Questo manoscritto descrive una procedura di ricupero di memoria per destabilizzare ricordi robusta ricompensa e riscrivere i loro con counterconditioning prima della loro compressione.
Ricordi di ricompensa disadattivi (MRMs) possono diventare instabili dopo recupero in determinate condizioni, consentendo la loro modifica di apprendimento nuovo successivo. Tuttavia, robusto (collaudata) e cronologicamente vecchio MRMs, come quelle sottostanti sostanza utilizzare disturbi, non destabilizzare facilmente quando estratto. Errore di previsione (PE) è una chiave determinata di destabilizzazione di memoria durante il recupero. Descriviamo una procedura di recupero per l’alcol MRMs in bevitori pericolosi che in particolare mira a massimizzare la generazione di PE e pertanto il rischio di destabilizzazione MRM. La procedura richiede in modo esplicito generando l’aspettativa del consumo dell’alcool e quindi violare questa aspettativa (ritenuta alcol) dopo la presentazione di una breve serie di immagini di cue prototipo alcool (recupero + PE). Procedure di controllo comportano che presenta le stesse immagini di cue, ma permettono l’alcol va consumato, generando minimo PE (PE di recupero-no) o generano PE senza recupero di alcool MRMs, presentando spunti di succo d’arancia (no recupero + PE). Successivamente, descriviamo una procedura multisensoriale counterconditioning basati su disgusto per sondare la destabilizzazione di MRM di ri-scrittura di associazioni di cue-ricompensa di alcool prima della compressione. Alcool di coppie questa procedura spunti con immagini invocando patogeno disgusto e una soluzione di gusto estremamente amaro (denatonium benzoato), generando gustativa disgusto. A seguito di recupero + PE, ma non senza recupero + PE o PE di recupero-no, counterconditioning produce prove di MRM riscrittura come indicizzati da durata di riduzioni in valutazione cue alcol, cattura di attentional e desiderio di alcool.
Costruzione sul lavoro seminale di Lewis e colleghi1 negli ultimi venti anni ha evidenziato un potenziale senza precedenti per la plasticità nelle memorie stabilite (consolidate) tramite il processo di compressione di memoria2,3 . Compressione si verifica in determinate circostanze, quando i ricordi sono estratto4 e consiste di due temporaneamente5 e molecolarmente6 dissociabile fasi: iniziale destabilizzazione7 e successive restabilization8 . A seguito di destabilizzazione indotta da recupero memoria, ricordi entri in uno stato di ‘attivo’, malleabile, in cui essi sono suscettibili di modifica attraverso l’incorporazione di nuove informazioni9,10,11 , 12, o indebolimento attraverso interferenza farmacologica con le vie molecolari necessari per restabilization13,14,15,16. Questa ‘finestra di compressione,’ l’intervallo tra la destabilizzazione e restabilization, dura da 1 a 6 h e rappresenta un’occasione unica per interferire direttamente con i ricordi di ricompensa disadattivi (MRMs) che sono creduti per svolgere un ruolo chiave nell’eziologia 17, progressione18e19,di manutenzione20 di sostanza utilizzare disturbi (SUDs) come disturbo da uso di alcol.
MRMS sono associazioni formate attraverso meccanismi pavloviano che collegano gli stimoli ambientali o ‘stecche di droga’ alla disponibilità, e inebriante e premiando gli effetti di farmaci21. MRMs infondere stecche di droga con valore avanzato, salienza22, e motivazionale proprietà tali che questi spunti afferrare attenzione23, innescare desiderio e motivare il comportamento di ricerca e utilizzando droga nella gente con SUDs. Questi MRMs sono quindi pensato di essere responsabile di innescare la ricaduta quando spunti di droga sono incontrati24. La sfida principale nella gestione clinica a lungo termine di SUDs è quello di ridurre la capacità di MRMs per promuovere l’assunzione di droghe, che, per estensione, dovrebbe ridurre l’incidenza della ricaduta21. La finestra di compressione offre un’interessante opportunità per raggiungere questo obiettivo mediante l’aggiornamento MRMs mentre sono instabili ad una forma che è meno probabile che contribuiscono alla ricaduta.
Recenti ricerche hanno dimostrato che ciò può essere ottenuto utilizzando interventi puramente comportamentali10,25. Questi possono produrre profonde riduzioni nelle metriche di ricompensa desiderio e droga eroina tossicodipendenti26, i fumatori27e pericolose bevitori28. Dando un breve promemoria di MRMs (in genere breve esposizione ai segnali di droga) a destabilizzarli, e successivamente ri-associando stecche di droga con la mancanza di droga (estinzione), o i risultati che ha avversione (counterconditioning)29 mentre MRMs sono instabili, il associazioni tra stecche di droga ed esiti ristabilizzare in forma aggiornata e più adattabile. Questi MRMs riscritta non supportano più ricaduta. L’unica differenza tra questi e gli interventi di estinzione o counterconditioning standard è il recupero e la destabilizzazione del MRMs – prodotto da una breve esposizione a stimoli di droga – prima dell’intervento di apprendimento. Essi sono quindi in genere denominati ‘recupero-estinzione’ o ‘recupero-counterconditioning’ interventi.
Tuttavia, c’è ora un corpus significativo di ricerca risultati non coerenti con questi interventi30,31,32,33. Ciò può parzialmente essere spiegata da differenze individuali nell’espressione della plasticità-Promozione proteine34. Tuttavia, poiché il recupero è necessaria ma non sufficiente4,35,36 per la destabilizzazione di memoria, ci sono anche alcune condizioni al contorno che determinano se una memoria destabilizza o non. La misura a cui questi stati di contorno erano operativi probabilmente anche varia da studio a Studio. Il capo fra queste condizioni sono memoria età (cronologia)37 e la forza (storia di rinforzo)38,39, la durata del trial promemoria5e all’occorrenza di mancata corrispondenza35, 40 tra il risultato previsto ed effettivo durante il recupero, noto come pronostico errore (PE)41,42,43. Questi fattori sono tra loro collegati, come PE è il centrale ricompensa ‘apprendimento segnale’44,45 e diminuisce nel corso dell’apprendimento. PE consente di codificare la differenza tra il risultato atteso codificati in memoria e il risultato effettivo, riflettendo l’inesattezza delle previsioni apprese. È riducendo al minimo il verificarsi di PE che si accresce di apprendimento. Vecchi, fortemente rinforzati ricordi come MRMs – che hanno formato nel corso degli anni – hanno potere predittivo estremamente buona per i risultati attraverso diverse situazioni. Come tale, poco PE verrà generato quando MRMs vengono recuperati in condizioni normali, che conferisce a queste tracce con destabilizzazione-resistenza.
Sfruttando questa conoscenza, abbiamo sviluppato una procedura di PE-generazione (recupero + PE) per alcool MRMs che mira a massimizzare la probabilità di questi ricordi destabilizzante massimizzando PE al recupero e recupero. Abbiamo dimostrato che counterconditioning successivi provoca l’aggiornamento completo di alcol MRMs in pericolose bevitori28,46. Questo manoscritto viene descritta l’implementazione del recupero + PE procedura per destabilizzare l’alcool MRMs, insieme a una tecnica di counterconditioning multisensoriale che riscrive questi ricordi.
Il recupero + PE procedura prevede l’utilizzo di istruzioni verbali per massimizzare l’aspettativa dei partecipanti di ricompensa di alcool, quindi prevenire il consumo di alcol all’ultimo momento. Senza conoscere la storia di apprendimento esatto, questo massimizzazione PE putativamente massimizza la probabilità di destabilizzazione MRMs e fornisce una piattaforma per testare l’efficacia degli interventi del comportamento post-destabilizzazione nel migliorare gli indici di memoria di ricompensa disadattivi. Qui descriviamo come implementare questa procedura con successive counterconditioning base di disgusto, che abbiamo28 e altri29 hanno dimostrato di essere una modalità di apprendimento efficace per l’aggiornamento MRMs. Tuttavia, il recupero + PE procedura potrebbe essere utilizzato anche in combinazione con interventi di droga post-retrieval alternativi e molte altre forme di interventi basati sull’apprendimento25.
Il protocollo in questo white paper descrive una procedura di recupero di MRM alcool che in modo esplicito genera errore di previsione nella consegna di alcool (recupero + PE) per massimizzare la probabilità che naturalistico MRMs destabilizzeranno l’alcol. Questa procedura di recupero tiene conto dei recenti lavori sperimentali che dimostrano la necessità dell’errore di stima per la destabilizzazione di memoria e coinvolgere il processo di compressione60. E ha dimostrato di produrre i più profondi cambiamenti negli indici di alcool MRMs da successivi interventi comportamentali (counterconditioning e rivalutazione cognitiva) in due documenti28,46 ed è attualmente in fase di ulteriore convalidato in modelli di droga. Poiché questo effetto sembra essere indipendente di imparare la storia, la procedura rappresenta un miglioramento significativo rispetto ad altre tecniche di riattivazione di memoria, che non incorporano un PE e dovrebbero essere utilizzati come una piattaforma per la valutazione della interventi post-destabilizzazione per ridurre il comportamento bevente disadattivi. Tale perfezionamento di tecniche è particolarmente importante alla luce dei risultati null nel campo di compressione (Vedi sotto). Inoltre, il metodo RET + PE ha applicato un’importanza notevole e può essere applicabile in combinazione con una varietà di metodi relearning post-retrieval. Ad esempio, abbiamo dimostrato effetti sulla memoria semantica e desiderio utilizzando RET + PE seguita da rivalutazione, una tecnica di regolazione emozione adattiva prototipo comunemente usata in terapia cognitivo-comportamentale46.
La procedura è facilmente modificata per soddisfare le caratteristiche del gruppo partecipante. Ad esempio, è possono modificare gli stimoli utilizzati come CS + s durante counterconditioning per vino immagini, se i partecipanti sono principalmente vino preferendo. In alternativa, stimoli legati al fumo possono essere utilizzati se la procedura è impiegata nei fumatori di tabacco.
Counterconditioning efficace si basa su segnali potenti disgusto. Per garantire sufficiente riapprendimento durante la compressione, selezionare visual UCS che potrebbero suscitare disgusto potente le risposte. Anche se questi sono segnali visivi, essi dovrebbero avere rilevanza gustativa disgusto (ad es., Immagini correlate a contaminazione; immagini di deterioramento degli alimenti). Se viene utilizzato un UCS gustativo alternativo (diverso da quello di denatonium benzoato alle concentrazioni utilizzate qui), si consiglia un composto che fortemente attiva le risposte di amarezza.
Anche se usiamo una violazione di aspettativa, è teoricamente possibile generare PE utilizzando altri metodi, sebbene loro efficacia nel destabilizzare robustamente codificati ricordi ricompensa deve ancora essere dimostrata. Abbiamo sperimentato una procedura alternativa che coinvolge inattesa svalutazione di alcol (usando alcool degustazione inaspettatamente amaro), anche se non ha dimostrato la convincente modifiche di memoria utilizzando questa procedura46.
Randomizzazione dei partecipanti ai gruppi dovrebbe impedire le differenze di base nelle misure questionario tratto. Se questo è il caso, tuttavia, queste differenze dovrebbero essere modellate come effetti casuali nelle analisi di misto-effetti dei risultati. Un approccio complementare, che gli autori raccomandano, consiste nell’includere un giorno supplementare della linea di base prima del giorno di recupero e counterconditioning. Questo permette di valutare meglio pre-esistenti le differenze del gruppo, l’affidabilità di queste differenze e offre ai ricercatori l’opzione di randomizzazione stratificata a gruppi per impedire tali differenze.
Al fine di generare un efficace PE, è essenziale che i partecipanti l’esperienza un avvenimento sorprendente rilevante durante il recupero. Se una violazione di aspettativa viene utilizzata, come descritto qui, è necessario garantire che i partecipanti siano osservati durante questo passaggio, modo che inavvertitamente non consumano l’alcool in un punto che essi sono incaricati di non. Relativo a questo, è essenziale che i partecipanti non sono a Conosci dell’intenzione dello sperimentatore di trattenere alcol dopo aver generato l’aspettativa di ricompensa di alcol. Come tale, il protocollo comporta un grado necessario di inganno. Al debriefing, assicurare che i partecipanti siano consapevoli del fatto che essi non dovrebbero discutere il protocollo con gli altri.
Mentre ci è prova che la procedura robustamente destabilizza ricordi ed è stata progettata per massimizzare la probabilità di farlo, non c’è attualmente nessun mezzi indipendenti di valutare se o meno si è verificato destabilizzazione. Si tratta di una limitazione di tutte le procedure di destabilizzazione di memoria descritta fin qui e come tale, null effetti degli interventi di post-destabilizzazione test sono difficili da interpretare, in quanto potrebbero essere dovuto la bassa efficacia di intervento o un mancato sufficientemente destabilizzare MRMs in primo luogo.
La notevole generalizzazione degli effetti dipendenti counterconditioning Ret + PE agli stimoli non addestrato rende questo approccio molto promettente per implementazione clinica. Tuttavia, la nostra dimostrazione dell’efficacia è limitata a setting sperimentale (non cliniche) con bevitori problematici, che non hanno un alcool disordine di uso.
Tale proposito, anche se la procedura si adatta facilmente, non si sa se la procedura RET + PE è similmente efficace (in forma modificata) a destabilizzare MRMs in sostanza (illecito) diversa utilizzando popolazioni. Crediamo che sarebbe almeno altrettanto efficace, come alcool MRMs rischiano di essere più governa, robusto e croce-contestuale rispetto MRMs per la maggior parte delle droghe illecite. Questo rimane per essere verificata sperimentalmente tuttavia, e non si sa quanto l’efficacia della procedura è sensibile a variazioni nel numero di spunti presentati o loro esatta natura. Invitiamo pertanto la sperimentazione con la procedura in popolazioni differenti di uso di droghe e con segnali di recupero diversi, come pure la sartoria gli interventi post-destabilizzazione per maladaptations di popolazione specifica ricompensa.
Per risolvere i problemi di misurazione descritti sopra – vale a dire l’affidamento sull’efficacia dell’intervento post-destabilizzazione di dedurre la destabilizzazione di memoria efficace – misure indipendenti di destabilizzazione sono necessari. Stiamo attualmente sviluppando electroencephalographic e psicofisiologiche tecniche per risolvere questo problema e renderà queste disponibili su richiesta al termine.
Implementazione su tutta la gamma di livelli di gravità del problema bere è necessaria per stabilire l’utilità clinica di questa tecnica. Inoltre, studi clinicamente orientata sono essenziali per determinare se questa procedura sarà accettabile ai cercatori di trattamento.
The authors have nothing to disclose.
Questo lavoro è stato finanziato integralmente da un grant UK Medical Research Council (concedere riferimento: MR/M007006/1) assegnato a Sunjeev Kamboj e Ravi Das. Il perfezionamento della procedura di recupero di memoria ed alla provenienza delle immagini cue è stati effettuati da Grace Gale. Vorremmo ringraziare Katie Walsh e Josie Hanniford per contributi verso pilotando la procedura.
Multipipette M4 x 1 | Eppendorf | 4982 000.012 | High-accuracy pipette for dosing Bitrex |
Combitips advanced 0.2ml x 1000 | Eppendorf | 0030 089.413 | Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex |
Simax 100ml measuring cylinder | Phillip Harris | B8A73325 | Any suitable measuring cylinder may be used |
Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution) | Mcfarlan Smith | N/A | Bitter solution for counterconditioning drink UCSs |
International Affective Picture System images | International Affective Picture System (Lang et al, 2008) | (http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html) | Upon request from Margaret Bradley |
Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum | Dell | N/A | |
Eyelink 1000 Core System | SR Research | Desktop-type mount | Other eye-tracking systems can be used |
Experiment Builder | SR Resesarch | N/A | Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used |
DataViewer | SR Resesarch | N/A | Use software as appropriate to eye tracker setup |
SPSS 21.0 for Windows | IBM | Base Package | Use any appopriate statistical software |
Lion Alcometer 500 | Lion Laboratories | N/A | Any accurate alcohol breath testing device may be used |
Terumo 5ml syringe | MediSupplies | PMCO595 | Any 5ml syringe may be used |
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Non-alcoholic beer | Bavaria | N/A | Any brand non-acloholic beer may be used |