerebro son unilaterales. Otro hallazgo interesante de este estudio es que estas anomalías de conexión parecen ocurrir principalmente en el hemisferio izquierdo. Esto puede ser debido a que el hemisferio dominante (hemisferio izquierdo) es más susceptible a lesiones que el hemisferio derecho, llevando a disminución metabólica temprana y atrofia16.
Sin embargo, existen algunas limitaciones en nuestro estudio. Tecnología de GCA, cuando llega a la velocidad de muestreo 2, diferentes retrasos hemodinámicas son difíciles de obtener con precisión17, y la lenta dinámica de la negrita de la señal en 2 s puede causar alguna pérdida rápida relación causal del18. Como resultado, esta limitación puede conducir a la desviación de los datos experimentales. Puesto que el tamaño de la muestra de prueba no era suficientemente grande, muestras adicionales son esenciales para verificar los resultados.
Actualmente, algunos estudios han utilizado técnicas multivariantes de GCA para describir las relaciones de causalidad entre múltiples regiones del cerebro. En teoría, GCA multivariado es una técnica mejorada que puede revelar la complejidad de la direccional conectividad en el cerebro; sin embargo, tiene desafíos más técnicos que GCA bivariado como retraso hemodinámica varía con la región12. Nuestro objetivo futuro es enfrentar los retos de ACG multivariante y aplicarlo a la investigación para demostrar mejor la compleja conectividad direccional del cerebro.
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Disclosures
Los autores declaran que no tienen sus intereses financieros que compiten.
Acknowledgments
Los autores agradecen a JI Gongjun de soporte de software informático. Esta investigación fue parcialmente financiada por la Fundación Nacional de Ciencias naturales de China (no. 81201156, 81271517); el Zhejiang Provincial Ciencias naturales Fundación de China (no. LY16H180007, LY13H180016, 2013C33G1360236) y la Fundación de Ciencias de la Comisión de salud de la provincia de Zhejiang (n º 2013RCA001, 201522257).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 116 patients | Zhejiang Provincial People’s hospital | - | This study was approved by the ethics committee of Zhejiang Provincial People’s hospital. Every enrolled subject signed a written informed consent form. |
| Siemens Trio 3.0 T MRI scanner | Siemens, Erlangen, Germany | 20571 | Equipped with AudioComfort that reduces acoustic noise up to 90%; Provides high performance at a low noise level; Ultra light-weight coil; Unique MRI sequence design; Supports up to 400 pounds without restrictions. |
| RESTplus | Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China | 20160122 | RESTplus evolved from REST (Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit), a convenient toolkit to calculate Functional Connectivity (FC), Regional Homogeneity(ReHo), Amplitude of Low-Frequency Fluctuation (ALFF), Fractional ALFF (fALFF), Gragner causality, degree centrality, voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC) and perform statistical analysis. |
| DPARSF | Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China | 130615 | Data Processing Assistant for Resting-State fMRI (DPARSF) is a convenient plug-in software within DPABI, which is based on SPM. You just need to arrange your DICOM files, and click a few buttons to set parameters, DPARSF will then give all the preprocessed data, functional connectivity, ReHo, ALFF/fALFF, degree centrality, voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC) results. |
| SPSS | SPSS Inc., Chicago, IL, USA | - | SPSS offers detailed analysis options to look deeper into your data and spot trends that you might not have noticed. |
References
- Delbeuck, X., Van der Linden, M., Collette, F. Alzheimer's disease as a disconnection syndrome? Neuropsychol Rev. 13 (2), 79-92 (2003).
- Wang, K., et al. Altered functional connectivity in early Alzheimer's disease: a resting-state fMRI study. Hum Brain Mapp. 28 (10), 967-978 (2007).
- Zhong, Y., et al. Altered effective connectivity patterns of the default mode network in Alzheimer's disease: an fMRI study. Neurosci Lett. 578, 171-175 (2014).
- Gusnard, D. A., Raichle, M. E., Raichle, M. E. Searching for a baseline: functional imaging and the resting human brain. Nat Rev Neurosci. 2 (10), 685-694 (2001).
- Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (1), 253-258 (2003).
- Ries, M. L., et al. Task-dependent posterior cingulate activation in mild cognitive impairment. NeuroImage. 29 (2), 485-492 (2006).
- Braak, H., Braak, E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 82 (4), 239-259 (1991).
- Liao, W., et al. Evaluating the effective connectivity of resting state networks using conditional Granger causality. Biol Cybern. 102 (1), 57-69 (2010).
- Miao, X., Wu, X., Li, R., Chen, K., Yao, L. Altered connectivity pattern of hubs in default-mode network with Alzheimer's disease: an Granger causality modeling approach. PloS one. 6 (10), e25546 (2011).
- Yu, E., et al. Directed functional connectivity of posterior cingulate cortex and whole brain in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Curr Alzheimer Res. , (2016).
- Kaminski, M., Ding, M., Truccolo, W. A., Bressler, S. L. Evaluating causal relations in neural systems: granger causality, directed transfer function and statistical assessment of significance. Biol Cybern. 85 (2), 145-157 (2001).
- Zang, Z. X., Yan, C. G., Dong, Z. Y., Huang, J., Zang, Y. F. Granger causality analysis implementation on MATLAB: a graphic user interface toolkit for fMRI data processing. J Neurosci Methods. 203 (2), 418-426 (2012).
- Hedden, T., et al. Disruption of functional connectivity in clinically normal older adults harboring amyloid burden. J Neurosci. 29 (40), 12686-12694 (2009).
- Liao, W., et al. Small-world directed networks in the human brain: multivariate Granger causality analysis of resting-state fMRI. NeuroImage. 54 (4), 2683-2694 (2011).
- Liao, W., et al. Evaluating the effective connectivity of resting state networks using conditional Granger causality. Biol Cybern. 102 (1), 57-69 (2010).
- Zhang, H. Y., et al. Detection of PCC functional connectivity characteristics in resting-state fMRI in mild Alzheimer's disease. Behav Brain Res. 197 (1), 103-108 (2009).
- Deshpande, G., Hu, X., Stilla, R., Sathian, K. Effective connectivity during haptic perception: a study using Granger causality analysis of functional magnetic resonance imaging data. NeuroImage. 40 (4), 1807-1814 (2008).
- Bressler, S. L., Seth, A. K. Wiener-Granger causality: a well established methodology. NeuroImage. 58 (2), 323-329 (2011).
