Summary
Baserat på Vila-state funktionell magnetisk resonanstomografi med Granger kausalitet analys, undersökt vi förändringarna i den riktade funktionella anslutningen mellan bakre cingulum cortex och hela hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom (AD), patienter med Mild kognitiv nedsättning (MCI) och friska kontroller.
Abstract
Nedsatt funktionell konnektivitet i den standard läget nätverk (DMN) kan vara inblandade i förloppet av Alzheimers sjukdom (AD). Bakre cingulum Cortex (PCC) är en potentiell imaging markör för att övervaka utvecklingen av AD. Tidigare studier fokuserade inte på den funktionella anslutningen mellan PCC och noder i regioner utanför DMN, men vår studie är ett försök att utforska dessa förbisedda funktionella anslutningar. För insamling av data, använde vi funktionell magnetresonanstomografi (fMRI) och Granger kausalitet analys (GCA). fMRI ger en icke-invasiv metod för att studera dynamiska samspelet mellan de olika hjärnregioner. GCA är en statistisk hypotestest för att avgöra om engångsserie är användbar i prognostisering en annan. I enkla termer, bedöms genom att jämföra de ”kända all information på i sista stund, fördelningen av probabilityen av X vid denna tid” och de ”kända all information på i sista stund utom Y, fördelningen av probabilityen av X vid denna tid”, för att avgöra om det finns ett orsakssamband mellan Y och X. Denna definition bygger på komplett informationskälla och stationära kronologisk sekvens. Det viktigaste steget i denna analys är att använda X och Y för att upprätta regressionsekvationen och rita ett orsakssamband av ett hypotetiskt test. Eftersom GCA kan mäta kausala effekter, använde vi den att undersöka anisotropin de funktionella anslutningsmöjligheter och utforska hub funktionen av PCC. Här vi 116 deltagare för magnetröntgen och efter förbehandling data från neuroimaging, vi brukade GCA härleda orsakssambandet mellan varje nod. Slutligen konstaterade vi att dirigerad anslutning signifikant skillnad mellan grupperna Mild kognitiv nedsättning (MCI) och AD, både från PCC till hela hjärnan och hela hjärnan till PCC.
Introduction
AD är en degenerativ sjukdom i nervsystemet som kan diagnostiseras med histopatologi, elektrofysiologi och neuroimaging1. De minnesrelaterade DMN är ett viktigt system av de samverkande områden i hjärnan associerade med AD och dess onormal funktion är kännetecken av AD2,3. PCC är en viktig region i det traditionella standardnätverket i vilande tillstånd och spelar avgörande roller i episodiskt minne, spatial uppmärksamhet, självvärdering och andra kognitiva funktioner4,5,6,7. Det dessutom kan vara en tänkbar markör för övervakning AD progression. Liao et al. använder GCA, och fann att PCC är en region med flera cytoarchitectonics med flera anslutningar och spelar en viktig roll i funktionella hjärna struktur8. Zhong et al. rapporterade att PCC var en konvergens-center som fått interaktioner från de flesta andra regioner inom den DMN3. Miao et al. visade dessutom att i Regionkommittén DMN hub, PCC har största kausala effekt förhållandet med andra noder9. Tillsammans studerade allt detta bevis indikerar att dirigerad anslutning av PCC är värdefull i AD forskning och PCC behöver ytterligare djupgående som en viktig region för DMN.
De tidigare studierna var begränsade till anslutningen mellan PCC och andra regioner inom DMN; förändringar i riktad funktionella anslutningen mellan regionerna PCC och hjärnan utanför DMN, samt deras inflytande på AD har dock ännu inte har utforskade10. Vår studie undersöktes ytterligare denna outforskade funktionella anslutningsmöjligheter i normala friska kontroller och patienter med MCI patienter med AD. Genom att observera dirigerad anslutning mellan PCC och hela hjärnregioner, syftar vi till att belysa de funktionella förändringarna i hjärnan relaterade till AD progression, och därmed etablera en roman objektiv grund för att bedöma svårighetsgraden av sjukdomen.
Funktionella anslutningsmöjligheter avser interregionalt interaktion som kan representeras av synkron låg frekvens fluktuationer (LFFs) i cerebrala blod syre nivå beroende (fet) fMRI signalen. Därför, för att observera den funktionella anslutningen mellan PCC och andra regioner i hjärnan, analyserade vi funktionella anslutningen mellan PCC och hela hjärnan nätverket av fMRI med GCA, med PCC som regionen av intresse (ROI). Denna teknik härrör direkt grundläggande förhållandet mellan varje nod med hjälp av data som erhållits från neuroimaging11. Nyligen, GCA har tillämpats på elektroencefalogram (EEG) och fMRI-studier för att avslöja de kausala effekterna bland hjärnan regioner12. Alla dessa studier indikerade att GCA tekniken kan vara optimal för att påvisa orsakssambandet mellan varje nod i hjärnan.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Rapporten presenterar en process för att jämföra riktad funktionella anslutning från PCC till hela hjärnan och från hela hjärnan till den parlamentariska samarbetskommittén mellan AD, MCI-och kontrollgrupper. Dessutom är ett viktigt steg i denna process klassificering och screening av prov innan experimentet. Således, klassificering och screening kriterier är avgörande eftersom noggrannheten i resultaten kan påverkas om de är felaktiga. Som anges i protokollet, använde vi 2011 NINCDS-ADRDA diagnostiska kriterier och MMSE och kriterier för identifiering och klassificering av MCI; våra urvalskriterier är också avses i det nämnda protokollet. Vi uteslöt de patienter som inte var lämpliga för utvärderingsversionen och sedan korrekt klassificerade resterande patienter, vilket är grundläggande för senare experiment. Den kritiska GCA analysen härrör riktad funktionell konnektivitet från PCC till hela hjärnan och från hela hjärnan till PCC mellan AD, MCI, och kontrollgrupper med hjälp av data som erhållits från neuroimaging. Vi lade fram detaljerna i GCA analysen i detta protokoll. Denna teknik fann signifikanta skillnader mellan grupperna i dirigerad anslutning och förklarat bra korrelationen mellan funktionella förändringar och AD progression.
I vår analys av denna studie uppstod skillnader mellan individer (inte inklusive ålder, kön och utbildningsnivå, sedan dessa är mellan de 3 grupperna, och därför är det svårt att göra en objektiv utvärdering av slutsatserna). För att lösa problemet, analysera vi datan i grupperna, i stället för enskilda. Variabler i varje grupp representeras som medelvärdet och SD, och kontinuerliga variabler som siffror och procentsatser, i chi-square test. Genom detta kvantitativ bedömning, kan vi objektivt utvärdera dirigerad anslutning mellan PCC och hjärnregionen hela och belysa de funktionella förändringar i samband med utvecklingen av AD i hjärnan.
Även om linjär korrelation och oberoende komponent analys (ICA) har använts att studera de funktionella anslutningsmöjligheter, har dessa resultat ingen riktverkan. GCA kan utnyttjas inte bara att mäta de kausala effekterna av fMRI tidsserier, men också att Visa dynamik och riktning av fet signal erhålls från rs-fMRI14,15.
Vi analyserade dirigerad anslutning mellan PCC och hela hjärnan nätverket med GCA med PCC som ROI och fann skillnader i dirigerad anslutning mellan AD, MCI, och styra grupper. Således slutsatsen vi att PCC, som en viktig knutpunkt i regionen DMN hjärnan, har en betydande inverkan på AD progression. PCC kan inte bara Visa avvikelser i den mottagande informationen men också Visa avvikelser i överföring av information. Denna studie visar dessutom att överföring av information i alla regioner av hjärnan med onormala förbindelser är riktad, med undantag för enskilda noder (vänster mellersta frontal gyrus och vänster precuneus), eftersom avvikelserna i dessa regioner av hjärnan är ensidiga. Ett annat intressant fynd av denna studie är att dessa anslutning anomalier verkar främst drabbar vänster hjärnhalva. Detta bero på att den dominerande hjärnhalvan (vänster hjärnhalva) är mer mottagliga för skador än den högra hjärnhalvan, vilket leder till tidiga metabola nedgången och atrofi16.
Det finns dock vissa begränsningar i vår studie. För GCA technology, när samplingsfrekvensen når 2 s, olika hemodynamiska förseningar är svårt att få exakt17, och långsamma dynamiken i fet signal på 2 s kan orsaka några snabba orsakssamband förlust18. Som ett resultat, kan denna begränsning leda till avvikelsen i experimentella data. Eftersom testet provstorleken inte var tillräckligt stor nog, är ytterligare prover viktiga att kontrollera resultaten.
Vissa studier har för närvarande används multivariat GCA tekniker för att beskriva de kausala relationerna mellan flera regioner i hjärnan. I teorin är multivariat GCA en förbättrad teknik som kan avslöja komplexiteten i directional anslutning i hjärnan; Det har dock mer tekniska utmaningar än bivariate GCA hemodynamiska fördröjning varierar med regionen12. Vår framtida målsättning är att hantera utmaningarna med multivariat GCA och tillämpa den på forskningen till bättre demonstrera komplexa directional anslutning av hjärnan.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande finansiella intressen.
Acknowledgments
Författarna tackar Gongjun JI för dator programvara stöd. Denna forskning var delvis stöds av den nationella naturvetenskap Foundation i Kina (nr. 81201156, 81271517); den Zhejiang provinsiella naturvetenskap Foundation i Kina (nr. LY16H180007, LY13H180016, 2013C33G1360236), och Science Foundation från hälsa kommissionen i Zhejiang-provinsen (nr 2013RCA001, 201522257).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 116 patients | Zhejiang Provincial People’s hospital | - | This study was approved by the ethics committee of Zhejiang Provincial People’s hospital. Every enrolled subject signed a written informed consent form. |
| Siemens Trio 3.0 T MRI scanner | Siemens, Erlangen, Germany | 20571 | Equipped with AudioComfort that reduces acoustic noise up to 90%; Provides high performance at a low noise level; Ultra light-weight coil; Unique MRI sequence design; Supports up to 400 pounds without restrictions. |
| RESTplus | Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China | 20160122 | RESTplus evolved from REST (Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit), a convenient toolkit to calculate Functional Connectivity (FC), Regional Homogeneity(ReHo), Amplitude of Low-Frequency Fluctuation (ALFF), Fractional ALFF (fALFF), Gragner causality, degree centrality, voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC) and perform statistical analysis. |
| DPARSF | Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China | 130615 | Data Processing Assistant for Resting-State fMRI (DPARSF) is a convenient plug-in software within DPABI, which is based on SPM. You just need to arrange your DICOM files, and click a few buttons to set parameters, DPARSF will then give all the preprocessed data, functional connectivity, ReHo, ALFF/fALFF, degree centrality, voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC) results. |
| SPSS | SPSS Inc., Chicago, IL, USA | - | SPSS offers detailed analysis options to look deeper into your data and spot trends that you might not have noticed. |
References
- Delbeuck, X., Van der Linden, M., Collette, F. Alzheimer's disease as a disconnection syndrome? Neuropsychol Rev. 13 (2), 79-92 (2003).
- Wang, K., et al. Altered functional connectivity in early Alzheimer's disease: a resting-state fMRI study. Hum Brain Mapp. 28 (10), 967-978 (2007).
- Zhong, Y., et al. Altered effective connectivity patterns of the default mode network in Alzheimer's disease: an fMRI study. Neurosci Lett. 578, 171-175 (2014).
- Gusnard, D. A., Raichle, M. E., Raichle, M. E. Searching for a baseline: functional imaging and the resting human brain. Nat Rev Neurosci. 2 (10), 685-694 (2001).
- Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (1), 253-258 (2003).
- Ries, M. L., et al. Task-dependent posterior cingulate activation in mild cognitive impairment. NeuroImage. 29 (2), 485-492 (2006).
- Braak, H., Braak, E.
- Liao, W., et al. Evaluating the effective connectivity of resting state networks using conditional Granger causality. Biol Cybern. 102 (1), 57-69 (2010).
- Miao, X., Wu, X., Li, R., Chen, K., Yao, L. Altered connectivity pattern of hubs in default-mode network with Alzheimer's disease: an Granger causality modeling approach. PloS one. 6 (10), e25546 (2011).
- Yu, E., et al. Directed functional connectivity of posterior cingulate cortex and whole brain in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Curr Alzheimer Res. , (2016).
- Kaminski, M., Ding, M., Truccolo, W. A., Bressler, S. L. Evaluating causal relations in neural systems: granger causality, directed transfer function and statistical assessment of significance. Biol Cybern. 85 (2), 145-157 (2001).
- Zang, Z. X., Yan, C. G., Dong, Z. Y., Huang, J., Zang, Y. F. Granger causality analysis implementation on MATLAB: a graphic user interface toolkit for fMRI data processing. J Neurosci Methods. 203 (2), 418-426 (2012).
- Hedden, T., et al. Disruption of functional connectivity in clinically normal older adults harboring amyloid burden. J Neurosci. 29 (40), 12686-12694 (2009).
- Liao, W., et al. Small-world directed networks in the human brain: multivariate Granger causality analysis of resting-state fMRI. NeuroImage. 54 (4), 2683-2694 (2011).
- Liao, W., et al. Evaluating the effective connectivity of resting state networks using conditional Granger causality. Biol Cybern. 102 (1), 57-69 (2010).
- Zhang, H. Y., et al. Detection of PCC functional connectivity characteristics in resting-state fMRI in mild Alzheimer's disease. Behav Brain Res. 197 (1), 103-108 (2009).
- Deshpande, G., Hu, X., Stilla, R., Sathian, K. Effective connectivity during haptic perception: a study using Granger causality analysis of functional magnetic resonance imaging data. NeuroImage. 40 (4), 1807-1814 (2008).
- Bressler, S. L., Seth, A. K. Wiener-Granger causality: a well established methodology. NeuroImage. 58 (2), 323-329 (2011).
