Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Neuroscience
Click here for the English version

Neuroscience

הליך אחזור מונחה שגיאה של חיזוי יציב ושכתובם הפרס Maladaptive זכרונות של שתיינים מסוכנים

Published: January 5, 2018 doi: 10.3791/56097
Automatic Translation
1, 1, 1, 1
1Clinical Psychopharmacology Unit, University College London

Summary

כתב יד זה מתאר הליך אחזור של זיכרון יציב זכרונות חזקים פרס ואני משכתב אותם עם counterconditioning לפני reconsolidation שלהם.

Abstract

זכרונות פרס maladaptive (MRMs) יכול לאי-יציבות בעקבות אחזור תחת תנאים מסוימים, המאפשר שינוי שלהם על ידי למידה חדשה עוקבות. עם זאת, חזקה (חזרות היטב), MRMs ישנים באופן כרונולוגי, כגון אלה המשמשים כבסיס חומר להשתמש הפרעות, לא יציבות בקלות בעת שאוחזר. מפתח קבוע של זיכרון הקשורה במהלך האחזור הוא חיזוי שגיאה (PE). אנו מתארים הליך אחזור של אלכוהול MRMs שתיינים מסוכנים במיוחד שמטרתו להגדיל את הדור של PE, ולכן הסבירות הקשורה MRM. ההליך דורש במפורש את תוחלת של צריכת אלכוהול ושוויונית ואז להפר את תוחלת (לדאבונה אלכוהול) בעקבות הצגת סט קצר של תמונות אות ומופת אלכוהול (אחזור + PE). הליכי בקרה לערב הצגת התמונות הסימן זהה, אבל לאפשר אלכוהול, צורכים יצירת PE מינימלית (לא אחזור PE) או ליצור PE ללא אחזור של אלכוהול MRMs, על ידי הצגת רמזים מיץ תפוזים (לא אחזור + PE). כתוצאה מכך, אנו מתארים הליך counterconditioning מבוססי גועל החושים כדי לחקור MRM הקשורה מכתיבה מחדש אגודות cue-גמול אלכוהול לפני reconsolidation. האלכוהול הזה זוגות הליך רמזים עם תמונות מפעיל הפתוגן גועל, מאוד טעימות המר פתרון (denatonium בנזואט), יצירת גועל הטעם. בעקבות אחזור + PE, אבל לא אחזור + PE או PE אחזור-. לא, counterconditioning מייצרת עדות MRM שכתוב כמו אינדקס על-ידי שנמשך הפחתות שווי cue אלכוהול, לכידת כל מעסיק ו התשוקה אלכוהול.

Introduction

בניין על עבודה החלוצי של לואיס ועמיתיו1 בעשרים השנים האחרונות הדגישה את הפוטנציאל חסר תקדים פלסטיות בזכרונות (מאוחד) הוקמה דרך התהליך של זיכרון reconsolidation2,3 . Reconsolidation מתרחש בנסיבות מסוימות כאשר הזיכרונות שאוחזרו4 , מורכב משני חנותם5 ו מולקולרי בשלבים dissociable6 : îàé הקשורה7 ו הבאים restabilization8 . בעקבות הקשורה הנוצרות על-ידי אחזור זיכרון, זיכרונות להיכנס למצב 'פעיל', חמרן, שבה הם רגישים שינוי באמצעות שילוב של מידע הרומן9,10,11 , 12, או היחלשות דרך התערבות פרמקולוגית מסלולים מולקולריים נדרש עבור restabilization13,14,15,16. 'Reconsolidation החלון הזה,' מרווח הזמן בין destabilization לבין restabilization, נמשך 1 עד 6 h ומייצג הזדמנות ייחודית להתערב ישירות עם הזיכרונות פרס maladaptive (MRMs) כי הם האמינו לשחק תפקיד מפתח aetiology 17, התקדמות18ו-19,תחזוקה20 של חומר להשתמש הפרעות (סבון) כמו הפרעת שימוש באלכוהול.

MRMS הם אגודות הנוצרת באמצעות מנגנונים פבלוביות לקשר של גירויים סביבתיים או 'רמזים לסמים', הזמינות, ואת משכר מתגמל השפעות סמים21. MRMs ומקנים רמזים סמים עם ערך משופרת, אעמיס לך22, ואת מאפייני מוטיבציה כזאת רמזים אלה לתפוס תשומת לב23, לעורר תשוקה, להניע את התנהגות המבקשים--באמצעות סמים אצל אנשים עם קצף. MRMs אלה נחשבים לפיכך להיות אחראי מפעילה relapse כאשר התרופה רמזים המערכת נתקלה24. האתגר העיקרי בניהול קליניים לטווח ארוך של קצף לכן להפחית את היכולת של MRMs על מנת לקדם בסמים, אשר, לפי סיומת, אמור להפחית את השכיחות של relapse21. החלון reconsolidation מציע הזדמנות מלהיבה כדי להשיג מטרה זו על-ידי עדכון MRMs בזמן שהם לא יציב לטופס זה פחות סביר לתרום להדרדרות.

מחקרים אחרונים הראו כי אפשר להשיג באמצעות התערבויות התנהגותיות גרידא10,25. אלה יכולים לייצר עמוקה הפחתות מדדים גמול משתוקקת, הקשור לתרופות מכורים להרואין26, מעשנים27ו שתיינים מסוכנים28. על-ידי מתן תזכורת קצרה של MRMs (בדרך כלל קצרה חשיפה לסמים רמזים) לערער אותם ולאחר מכן מחדש שיוך רמזים סמים חוסר סמים (הכחדה), או תוצאות aversive (counterconditioning)29 בזמן MRMs אינם יציבים, השיוכים בין סמים רמזים ותוצאות restabilize בצורה מעודכנת, גמישים יותר. MRMs משוכתבות האלה כבר לא תומך relapse. ההבדל היחיד בין אלה התערבויות הכחדה או counterconditioning רגיל הוא אחזור של destabilization של MRMs - הופק על ידי חשיפה קצרה רמזים לסמים - לפני ההתערבות למידה. לכן בדרך כלל מתייחסים אליהם כמו 'אחזור-הכחדה' או 'אחזור-counterconditioning' התערבויות.

עם זאת, יש עכשיו גוף משמעותי של מחקרים המראים תוצאות לא עקביות עם אלה התערבויות30,31,32,33. זה עשוי להסביר הבדלים בביטוי של קידום פלסטיות חלבונים34. עם זאת, מאז אחזור הוא הכרחי אך לא מספיק4,35,,36 , עבור זיכרון הקשורה, יש גם גבול תנאים מסוימים שקובעים אם זיכרון שיערער או לא. במידה שבה תנאי גבול אלה היו פעיל ככל הנראה גם מגוונים מן המחקר-כדי-לימוד. הראשי בין תנאים אלה הם זיכרון גיל (כרונולוגיה)37 ו כוח (חיזוק היסטוריה)38,39, משך של משפט תזכורת5, המופע של אי-התאמה של35, 40 בין התוצאה החזוי ובפועל במהלך האחזור, המכונה42,41,של חיזוי שגיאה (PE)43. גורמים אלו הם שלשות, כמו PE הפרס המרכזי 'למידה אות'44,45 , פוחתת במהלך הלמידה. PE מקודד את ההבדל בין התוצאה הצפויה מקודד בזיכרון לבין התוצאה בפועל, המשקף על אי-הדיוק של תחזיות המלומד. . זה על-ידי צמצום המופע של PE הלמידה המצטברת. זכרונות הישן, חריפה מחוזקים כמו MRMs - שיצרו לאורך שנים רבות - יש כוח הניבוי טובים מאוד לתוצאות על פני מצבים שונים. ככזה, PE קטנה ייווצר כאשר MRMs מאוחזרות בתנאים רגילים, היוועצות אלה עקבות עם הקשורה-התנגדות.

מינוף ידע זה, פיתחנו אחזור וההליך PE-דור (אחזור + PE) עבור אלכוהול MRMs אשר מטרתה להגדיל את הסיכוי של הזיכרונות האלה יציב על-ידי הגדלת PE ואיכויות. הראינו שאת counterconditioning הבאים גורם עדכון מקיף של אלכוהול MRMs שתיינים מסוכנים28,46. כתב יד זה מתאר את יישום אחזור + PE נוהל יציב אלכוהול MRMs, יחד עם טכניקה counterconditioning החושים גורמת לכתיבה מחדש משתמשת הזיכרונות האלה.

אחזור על + PE הליך כרוכה בשימוש הוראות מילוליות כדי למקסם את המשתתפים תוחלת של הפרס אלכוהול, ואז מניעת צריכת אלכוהול ברגע האחרון. ללא ידיעת ההיסטוריה למידה מדויקת, למיקסום PE הזה putatively מגדיל את הסיכוי של MRMs הקשורה ו מספק פלטפורמה עבור בדיקת יעילותם של התערבויות התנהגותיות הקשורה שלאחר בשיפור מדדי פרס maladaptive זיכרון. כאן נתאר כיצד ליישם הליך זה עם counterconditioning מבוססי גועל עוקבות, אשר אנו28 , ואחרים29 הוכיחו להיות אפנות למידה אפקטיבי עבור עדכון MRMs. עם זאת, אחזור + PE ההליך יכול לשמש גם בשילוב עם התערבויות סמים חלופיים שלאחר retrieval צורות רבות אחרות של התערבויות מבוססות-למידה25.

Protocol

כל ההליכים היו אושרו על ידי ועדת האתיקה אוניברסיטת מחקר לונדון המכללה, מתבצעת על פי הצהרת הלסינקי. להשיג כל אישור המקומית הכרחי לפני השימוש בשיטה זו.

1. הכנת גועל הטעם Unconditioned גירוי

  1. משתמש של micropipette עם פיפטה 1 מ"ל, להוסיף כוס ערבול µL 80 denatonium בנזואט פתרון (2.5% במים).
  2. באמצעות צילינדר מדידה, מדוד בקפידה 120 מ של מים נקיים לתוך כוס ערבוב המכילה את הפתרון בנזואט denatonium. מערבבים היטב כדי לערבב. זה מייצר מ 120.08 ל denatonium 0.067% בנזואט.
  3. באופן שווה לחלק את הפתרון בנזואט denatonium 0.067% 8 כוסות אטום נקייה, זהה.
    1. לחלק את הפתרון כוסות באמצעות מאזניים אלקטרוניים דיוק גבוהה. ראשית, במקום גביע ריק על המאזניים, להקרע המאזניים לאפס. לאט לאט להוסיף 0.067% denatonium בנזואט פתרון עד סולם קריאות 15 ג חוזר זה עבור כל 8 כוסות. זה ייתן כמות שווה של פתרון לכל כוס.
    2. לחלופין, באמצעות מזרק 5 מ ל, להוסיף 15 מ"ל של 0.067% denatonium בנזואט פתרון כוסות פלסטיק. זה ייתן כמות שווה של פתרון לכל כוס.
  4. לפני ההגעה המשתתף, לארגן את 8 כוסות של משקה מריר מאחורי מסך כזה הם נגישים בקלות על ידי הנסיין, אבל מחוץ לטווח הראייה של המשתתף.
    הערה: צריכת התוכן של כל כוס משמש גועל הטעם ללא תנאים גירוי (UCS) למשפט.

2. הכנת המשתתפים ואמצעים לשתות

  1. באמצעות פקודה אקראיות חבילה סטטיסטי (למשל, שימוש בפונקציות 'set.seed' ו- 'דגימה' ב- R47) או כלי מתאים בהקצאה אקראית באינטרנט (למשל, random.org48אקראי המשתתפים לאחד בעקבות התערבות קבוצות: (1) לאחזור + PE (RET + PE) (2) לאחזור + לא PE (RET + לא PE) (3) לא אחזור PE (לא RET + PE) כך ההקצאה לכל קבוצה שווה.
  2. אשר שותה מסוכנים עם the אלכוהול לשימוש הפרעות זיהוי מבחן (ביקורת)49. ציונים > 10 נחשבו מקובלת במחקר זה.
  3. . מצב חירום של תלות באלכוהול באמצעות ראיון קליני מובנה עבור הקריטריונים50 אבחון ו סטטיסטי ידני-5 (SCID). שקול < 4 פריטים מקודד כמו הסף ברמה מקובלת (כלומר לא לכלול אלה עם הפרעה לשימוש באלכוהול הנוכחי). עיין בסעיף 9 לקבלת מידע נוסף על קריטריונים והדרה.
    הערה: אם באמצעות הגירוי הנוכחי מוגדר, המשתתפים חייבים עצמית הדו ח בעיקר שתיית בירה (> צריכת אלכוהול סה כ 60%). הכללה מדויק/ההשתלה? יהיה תלוי הטבע ואת מטרתו של מחקר זה. ודא המשתתפים אינם נכללים אם הם הינם התווית counterconditioning או חשיפה רמזים אלכוהול.
  4. להשיג הסכמה מדעת של המשתתפים.
  5. השתמש מכשיר בדיקה של ינשוף אלכוהול כדי להבטיח המשתתפים אינם שיכור. אם חומר הקריאה מעל 0.001 מ ג/ליטר, לארגן מחדש את הבדיקה היום או לא לכלול המשתתף.
  6. מושב משתתפים מול המחשב כדי לשמש להצגת גירויים.
  7. להעריך את המדינה (את הרגע) לשוקולד אלכוהול בנקודת ההתחלה, שוב לאחר חשיפה רמזים עם השאלון השתוקקות אלכוהול (ACQ-עכשיו)51 וצריכת אלכוהול במהלך השבוע הקודם בסיסית, מעקב (יום 8) באמצעות מעקב ציר הזמן חזרה על אלכוהול (TLFB)52 .
  8. השתמש בשלבים של מוכנות לשנות ואת סולם להיטות טיפול (סוקרטס)53 כדי לקבוע הדאגה שתייה ונכונות כדי לשנות, את הנטייה גועל ומתוקנים רגישות סולם (DPSS-R) למדד הנטייה ורגישות גועל 54, ולא את השלילי אלכוהול תוחלת שאלון (NAEQ) עבור שלילי שותה תוחלת55.
  9. בתוכנת המצגת גירוי להציג גירויים כל במהלך ההליך הפעלה מחדש, counterconditioning זיכרון (שלבים 3.2.2. כדי 3.3.4, ו- 5.1. כדי 6.4.).

3. זיכרון הפעלה מחדש ושליטה הליכים ללא הפעלה מחדש

הערה: ראה איור 1 עבור התרשים.

  1. עבור משתתפי הקבוצות רט + PE ו- PE רט-. לא, שופכים 150 מ ל בירה ללא אלכוהול צוננת לתוך כוס גמדה (284 מ"ל), אשים את זה. על השולחן בין המשתתפים את המסך. עבור אלה לא RET + קבוצה PE, שופכים 150 מ ל מיץ תפוזים צונן לתוך הכוס, אשים את זה. על השולחן לפני המשתתפים.
  2. סיווג הגירוי, להציג הוראות לגירויים הרלוונטי אחזור/לא אחזור הליכים.
    הערה: ההוראות המדויקות בשימוש מחקר שפורסם26 זמינים על פי בקשה מן המחברים.
    1. תגיד המשתתפים כי הזכוכית לפניהם מכילה בירה או מיץ תפוזים, בהתאם לקבוצה שלהם. ליידע אותן על המסך הם יבלעו את המשקה הזה על פי ההוראות לאחר דירוג מספר תמונות נעימות ואת ההשפעות על 'דחף לשתות' בירה או מיץ לפניהם.
    2. להסביר למשתתפים כי קנה המידה של 11 נקודות נעימות עובר מ-5 (מאוד לא נעים) 0 (לא נעים ולא נעים) כדי +5 (מאוד נעימה). הדחף לשתות סולם, המסבירות כי הוא פועל מ-5 (מקטינה באופן משמעותי דחף לשתות) דרך 0 (יש השפעה על הדחף) כדי +5 (במידה רבה מגביר דחף לשתות). להנחות את המשתתפים להכין כל הדירוגים בקול רם.
    3. לספר למשתתפים זוכר מקרים קודמים כאשר הם שתו בירה (או מיץ תפוזים) להנחות את דירוגי שלהם.
    4. להציג דוגמאות של המשתתפים המסך ההוראות הם יראו כאשר הם נדרשים לצרוך את משקה מול, למשל, "לקחת את המשקה" בטקסט שחור, 'להכין משקה' בצבע כחול, ולשתות "עכשיו" בטקסט ירוק. להנחות את המשתתפים לשתות רק כשהם רואים 'לשתות עכשיו' נכתב בטקסט ירוק.
    5. לפרוס את המשימה הפעלה מחדש/בקרה באופן רלוונטי עבור תוכנת המצגת גירוי בשימוש. תוכנית הפעילות להציג גירוי מותנה (CS) תמונות עבור 10 s כל סדר אקראי-מדומה. צו זה נקבע על ידי אפשרויות בתוך התוכנה ששימשה כדי לתכנת את המשימה, קובע לא יותר משתי מצגות רצופים של בירה CS. יש את המשתתפים לשתות רק כאשר "לשתות עכשיו" בטקסט ירוק הוא הציג.
    6. להקליט דירוגים נעימות/הדחף של המשתתפים בתגובה בירה ארבע תמונות (רמזים אלכוהול; CS + s) שני ללא אלכוהול מתגמל את המשקה תמונות (קפה, כלומר ניטרליים רמזים CS-s וקולה) עבור הקבוצות רט + PE ו- PE רט-. לא, או ארבע תמונות מיץ תפוזים ו CS 2-s לא RET + קבוצה PE.
  3. אין ויוו דירוג וההליך שגיאה חיזוי
    1. לאחר שדורגו כל התמונות, לכוון את תשומת הלב של המשתתפים המשקה לפניהם. תשאל אותם לקצב (המראה) את המשקה עצמו עבור נעימות, עד כמה זה משפיע על הדחף הנוכחי שלהם לשתות (שניהם ב-5 אותו כדי +5 מאזני השתמשו בעבר).
      1. להנחות את המשתתפים לדמיין לצרוך את משקה וקצב כמה נעים. הם חושבים שהם ימצאו אותו מ-5 (מאוד לא נעים) כדי 5 (מאוד נעימה).
      2. להנחות את המשתתפים לדמיין לצרוך משקה וקצב הדחף הנוכחי שלהם צורכים את המשקה מ-5 (לפחות פעם רציתי לשתות) כדי +5 (רוב אי פעם רציתי לשתות). הערה על הניסוח שונה הקודם-5 כדי +5 מפציר בקנה מידה.
    2. מתחילים את ההוראות על המסך שתייה.
      1. עבור כל המשתתפים, להציג תחילה שני המסכים לקרוא "לאסוף את שותה" ו "להכין כדי שתיה", בהתאמה. לאלו רט + PE ו לא RET + קבוצות PE, להציג במסך האחרון שקוראת "עצור! אני לא שותה!'. המשתתפים שאסור לי לשתות בירה או מיץ תפוזים, מחורזות תחזית שלילית שגיאה.
      2. לאלו בקבוצה PE רט-. לא, להציג במסך האחרון כי קריאות "". לשתות עכשיו- ויש את המשתתפים צורכים את הבירה. להציג את כל המסכים הוראה-שתיית 5 s.
      3. לאחר צריכת או לא לצרוך את המשקה, להראות את המסך שקוראת "תניח את המשקה והוא הקש מקש הרווח כדי להמשיך". להבטיח ציות הוראה זו.
    3. הסר את הזכוכית של המראה של המשתתפים.
    4. יש את המשתתפים בשיעור בקול רם כמה צפוי/לא צפוי ההוראות הקודמות היו מ-5 (לגמרי לא צפוי) כדי 5 (צפוי לחלוטין). רשום את התגובה.

4. distractor משימות

  1. במקום אוזניות על המשתתפים.
  2. מיד לבצע הסדרה של טווח קצר, זיכרון הבדיקות בצו המפורטים להלן.
    1. ראשית, לשחק באחד הפרוזה גרסאות האחזור מבחן זיכרון התנהגותי Rivermead56. להפיק החזרה מיידית על-ידי שאילת למשתתפים לרשום כמה שיותר פרטים על הסיפור ככל שהם יכולים.
    2. לנהל את ספרה טווח פעילות57, בעקבות פרוטוקולים סטנדרטיים עבור משימה זו.
    3. לנהל את מילולי ולא קטגוריה שטף משימות58, בעקבות פרוטוקולים סטנדרטיים עבור השלמת משימות (60 s שם דמויות המופת רבים ככל האפשר).

5. הוראות למשימה Counterconditioning

  1. ליישם את המשימה counterconditioning בתוכנת המצגת גירוי זהה כמו בשימוש לחשיבותו/אין הליך אחזור המתוארים שלב 3, כך הוא יכול לצאת לדרך מאיסוף / אין הליך אחזור.
    הערה: גרסה הפרוסים מראש של משימה זו כי יפעל על מרבית המחשבים רוב מערכות ההפעלה זמין על פי בקשה מן המחברים.
  2. מתחילים את ההוראות עבור הפעילות counterconditioning.
    1. ליידע את המשתתפים הם יציגו סדרה של תמונות ולאחריה תוצאות שונות המוצגות על המסך, כגון תמונה נוספת או את המילים 'לשתות עכשיו'.
    2. שתה UCS הראשונה מאחורי הפרגוד, אשים את זה. לפני שהמשתתף. ליידע המשתתף כי בכל פעם שהם רואים את המילים "לשתות עכשיו", הם חייבים לאסוף את הגביע ולשתות כל הנוזל בתוך. ליידע את המשתתפים כי המשקאות ייתכן טעם מר מאוד, אך אינם מזיקים.
      הערה: המשתתפים חייב להיות מודע את המספר הכולל של משקאות או מספר שנותרו ברחבי counterconditioning.
    3. להורות המשתתפים כי בכל פעם שהם רואים את התמונה הראשונה (CS) בכל ניסוי, הם בטח שיעור כמה נעים הם ימצאו את התמונה מ-5 (מאוד לא נעים) +5 (מאוד נעימה).
    4. יש את המשתתפים להשתמש מקשים ייעודיים בלוח המקשים כדי להפוך דירוגי שלהם. להשתמש את המפתחות [קו נטוי הפוך], [1] [2] [3], [4], [5], [6], [7] [8] [9] ו- [0] או חלופיים מפתחות רצופים עם מדבקות להציב עליהם לקרוא [-5,]-[4], [-3], [-2], [-1], [0], [+1], [+2], [+3], [+4] ו- [+5], בהתאמה. כדי להזכיר למשתתפים לערוך דירוג זה, יש את המילים 'נועם שיעור כעת' מופיעים על המסך כאשר מוצג בתמונה הראשונה (CS).
    5. ליידע את המשתתפים שהתרחשה לאחר התוצאה (UCS משקה או תמונה אחרת) כדי לדרג את נעימות של התוצאה ב-5 אותו (מאוד לא נעים) לקנה המידה (מאוד נעימה) +5. זו מתייחסת הצריכה של המשקה המר UCS או מצגת של UCS ציורית.
      הערה: המשפט הבא. המשימה לא מתחיל עד בדירוגים האלה מתבצעים.
    6. ולהדגיש כי המשתתפים ולכן יהיה לבצע שני דירוגים לכל ניסוי, אחד עבור התמונה הראשונית (CS) והשני עבור התוצאה (UCS).
    7. ודא כי המשתתפים להבין הוראות אלה, להתחיל את הפעילות counterconditioning.

6. הפעלת המשימה Counterconditioning

  1. כדי להשתמש גירויים בירה 4 CS + s (בירה 4 הגירויים המשמשים את המשימה אחזור) לשני גירויים ניטרליים כמו CS-s (קפה, קולה התמונות בשימוש לחשיבותו/משימה לא אחזור). להכין שלוש UCS "סוגים". הסוג הראשון: "הטעם UCS" מורכב מהמילים "משקה עכשיו" להופיע על המסך, המשתתפים לצרוך את כוס נוזל מרה להציב מולם. הסוג השני: "UCS ציורית", מורכב המצגת של אחת מהתמונות מגעיל שיפורטו להלן. הסוג השלישי: "נייטרלי UCS" מורכב הדימויים עצבית שיפורטו להלן.
    1. זוג שני של הבירה CS + s (איזור "משקה CS + s") עם UCSs הטעם (אלה לוחיות ההסבר "הטעם" בעמודה "סוג UCS" של טבלה 1). בעקבות אלה CSs, תן את המילים "משקה עכשיו" להופיע על המסך ולבקש המשתתפים לצרוך את הכוסות של נוזל מרה להציב מולם. זוג שני (איזור "ציורית CS + s") עם visual UCSs בתדר גועל ממערכת תמונה רגשית הבינלאומי (IAPS; שלוש תמונות: 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg, הרביעי מקורות מהאינטרנט המתארים פצע ברגל אנושי זה מאז שהיה ילד עם תולעים; CSs אלה לוחיות ההסבר "המאמר" טבלה1).
      הערה: הקצאה של בירה CS התוצאה צריך להיות אקראי והוא עשוי לפני תחילת איסוף הנתונים. ההקצאה של CS לסוג התוצאה יש ואז לשמור מתמדת על פני כל המשתתפים. הניסויים ואת הניסיון רצף זהים לרוחב כל קבוצות הניסוי. התוצאה UCSs של מדעי המחשב-s נייטרלי הם תמונות IAPS ערכיות ניטרלי (1020.jpg ו- 1021.jpg). כל זיווגים הם לפי לוח זמנים חיזוק של 100%.
    2. זוג כל שני ציורי CS + s עם כל תמונה מגעילה UCS התמונה פעם אחת (סה כ 8 ניסויים). זוג אחד הטעם CS + s עם המילים "לשתות עכשיו" ואת הצריכה של גועל הטעם UCSs (משקה מריר) ארבע פעמים (סה כ 8 ניסויים). זוג אחד של מדעי המחשב נייטרלי-s עם תמונות UCS נייטרלי ארבע פעמים (סה כ 8 ניסויים). לכן, לבצע סך של ניסויים 24 שעות ביממה.
  2. להתחיל את הפעילות counterconditioning על-ידי לחיצה על מקש ייעודי (מקש הרווח), ברגע המשתתף מבין כי הם נדרשים לעשות שני דירוגים לכל משפט: אחד עבור התמונה הראשונית (CS) ואחד עבור התוצאה (UCS).
  3. השתמש הזמנה למשפט פסאודו אקראי עבור כל המשתתפים. דוגמה עבודה נתון בטבלה 1, עם כל המבחנים 24 הושלמה ב ישיבה אחת.
    הערה: צו זה מבטיח UCSs אותו לא יתרחש בניסויים רציפים, כי לא יותר משני מבחנים של הפקולטה למדעי המחשב באותו מתרחשים ברציפות. עם זאת, משפט אלטרנטיביים מזמין זה נחשב לעבודת דרישות אלה עשוי לשמש כל עוד זה עקבי על פני המשתתפים.
    1. יש המשתתפים RET, לא + PE קבוצת קצב ארבעת בירה CS + s עבור נועם פעם אחת, מיד לפני תחילת counterconditioning.
      הערה: זה כדי לספק בסיס דירוג בקבוצה זו וכדי להבטיח כי היקף החשיפה שלפני ה-CSs להיות counterconditioned הוא זהה בין קבוצות. אין צורך לעשות את זה. רט + אין PE או רט + PE, כפי שהם כבר דירגו את התמונות בירה.
    2. שתה UCS הראשונה מאחורי הפרגוד, המקום הזה. לפני שהמשתתף כהכנה "לשתות עכשיו" הוראות.
    3. להציג את התמונה (CS) הראשונה ברצף של טבלה 1 6 s. יש שיעור המשתתפים נעים איך הם ימצאו את התמונה בתוך 6 s מ-5 (מאוד לא נעים) כדי +5 (מאוד נעימה) כאשר מוצג בתמונה הראשונה (CS) בכל ניסוי.
    4. יש את המשתתפים להשתמש מקשים ייעודיים בלוח המקשים כדי להפוך דירוגי שלהם. להשתמש את המפתחות [קו נטוי הפוך], [1] [2] [3], [4], [5], [6], [7] [8] [9] ו- [0] או חלופיים מפתחות רצופים עם מדבקות להציב עליהם לקרוא [-5,]-[4], [-3], [-2], [-1], [0], [+1], [+2], [+3], [+4] ו- [+5], בהתאמה. כדי להזכיר למשתתפים לערוך דירוג זה, יש את המילים 'נועם שיעור כעת' מופיעים על המסך כאשר מוצג בתמונה הראשונה (CS).
    5. להציג את ההוראות "". לשתות עכשיו-6 s ויש המשתתף ולקלוט את הגביע לצרוך את הנוזל. ודא שכל סכום של הפתרון בנזואט denatonium נצרך על counterconditioning UCS הטעם בכל משפט. ברגע סיום משקה אחד, להסיר את גביע ריק והחלף גביע 15 מ"ל הבא של denatonium בנזואט פתרון.
    6. יש את המשתתפים לדרג את נעימות בתוצאה UCS הטעם ב-5 אותו (מאוד לא נעים) לקנה המידה (מאוד נעימה) +5 המשמש כדי לדרג את מדעי המחשב לאחר שהם צורכים את כל 15 מ"ל.
      הערה: יש ללא הגבלת זמן. בשביל אחוזי הצפייה UCS. לאחר הדירוג, משפט יחיד הושלמה.
    7. מציגים CS הבא ברצף (תמונה נייטרלית, CS-1 טבלה1) 6 s. יש שיעור המשתתפים כמה נעים. הם ימצאו את התמונה בתוך תקופה זו באמצעות מקשי מענה עבור-5 (מאוד לא נעים) כדי +5 (מאוד נעימה), כמו בעבר.
    8. ממשיכים עם המצגת של הניסויים 22 הנותרים.
      הערה: הפעילות counterconditioning כולה אורכת כ- 10 דקות.
  4. בגמר, יש את המשתתפים צורכים שני ריבועים של שוקולד חלב כדי להסיר את הטעם המר שיורית של הפתרון בנזואט denatonium. להורות להם כדי לאפשר את השוקולד להימס על הלשון שלהם.

7. שבוע לעקוב אחר הצעדים

  1. לתזמן הפעלה זו במשך שבוע לאחר ההליך אחזור/counterconditioning.
    1. קח קריאת ינשוף אלכוהול. אם קריאה מעל 0.001, לארגן מחדש בדיקות משתתף יום או אי-כלילה. להקליט אם קריאה חיובית (> 0.001 mg/L), מתקבל.
  2. להציג את כל CSs משמש את הפעילות counterconditioning פלוס שלוש תמונות. הרומן של בירה, שלוש תמונות. הרומן של יין (10 תמונות אלכוהול בסה כ) עבור 10 s כל סדר pseudorandomized. יש שיעור המשתתפים הנדיבות מ-5 (מאוד לא נעים) +5 (מאוד נעימה) ואפקטים על הדחף לשתות בירה מ-5 (מקטינה באופן משמעותי הדחף) כדי + 5 (במידה רבה מגביר דחף) עבור כל תמונה. להקליט את התגובות שלהם על נייר.
    הערה: התמונות הרומן דירוגים נלקחים להעריך הכללה של תופעות בתוך הכיתה של גירויים בירה ולא סוגים אחרים של אלכוהול.
  3. לנהל את ACQ-עכשיו49, אלכוהול TLFB52 עבור שבוע קודם לכן, DPSS-R54, סוקרטס53.
    הערה: ההמשך באותו אמצעי ניתן לשמש שוב ושוב להמשך נוספים, המורחבת.

8. dot-בדיקה פעילות (אופציונלי)

  1. אם גישה הגדרת עקיבה זמין, להשלים משימה כל מעסיק הסטייה דוט-בדיקה באמצעות הדימויים המשמשים את הפעילות counterconditioning בשלב זה.
    הערה: הפרטים של משימה זו ניתנת ב- Das. et al. 28 . והם לא נמסרו כאן. משימה זו הינה זמינה על פי בקשה מן המחברים.

9. הכללה והוצאה ההשתלה?

  1. השתמש הקריטריונים הבאים הכללה על שתיינים מסוכנים: שותה מסוכנים (כהגדרתו ציון > 10 במבחן זיהוי הפרעות שימוש באלכוהול, אבל < 4 פריטים מקודדים כ 3-SCID), צריכת > 3 יחידות לנשים, > 4 יחידות לגברים ב- לפחות 4 ימים בשבוע (8 g טהור אלכוהול/יחידה), ראיית הצבע דוברת אנגלית, ואני רגיל או תוקנו-כדי-נורמלית.
  2. השתמש הקריטריונים הבאים החרגה: הגילאים < 18 ו > 65, אבחון בעבר או הנוכחי של הפרעות כתוצאה משימוש בסמים או באלכוהול, בעיות בריאות הנפש כיום תרופות, כל נושא מרכזי בריאות גופנית, ההריון הנוכחי, או הנקה.
    הערה: בקריטריונים המדויקים והדרה עשויים להשתנות בהתאם האוכלוסייה תחת בדיקה באמצעות הליך זה.

10. הנתונים מראש עיבוד וניתוח59

  1. לצורך ניתוח מדעי המחשב דירוגים, לחשב שהשרתים 4 עבור כל סוג מדעי המחשב במהלך counterconditioning. לכל משתתף זו מושגת על ידי פשוט לוקח את הממוצע של כל אחד בשני ניסויים רצופים של כל סוג. לדוגמה, בצו נתון טבלה 1, ממוצע הרייטינג של ניסוי 1 ו- 3 משפט כדי לקבל את התקופה הראשונה לבירה CS + 1.
    הערה: זה יהיה לייצר 4 רמות "משפט" עבור כל גירוי עבור הנתונים דירוג counterconditioning. זה נעשה כדי להחליק את המשפט-כדי-משפט וריאציה ברייטינג שיתרחשו עקב צו כדין ואפקטים תוחלת.
  2. להעריך את כל הנתונים עבור נורמליות, ההומוגניות של סטיה ו sphericity (אמצעים חוזר על עצמו-עם k> השוואות 2).
    1. איפה הומוגניות השונות מופר ב בכיוון אחד השונות, השתמש במבחן F של וולש. איפה sphericity מופר, השתמש huynh ב- Feldt או תיקון Geisser החממה, בהתאם לרמה של אפסילון56. Winsorize כל ליניאריים > 3 ש מן המדגם עבור אותו משתנה ציון 3 ש מן הממוצע. הפעל ניתוחים עם וללא הליך זה כדי להעריך את רמת הרגישות של תוצאות ההליך ולדווח על כל סטייה.
  3. להעריך אם ישנם הבדלים כלשהם מעל counterconditioning, להגיב Gustatory CS + s ו CS ציורית + s. אם לא, לכווץ את שני הסוגים CS לניתוח counterconditioning. אם ישנם הבדלים, לכלול סוג מדעי המחשב כמו רמה נוספת של ניתוח של נתונים counterconditioning.

Representative Results

להשוות בין האמצעים קבוצה בסיסית אמצעים סובייקטיבית. קבוצות צריך להיות שווה ערך על בסיסית הצריכה של אלכוהול, גועל רגישות/נטיה, ציונים סוקרטס ו- NAEQ, תשוקה רגעית (ACQ-עכשיו). אם ישנם הבדלים אלה אמצעים בנקודת ההתחלה, ניתוח צריך להמשיך באמצעות אפקטים מעורב מודלים, אמצעים אלה יש לכלול גם אפקטים אקראיים59. הביצועים של ניתוחים אלה לא מתוארים כאן. להעריך את שכיחות קריאות ינשוף אלכוהול חיובית לכל קבוצה ודוח זה כפועל.

נעימות דירוגים של CS + s ומדעי המחשב-s לא שונות בנקודת ההתחלה (לפני counterconditioning), אבל רואים על ניסויים של counterconditioning, עם דירוגים נעימות לבירה CS + s צמצום משמעותי דרך חזר על זיווג עם המאמר, משקה מריר UCSs. אם CS + s ומדעי המחשב-s שונים בנקודת ההתחלה, להשתמש מודל תופעות מעורבב עם שיחות אקראיות ומדרונות לנתח נתונים אלה. ה-CS-s לא בשילוב עם UCSs, אז לא מראים על ירידה בנעימות. זה מיוצג על-ידי סוג מדעי המחשב (CS + לעומת CS-) x משפט (בסיסית, משפט 1, 2, 3 & 4) אינטראקציה אם counterconditioning היה מוצלח, כפי שמעידה איור 2 (נציג נתונים מ- Das. et al. 28)

עדות במפלת MRM רשתות מסופק על ידי ירידה כללית ברייטינג נעימות לגירויים אלכוהול, אך גירויים ניטרליים לא-המשך (יום 8). בקבוצה רט + PE, נעימות מופחתת דירוגים ניכרו בתגובה CS + s המשמשים את המשימה אחזור/counterconditioning (בירה CS + s), וכן בירה הרומן ומעקב תמונות יין מדורג בפעם הראשונה בבית. סטטיסטית זה היה ברור סוג מדעי המחשב (בירה CS + נייטרלי CS-, הרומן בירה, יין רומן) x קבוצה (לא רט + PE, RET + PE, RET אין PE) אינטראקציה. דוגמה תוצאות מציג את הדפוס הזה שנלקחו Das. et al. 28 מוצגים באיור3.

לבחון את דפוס זה של תוצאות המשימות הסטייה כל מעסיק אופציונלי. כל מעסיק הטיה מחושבת זמן להתעכב על תמונת אלכוהול היעד - זמן להתעכב על תדמיתה זוג שאינו-יעד מתאימים-קומפוזיציה. ציון 0 מציין בלי דעה קדומה, חיובית ציון כל מעסיק הטיה כלפי גירויים אלכוהול, לו ציון שלילי סלידה תזוזת גלגל העין תמונות אלכוהול. נציג התוצאות שנלקחו Das. et al. 28 מוצגים באיור4. ניתן לראות כי סלידה תזוזת גלגל העין אלכוהול תמונות בלעקוב אחרי (יום 8) היה מיוצר הקבוצה רט + PE בלבד, המצוין על-ידי קבוצה משמעותית x CS סוג האינטראקציה.

Figure 1
איור 1: תיאור סכמטי של שלוש קבוצות אחזור ונהלים שגיאה חיזוי.
מפתח כדי קיצורים: רט + PE = אחזור + חיזוי שגיאה; הקבוצה לאחזר זיכרונות אלכוהול ולא ציפיתי אלכוהול שנוכה במקור. RET + PE לא = אחזור + אין שגיאה חיזוי; הקבוצה לאחזר אלכוהול זיכרונות, צורכים אלכוהול, כצפוי. לא RET + PE = לא אחזור + חיזוי שגיאה; קבוצה זו לא מאחזרת אלכוהול זיכרונות וצפויה מיץ תפוזים שנוכה במקור. אין ויוו שתייה: כוס בירה רט + PE ו רט + לא PE או כוס מיץ תפוזים בקבוצה רט לא 150 מ 150 מ ל. 1) in vivo משקה: המשקה הרלוונטיים לקבוצה של particpants מונחת בפני המשתתפים, נאמר להם כי הם יבלעו את המשקה הזה על פי ההנחיות הם יראו על המסך; לאחר דירוג סדרה של תמונות עבור נעימות. 2) קיו התמונה דירוג: משתתפי רט + PE ו רט לא PE שיעור ארבע תמונות של בירה, שתי תמונות של משקאות קלים (קפה, קולה) עבור נעימות. קצר ויוו חשיפה בירה דירוג של בירה תמונות מפעילים לאחזור של שתייה זיכרונות בקבוצות אלה. RET, לא לקבץ המחירים ארבע תמונות של מיץ תפוזים ותמונות משקה מוגז את נעימות ולאחזר ובכך לא אלכוהול זיכרונות. 3) חיזוי שגיאה: כמו כל המשתתפים נאמר כי הם ישתו את המשקה ויוו בתחילת ההליך, PE, זה יצרו על ידי מניעת המשתתפים רט + PE ו לא RET + PE לצרוך את משקה לפניהם. רט + לא PE, המשקה הוא נצרך כצפוי, לתסכול אין PE. 4) distractors: לביצוע משימות עבודה-זיכרון גבוה (האחזור פרוזה, ספרות טווח, קטגוריה ואת שטף מילולי) כדי להסיח את המשתתפים םיצחה אותם מהפעילות לאחזור. 5) התערבות: פעילות counterconditioning איפה הבירה תמונות ניתן לזווג עם תמונות בתדר גועל ומשקאות מר מאוד. הליך זה נועד ליצור שיוך בין החוויה של גועל זה מחליף קיימות עמותות רט + PE ותמונות בירה הקבוצה עקב הקשורה זיכרונות אלכוהול. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 2
איור 2: מתכוון של רמזים נייטרלי ובירה (± SEM) דירוגים נעימות במהלך counterconditioning. נציג משתנה ברייטינג נעימות של CS + s (תמונות בירה לזווג עם תוצאות מגעיל) ומדעי המחשב-s (נייטרלי תמונות לזווג עם תוצאות נייטרלי) במהלך counterconditioning, שנלקחו Das. et al. 28 כפי counterconditioning שואפת מעוררת גועל ממוזגים בתגובה לתמונות בירה, נעימות נתפס בתמונות אלו צריך להפחית במהלך counterconditioning. הרייטינג לא שונות בנקודת ההתחלה, אבל לצמצם את CS + s במהלך counterconditioning. * * = CS + > מדעי המחשב-- p< 0.001. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 3
איור 3: מתכוון נעימות דירוגים (± SEM) בין אלכוהול counterconditioned, הרומן רמזים רמזים נייטרלי-ילדי נציג כללית הפחתות נעימות דירוגים (לאהוב) של תמונות אלכוהול שבעה ימים לאחר counterconditioning מתבצע בעקבות אחזור (RET) עם שגיאה חיזוי (PE) (RET + PE) מן Das ואח. 28 דפוס זה הוא עקבי עם שכתוב האגודות גמול הנוגעים אלכוהול רט + PE. מפתח: נייטרלי CS - = תמונות קולה וקפה לזווג עם תמונות נייטרלי במהלך counterconditioning. בירה CS + = תמונות בירה לזווג עם תוצאות מגעיל במהלך counterconditioning. הרומן בירה = בירה פורסמו תמונות. יין = previousy הבלתי נראה יין תמונות. * השוואות pairwise משמעותית ב p= < Bonferroni 0.05, תוקן. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 4
איור 4: מתכוון הטיה כל מעסיק ועד אלכוהול counterconditioned, הרומן רמזים רמזים נייטרלי-ילדי נציג כללית ביטול הטיית כל מעסיק לגירויים אלכוהול כל בקבוצה אשר עברה counterconditioning לאחר רט + PE של Das ואח28. ברים מציינים רעה ציונים הסטייה כל מעסיק, מחושב כהפרש בממוצע בזמן מוחלט מסתכל 'תמונת היעד' כהל גלוי נגד אלכוהול גלוי imagelacking מתאימים-קומפוזיציה 'ללא יעד'. קווי שגיאה הם ידעו. נייטרלי CS - = תמונות קולה וקפה לזווג עם תמונות נייטרלי במהלך counterconditioning. בירה CS + = תמונות בירה לזווג עם תוצאות מגעיל במהלך counterconditioning. הרומן בירה = בירה פורסמו תמונות. יין = פורסמו תמונות יין. * השוואות pairwise משמעותית ב p= < Bonferroni 0.05, תוקן. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

משפט מספר סוג מדעי המחשב סוג UCS שם הקובץ UCS
1 בירה CS + 1 הטעם DRINK_SCREEN. PNG
2 CS נייטרלי-1 נייטרלי 7020.jpg
3 בירה CS + 1 הטעם DRINK_SCREEN. PNG
4 CS נייטרלי-2 נייטרלי 7019.jpg
5 בירה CS + 4 ציורי rotten_foot.jpg
6 בירה CS + 3 ציורי 9325.jpg
7 בירה CS + 2 הטעם DRINK_SCREEN. PNG
8 בירה CS + 4 ציורי 9325.jpg
9 בירה CS + 3 ציורי rotten_foot.jpg
10 CS נייטרלי-1 נייטרלי 7020.jpg
11 בירה CS + 1 הטעם DRINK_SCREEN. PNG
12 CS נייטרלי-2 נייטרלי 7019.jpg
13 CS נייטרלי-1 נייטרלי 7019.jpg
14 בירה CS + 2 הטעם DRINK_SCREEN. PNG
15 בירה CS + 4 ציורי 9405.jpg
16 בירה CS + 1 הטעם DRINK_SCREEN. PNG
17 בירה CS + 4 ציורי 9301.jpg
18 CS נייטרלי-2 נייטרלי 7019.jpg
19 בירה CS + 3 ציורי 9405.jpg
20 בירה CS + 2 הטעם DRINK_SCREEN. PNG
21 בירה CS + 3 ציורי 9301.jpg
22 CS נייטרלי-2 נייטרלי 7019.jpg
23 בירה CS + 2 הטעם DRINK_SCREEN. PNG
24 CS נייטרלי-1 נייטרלי 7020.jpg

טבלה 1: Pseudorandomized סדר הניסיון עבור פעילות counterconditioning בשימוש Das ואח . 28
סוג CS = סוג גירוי מותנה. ישנם ארבע תמונות בירה המשמשים את counterconditioning. אלה ממוספרים באופן שרירותי בירה CS + 1 עד 4. שתי תמונות נייטרלי של קפה, קולה משמשים גם ואלה ממוספרות באופן שרירותי נייטרלי CS-1 ונייטרלי CS-2. UCS סוג = סוג Unconditioned הגירוי. Gustatory unconditioned גירויים הן המילים "משקה עכשיו" המופיעים על המסך, וכן משתתפים לצרוך 15 מ"ל 0.067% Denatonium בנזואט פתרון. ציורי UCSs הם תמונות לא נעימות/מגעיל הטרייה את מסד הנתונים הבינלאומי רגשית התמונות מערכת (IAPS) ואת לאינטרנט. נייטרלי UCSs הן שתי תמונות הטרייה את מסד הנתונים של IAPS בעלי דירוג נייטרליים. שם הקובץ UCS: עמודה זו מעניקה את תמונות ספציפיות ניתן להציג תוצאות בכל ניסוי. שמות קבצים מספריות מתייחסים למספרים מסד הנתונים IAPS. תמונות אלה הינם זמינים לפי בקשה למסד הנתונים של IAPS. תמונות אחרות זמינים מן המחברים על פי בקשה.

Discussion

פרוטוקול נייר זה מתאר הליך אחזור MRM אלכוהול במפורש יוצרת חיזוי שגיאה במשלוח אלכוהול (אחזור + PE) כדי להגדיל את ההסתברות האלכוהול נטורליסטי ש-mrms יציבות. הליך אחזור לוקח בחשבון של עבודה ניסויית הממחיש את הצורך של חיזוי שגיאה הקשורה זיכרון ומרתק את תהליך reconsolidation60. זה הוכח לייצר את השינויים העמוקים ביותר במדדים של אלכוהול MRMs מן העוקבים התערבויות התנהגותיות (counterconditioning וקוגניטיבית מחודשת) ב- 2 עבודות28,46 והוא כעת להיות עוד יותר תוקף התרופה דגמים. מאז את האפקט הזה מופיע להיות עצמאי של לימוד ההיסטוריה, ההליך מייצג שיפור משמעותי מעל אחרים טכניקות הפעלה מחדש זיכרון, אשר לא לשלב של PE, והוא אמור לשמש כפלטפורמה להערכת הקשורה שלאחר התערבויות להפחתת התנהגות שתייה maladaptive. החוויות של טכניקות חשוב במיוחד לאור הממצאים null בשדה reconsolidation (ראו להלן). יתר על כן, שיטת רט + PE יש מייחסת חשיבות יישומית, ועשויים לחול חיובים בשילוב עם מגוון שיטות פוסט-retrieval relearning. לדוגמה, הראו השפעות על זיכרון סמנטי, התשוקה באמצעות רט + PE ואחריו לבדיקה מחדש, טכניקה ויסות רגש מסתגלת טיפוסית נפוץ טיפול התנהגותי קוגנטיבי46.

ההליך הוא לשינוי בקלות כדי להתאים את characterisitics של קבוצת המשתתפים. לדוגמה, ניתן לשנות הגירויים משמש CS + s במהלך counterconditioning כדי יין תמונות, אם המשתתפים העדפת בעיקר יין. לחלופין, ניתן להשתמש גירויים הקשורות לעישון, אם ההליך הוא מועסק אצל מעשנים טבק.

Counterconditioning יעיל מסתמך על רמזים גועל חזק. כדי להבטיח relearning מספקת במהלך reconsolidation, בחר UCSs חזותי שעלולים לעורר תגובות גועל רב עוצמה. למרות אלה רמזים חזותיים, כדאי להם רלוונטיות גועל הטעם (לדוגמה, תמונות הקשורות לזיהום; תמונות של קלקול מזון). אם נעשה שימוש של UCS הטעם חלופי (חוץ denatonium בנזואט בריכוזים המשמש כאן), אנו ממליצים תרכובת שמפעיל חריפה תגובות מרירות.

למרות נשתמש הפרת תוחלת, זה באופן תיאורטי ניתן להפיק PE בשיטות אחרות, למרות היעילות שלהם ב לערער יציבות robustly מקודד גמול זכרונות טרם ניתן להדגים. . יש לנו trialed הליך חלופי מעורבים לא צפוי פיחות של אלכוהול (באמצעות אלכוהול טעימות באופן בלתי צפוי מריר), למרות שאנחנו לא להפגין משכנע שינויים בזיכרון באמצעות הליך זה46.

אקראיות של המשתתפים לקבוצות צריך למנוע בסיסית הבדלים תכונה שאלון מודדת. אם זה המקרה, עם זאת, הבדלים אלה צריך להיות הדגם כמו אפקטים אקראיים בניתוח תופעות מעורבב של תוצאות. בגישה משלימים, אשר המחברים ממליצים, היא לכלול של יום בסיסית נוספת לפני היום אחזור ו- counterconditioning. זה מאפשר הערכה טובה יותר של קיימים הבדלים קבוצה, האמינות של ההבדלים האלה, ונותן חוקרים את האפשרות של אקראיות מרובדת לקבוצות כדי למנוע הבדלים כאלה.

על מנת ליצור PE יעיל, זה חיוני כי המשתתפים לחוות מופע מפתיע רלוונטי במהלך האחזור. אם הפרת תוחלת משמש, כפי שמתואר כאן, ודא כי המשתתפים הם נצפו במהלך שלב זה כך הם לא צורכים את האלכוהול בנקודה שהם הורו לא בשוגג. . קשורה לזה, זה חיוני כי המשתתפים אינם מודעים כוונה של הנסיין לעכב אלכוהול לאחר יצירת הציפייה של אלכוהול גמול. ככזה, הפרוטוקול כרוכה מידה הכרחי של הטעיה. לפי התחקיר, ודא המשתתפים מודעים כי הם לא צריכים לדון את הפרוטוקול עם אחרים.

אמנם יש ראיות כי ההליך robustly שיערער את הזכרונות, תוכנן כדי להגדיל את ההסתברות של פעולה, אין כרגע שום אמצעים. עצמאיים של הערכת בין אם אירעה הקשורה ובין אם לא. זו מגבלה של כל זיכרון הקשורה בהליכים המתוארים עד כה, ככזה, null תופעות של התערבויות הקשורה שלאחר הבדיקה הן שקשה לפרש, משום שייתכן בשל יעילות נמוכה של ההתערבות או כשל מספיק יציבות MRMs מלכתחילה.

ההכללה יוצא דופן של רט + PE תופעות counterconditioning תלויים לגירויים שאינם מאומנים הופך גישה זו מבטיחה מאוד ליישום קליני. עם זאת, ההדגמה שלנו של יעילות מוגבלת סביבה (הלא-קלינית) ניסיוני עם בעיות שתיה, אשר אין אלכוהול להשתמש הפרעה.

Relatedly, למרות הנוהל הוא מותאם בקלות, לא ידוע אם ההליך רט + PE הוא אפקטיבי באופן דומה (בצורה שונה), יציב MRMs שונים חומר (לא חוקית) באמצעות אוכלוסיות. אנו מאמינים שזה יהיה לפחות יעיל, כמו אלכוהול MRMs נוטים להיות יותר overlearned, חזקים, קרוס-הקשרית מאשר MRMs עבור רוב סמים אסורים. זה נשאר לאימות השפעול עם זאת, זה לא ידוע כמה רגיש היעילות של ההליך היא בווריאציות מספר רמזים שהוצגו או טבעם המדויק. לכן אנו מעודדים ניסויים עם ההליך באוכלוסיות שונות משתמש בסמים ועם אחזור אחר רמזים, כמו גם התאמת התערבויות הקשורה שלאחר גמול אוכלוסיה ספציפית maladaptations.

כדי לטפל בבעיות המידה שפורטו לעיל - דהיינו ההסתמכות על היעילות של התערבות הקשורה שלאחר להסיק הקשורה בזיכרון יעיל - עצמאית למדידת הקשורה נדרשים. כיום מפתחים טכניקות electroencephalographic פסיכופיזיולוגיות לפתרון בעיה זו ואנו יגרום אלה זמינים על פי בקשה כאשר הושלמה.

יישום על-פני הטווח של עולה בעיה לשתות נדרש להקים התועלת הקלינית של טכניקה זו. יתר על כן, מחקרים אוריינטציה קלינית חיוניים כדי לקבוע אם הליך זה יהיה מקובל על מבקשי טיפול.

Disclosures

כל המחברים יש לא רוחני, פיננסיים או ביו ניגודי עניינים לחשוף.

Acknowledgments

עבודה זו הייתה וממומן על ידי מענק בבריטניה המועצה למחקר רפואי (הענקת התייחסות: מר/M007006/1) על פועלם לקידום Sunjeev Kamboj Das ראבי. העידון של ההליך אחזור זיכרון, לחיזוי של תמונות cue בוצע על ידי גייל גרייס. ברצוננו להודות קייטי וולש Hanniford ג'וזי לתרומות לקראת מטיס את ההליך.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Multipipette M4 x 1 Eppendorf 4982 000.012 High-accuracy pipette for dosing Bitrex
Combitips advanced 0.2ml x 1000 Eppendorf 0030 089.413 Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex
Simax 100ml measuring cylinder Phillip Harris B8A73325 Any suitable measuring cylinder may be used
Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution) Mcfarlan Smith N/A Bitter solution for counterconditioning drink UCSs
International Affective Picture System images International Affective Picture System (Lang et al, 2008) (http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html) Upon request from Margaret Bradley 
Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum Dell  N/A
Eyelink 1000 Core System SR Research Desktop-type mount Other eye-tracking systems can be used
Experiment Builder SR Resesarch N/A Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used
DataViewer SR Resesarch N/A Use software as appropriate to eye tracker setup
SPSS 21.0 for Windows IBM Base Package Use any appopriate statistical software
Lion Alcometer 500 Lion Laboratories N/A Any accurate alcohol breath testing device may be used
Terumo 5ml syringe MediSupplies PMCO595 Any 5ml syringe may be used
Mini Table Top Scale On Balance MTT-200 Any high-accuracy scales may be used
Non-alcoholic beer Bavaria N/A Any brand non-acloholic beer may be used

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Misanin, J. R., Miller, R. R., Lewis, D. J. Retrograde amnesia produced by electroconvulsive shock after reactivation of a consolidated memory trace. Science. 160, 554-555 (1968).
  2. Przybyslawski, J., Sara, S. J. Reconsolidation of memory after its reactivation. Behav Brain Res. 84, 241-246 (1997).
  3. Nader, K., Schafe, G. E., Le Doux, J. E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 406, 722-726 (2000).
  4. Forcato, C., Argibay, P., Pedreira, M., Maldonado, H. Human reconsolidation does not always occur when a memory is retrieved: the relevance of the reminder structure. Neurobiol Learn Mem. 91, 50-57 (2009).
  5. Suzuki, A., Josselyn, S. A., Frankland, P. W., Masushige, S., Silva, A. J., Kida, S. Memory reconsolidation and extinction have distinct temporal and biochemical signatures. J Neurosci. 24, 4787-4795 (2004).
  6. Milton, A. L., Merlo, E., Ratano, P., Gregory, B. L., Dumbreck, J. K., Everitt, B. J. Double dissociation of the requirement for GluN2B-and GluN2A-containing NMDA receptors in the destabilization and restabilization of a reconsolidating memory. J Neurosci. 33, 1109-1115 (2013).
  7. Lee, S. -H., Choi, J. -H., Lee, N., et al. Synaptic protein degradation underlies destabilization of retrieved fear memory. Science. 319 (5867), (2008).
  8. Finnie, P. S., Nader, K. The role of metaplasticity mechanisms in regulating memory destabilization and reconsolidation. Neurosci Biobehav Rev. 36, 1667-1707 (2012).
  9. Lee, J. L. Reconsolidation: maintaining memory relevance. Trends Neurosci. 32, 413-420 (2009).
  10. Schiller, D., Monfils, M. -H., Raio, C. M., Johnson, D. C., LeDoux, J. E., Phelps, E. A. Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature. 463, 49-53 (2009).
  11. Schiller, D., Raio, C. M., Phelps, E. A. Extinction training during the reconsolidation window prevents recovery of fear. J Vis Exp. (66), e3893 (2012).
  12. Agranoff, B. W., Davis, R. E., Brink, J. J. Chemical studies on memory fixation in goldfish. Brain Res. 1, 303-309 (1966).
  13. Milton, A. L., Lee, J. L., Butler, V. J., Gardner, R., Everitt, B. J. Intra-amygdala and systemic antagonism of NMDA receptors prevents the reconsolidation of drug-associated memory and impairs subsequently both novel and previously acquired drug-seeking behaviors. J Neurosci. 28, 8230-8237 (2008).
  14. Milton, A. L., Lee, J. L., Everitt, B. J. Reconsolidation of appetitive memories for both natural and drug reinforcement is dependent on β-adrenergic receptors. Learn Mem. 15, 88-92 (2008).
  15. Kindt, M., Soeter, M., Vervliet, B. Beyond extinction: erasing human fear responses and preventing the return of fear. Nat Neurosci. 12, 256-258 (2009).
  16. Soeter, M., Kindt, M. An abrupt transformation of phobic behavior after a post-retrieval amnesic agent. Biol Psychiatr. 78, 880-886 (2015).
  17. Hyman, S. E. Addiction: a disease of learning and memory. Am J Psychiatry. 162, 1414-1422 (2005).
  18. Hyman, S. E., Malenka, R. C., Nestler, E. J. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Ann Rev Neurosci. 29, 565-598 (2006).
  19. Torregrossa, M. M., Taylor, J. R. Learning to forget: manipulating extinction and reconsolidation processes to treat addiction. Psychopharmacology. 226, 659-672 (2013).
  20. Tronson, N. C., Taylor, J. R. Addiction: a drug-induced disorder of memory reconsolidation. Curr Opin Neurobiol. 23, 573-580 (2013).
  21. Milton, A. L., Everitt, B. J. The persistence of maladaptive memory: addiction, drug memories and anti-relapse treatments. Neurosci Biobehav Rev. 36, 1119-1139 (2012).
  22. Berridge, K. C. From prediction error to incentive salience: mesolimbic computation of reward motivation. Eur J Neurosci. 35, 1124-1143 (2012).
  23. Townshend, J., Duka, T. Attentional bias associated with alcohol cues: differences between heavy and occasional social drinkers. Psychopharmacology. 157, 67-74 (2001).
  24. See, R. E. Neural substrates of conditioned-cued relapse to drug-seeking behavior. Pharmacol Biochem Behav. 71, 517-529 (2002).
  25. Kamboj, S. K., Das, R. K. Behavioral and Pharmacological Strategies for Weakening Maladaptive Reward Memories: A New Approach to Treating a Core Disease Mechanism in Tobacco Use Disorder. JAMA Psychiatry. 74, 209-211 (2017).
  26. Xue, Y. -X., Luo, Y. -X., Wu, P., et al. A memory retrieval-extinction procedure to prevent drug craving and relapse. Science. 336, 241-245 (2012).
  27. Germeroth, L. J., Carpenter, M. J., Baker, N. L., Froeliger, B., LaRowe, S. D., Saladin, M. E. A Brief Memory Updating Intervention Significantly Attenuates Smoking Behavior. JAMA Psychiatry. 74, 214-223 (2017).
  28. Das, R., Lawn, W., Kamboj, S. K. Rewriting the valuation and salience of alcohol-related stimuli via memory reconsolidation. Translational Psychiatry. 5, e645 (2015).
  29. Goltseker, K., Bolotin, L., Barak, S. Counterconditioning During Reconsolidation Prevents Relapse of Cocaine Memories. Neuropsychopharmacology. 42, 716-726 (2016).
  30. Soeter, M., Kindt, M. Disrupting reconsolidation: pharmacological and behavioral manipulations. Learn Mem. 18, 357-366 (2011).
  31. Kindt, M., Soeter, M. Reconsolidation in a human fear conditioning study: a test of extinction as updating mechanism. Biol Psychol. 92, 43-50 (2013).
  32. Chan, W. Y., Leung, H. T., Westbrook, R. F., McNally, G. P. Effects of recent exposure to a conditioned stimulus on extinction of Pavlovian fear conditioning. Learn Mem. 17, 512-521 (2010).
  33. Millan, E. Z., Milligan-Saville, J., McNally, G. P. Memory retrieval, extinction, and reinstatement of alcohol seeking. Neurobiol Learn Mem. 101, 26-32 (2013).
  34. Asthana, M. K., Brunhuber, B., Mühlberger, A., Reif, A., Schneider, S., Herrmann, M. J. Preventing the return of fear using reconsolidation update mechanisms depends on the met-allele of the brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism. Int J Neuropsychoph. 19, pyv137 (2015).
  35. Pedreira, M. E., Pérez-Cuesta, L. M., Maldonado, H. Mismatch between what is expected and what actually occurs triggers memory reconsolidation or extinction. Learn Mem. 11, 579-585 (2004).
  36. Barreiro, K. A., Suárez, L. D., Lynch, V. M., Molina, V. A., Delorenzi, A. Memory expression is independent of memory labilization/reconsolidation. Neurobiol Learn Mem. 106, 283-291 (2013).
  37. Frankland, P. W., Ding, H. -K., Takahashi, E., Suzuki, A., Kida, S., Silva, A. J. Stability of recent and remote contextual fear memory. Learn Mem. 13, 451-457 (2006).
  38. Robinson, M., Franklin, K. Reconsolidation of a morphine place preference: impact of the strength and age of memory on disruption by propranolol and midazolam. Behav Brain Res. 213, 201-207 (2010).
  39. Robinson, M. J., Armson, M., Franklin, K. B. The effect of propranolol and midazolam on the reconsolidation of a morphine place preference in chronically treated rats. Front Behav Neurosci. 5 (42), (2011).
  40. Osan, R., Tort, A. B., Amaral, O. B. A mismatch-based model for memory reconsolidation and extinction in attractor networks. PloS One. 6, e23113 (2011).
  41. Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiol Learn Mem. 97, 338-345 (2012).
  42. Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error demarcates the transition from retrieval, to reconsolidation, to new learning. Learn Mem. 21, 580-584 (2014).
  43. Santos, M. J., Cortasa, S., Fernández, R. S., Tano, M. C., Pedreira, M. E. Different dimensions of the prediction error as a decisive factor for the triggering of the reconsolidation process. Neurobiol Learn Mem. 136, 210-219 (2016).
  44. Doherty, J. P., Dayan, P., Friston, K., Critchley, H., Dolan, R. J. Temporal Difference Models and Reward-Related Learning in the Human Brain. Neuron. 38, 329-337 (2003).
  45. Pessiglione, M., Seymour, B., Flandin, G., Dolan, R. J., Frith, C. D. Dopamine-dependent prediction errors underpin reward-seeking behaviour in humans. Nature. 442, 1042-1045 (2006).
  46. Hon, T., Das, R. K., Kamboj, S. K. The effects of cognitive reappraisal following retrieval-procedures designed to destabilize alcohol memories in high-risk drinkers. Psychopharmacology. 233, 851-861 (2016).
  47. Crawley, M. J. The R book. , John Wiley Sons. (2012).
  48. Random.org. True Random Number Service. , Available from: https://www.random.org/ (2017).
  49. Saunders, J. B., Aasland, O. G., Babor, T. F., Delafuente, J. R., Grant, M. Development of the alcohol-use disorders identification test (audit) - who collaborative project on early detection of persons with harmful alcohol-consumption. Addiction. 88, 791-804 (1993).
  50. First, M. B., Spitzer, R. L., Gibbon, M., Williams, J. B. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), Clinician Version, Administration Booklet. , American Psychiatric Pub. (2012).
  51. Singleton, E., Henningfield, J., Tiffany, S. Alcohol craving questionnaire: ACQ-Now: background and administration manual. Baltimore: NIDA Addiction Research Centre. , (1994).
  52. Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline Follow-back: A technique for assessing self-reported ethanol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biological Methods. Allen, J., Litten, R. Z. , Humana Press. Totowa, NJ. 41-72 (1992).
  53. Miller, W. R., Tonigan, J. S. Assessing drinkers' motivation for change: the Stages of Change Readiness and Treatment Eagerness Scale (SOCRATES). Psychol Addict Behav. 10, 81-89 (1996).
  54. Olatunji, B. O., Cisler, J. M., Deacon, B. J., Connolly, K., Lohr, J. M. The Disgust Propensity and Sensitivity Scale-Revised: Psychometric properties and specificity in relation to anxiety disorder symptoms. J Anxiety Disord. 21, 918-930 (2007).
  55. McMahon, J., Jones, B. The negative alcohol expectancy questionnaire. J Ass Nurses Subst Abuse. 12 (17), (1993).
  56. Wilson, B. A., Cockburn, J., Baddeley, A. D. The Rivermead behavioural memory test. , Thames Valley Test Company. (1991).
  57. Wechsler, D. Wechsler adult intelligence scale-Fourth Edition.(WAIS-IV). , NCS Pearson. San Antonio, TX. (2008).
  58. Benton, A. L. Differential behavioral effects in frontal lobe disease. Neuropsychologia. 6, 53-60 (1968).
  59. Field, A. Discovering statistics using IBM SPSS statistics. , (2013).
  60. Exton-McGuinness, M. T., Lee, J. L., Reichelt, A. C. Updating memories-the role of prediction errors in memory reconsolidation. Behav Brain Res. 278, 375-384 (2015).

Tags

מדעי המוח גיליון 131 Reconsolidation זיכרון חיזוי שגיאה אלכוהול פרס הקשורה Counterconditioning גועל פלסטיות
הליך אחזור מונחה שגיאה של חיזוי יציב ושכתובם הפרס Maladaptive זכרונות של שתיינים מסוכנים
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Das, R. K., Gale, G., Hennessy, V.,… More

Das, R. K., Gale, G., Hennessy, V., Kamboj, S. K. A Prediction Error-driven Retrieval Procedure for Destabilizing and Rewriting Maladaptive Reward Memories in Hazardous Drinkers. J. Vis. Exp. (131), e56097, doi:10.3791/56097 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter