Dit manuscript wordt beschreven een geheugen ophalen voor destabiliserende robuuste beloning herinneringen en hen met counterconditioning voorafgaand aan hun wederopname herschrijven.
Maladaptieve beloning herinneringen (MRMs) kunnen instabiel na ophalen onder bepaalde voorwaarden, waardoor hun wijziging door latere nieuwe leren. Echter robuust (goedgeoefende) en chronologisch oude MRMs, zoals die ten grondslag liggen aan de stof gebruiken stoornissen, doen niet destabiliseren gemakkelijk wanneer ze worden opgehaald. Een sleutel bepalen van geheugen destabilisatie tijdens ophalen is voorspelling fout (PE). Beschrijven we een procedure ophalen voor alcohol MRMs in gevaarlijke drinkers die specifiek is gericht op het maximaliseren van de generatie van PE en dus de kans op MRM destabilisatie. De procedure moet expliciet het genereren van de levensverwachting van alcoholgebruik en vervolgens het schenden van deze levensverwachting (inhouding alcohol) na de presentatie van een korte reeks prototypische alcohol cue beelden (ophalen + PE). Controleprocedures betrekken presenteren dezelfde cue afbeeldingen, maar toestaan van alcohol worden geconsumeerd, genereren van minimale PE (ophalen-no PE) of PE genereren zonder ophalen van alcohol MRMs, door de presentatie van jus d’orange signalen (geen ophalen + PE). Vervolgens beschrijven we een multisensorische walging gebaseerde counterconditioning procedure sonde MRM destabilisatie door het opnieuw schrijven van alcohol cue-beloning verenigingen vóór wederopname. Deze procedure paren alcohol cues met beelden inroepen pathogen walging en een zeer bittere smaak oplossing (denatoniumbenzoaat), het genereren van smaak walging. Na het ophalen + PE, maar niet geen ophalen + PE of PE ophalen-Nee produceert counterconditioning bewijs van MRM herschrijven als geïndexeerd door blijvende vermindering van alcohol cue waardering, attentional vastgelegd en alcohol hunkeren naar.
Voortbouwend op het baanbrekende werk van Lewis en collega’s1 in de afgelopen twintig jaar heeft gewezen op een ongekende potentieel voor plasticiteit in gevestigde (geconsolideerde) herinneringen via het proces van geheugen wederopname2,3 . Wederopname optreedt onder bepaalde omstandigheden wanneer herinneringen ontvangen4 en bestaat uit twee stoffelijk5 en moleculair6 scheidbaar stadia: eerste destabilisatie7 en latere restabilization8 . Na ophalen-geïnduceerde geheugen destabilisatie Voer herinneringen een ‘actief’, smeedbaar staat, waarin ze gevoelig voor wijziging via opneming van nieuwe informatie9,10,11 zijn , 12, of verzwakt door farmacologische interferentie met de moleculaire trajecten vereist voor restabilization13,14,15,16. Dit ‘wederopname venster’ het interval tussen destabilisering en restabilization, duurt 1 tot en met 6 h en vertegenwoordigt een unieke kans om rechtstreeks bemoeien met de maladaptieve beloning herinneringen (MRMs) die worden verondersteld een belangrijke rol spelen in de etiologie 17, progressie18en onderhoud19,20 van stof gebruiken stoornissen (SOP) zoals alcohol gebruik stoornis.
MRMS zijn verenigingen gevormd door Pavlov mechanismen die milieu stimuli of ‘drug cues’ aan de beschikbaarheid koppelen, bedwelmende en gevolgen van drugs21te belonen. MRMs doordringen drug signalen met meerwaarde, salience22, en motivationele eigenschappen zodanig dat deze signalen aandacht23 grijpen, leiden tot verlangen en motiveren van de drug op zoek naar-en-met behulp van gedrag bij mensen met zeepsop. Deze MRMs zijn daarom beschouwd als verantwoordelijk voor het genereren van herval wanneer drug aanduidingen aangetroffen24 zijn. De voornaamste uitdaging in het klinische langetermijnbeheer van SUDs is daarom te verminderen het vermogen van MRMs ter bevordering van drugsgebruik, die, in het verlengde daarvan, moet het verminderen van de incidentie van herval21. Het venster wederopname biedt een fantastische kans tot het bereiken van dit doel door de MRMs wordt niet bijgewerkt terwijl ze instabiel zijn aan een formulier dat is minder waarschijnlijk te dragen aan terugvalpreventie zijn.
Recent onderzoek heeft aangetoond dat dit kan worden bereikt met behulp van zuiver gedragsmatige interventies10,25. Deze kunnen ingrijpende vermindering van verlangen en drugsgerelateerde beloning statistieken in heroïne verslaafden26, rokers27en28van de gevaarlijke drinkers produceren. Door een korte herinnering van MRMs (meestal korte blootstelling aan drugs signalen) om hen te destabiliseren, en vervolgens opnieuw te associëren drug signalen met gebrek aan drugs (extinctie), of aversieve resultaten (counterconditioning)29 terwijl MRMs onstabiel zijn, de associaties tussen drug signalen en uitkomsten restabilize in de vorm van een bijgewerkt, meer adaptief. Deze herschreven MRMs ondersteunen niet langer herval. Het enige verschil tussen deze en standaard uitsterven of counterconditioning interventies is het ophalen en destabilisering van de MRMs – geproduceerd door korte blootstelling aan drugs signalen – voorafgaand aan de interventie van leren. Ze worden daarom meestal aangeduid als ‘ophalen-uitsterven’ of ‘ophalen-counterconditioning’ interventies.
Er is nu echter een aanzienlijke hoeveelheid onderzoek toont inconsistente resultaten met deze interventies30,31,32,33. Dit kan gedeeltelijk worden verklaard door individuele verschillen in de expressie van plasticiteit-bevordering van eiwitten34. Aangezien ophalen noodzakelijk maar niet voldoende4,35,,36 voor geheugen destabilisatie is, zijn er echter ook bepaalde randvoorwaarden die bepalen of een geheugen of niet destabiliseert. De mate waarin deze randvoorwaarden operatieve waarschijnlijk waren ook varieerde van studie-te-studie. De belangrijkste van deze voorwaarden zijn geheugen leeftijd (chronologie)37 en kracht (versterking geschiedenis)38,39, duur van de proef van herinnering5, en het vóórkomen van wanverhouding35, 40 tussen theoretische en werkelijke resultaat tijdens ophalen, bekend als de voorspelling fout (PE)41,42,43. Deze factoren zijn onderling verbonden, zoals PE de centrale beloning ‘leren signaal’44,45 is en in de loop van leren vermindert. PE codeert het verschil tussen verwachte uitkomsten in het geheugen gecodeerd en feitelijke resultaat, als gevolg van de onnauwkeurigheid van de geleerde voorspellingen. Het is door het minimaliseren van het vóórkomen van PE die leren toenemen. Oude, sterk versterkte herinneringen zoals MRMs – die hebben gevormd van vele jaren – hebben zeer goede voorspellende kracht voor resultaten in verschillende situaties. Zo worden weinig PE gegenereerd wanneer MRMs worden opgehaald onder normale omstandigheden, overdracht van de aanwezigheid van deze sporen met destabilisatie-weerstand.
Gebruik te maken van deze kennis, ontwikkelden we een ophalen en PE-generatie (ophalen + PE) procedure voor alcohol MRMs dat gericht is op het maximaliseren van de waarschijnlijkheid van deze herinneringen destabiliserende door het maximaliseren van PE op ophalen. We hebben aangetoond dat latere counterconditioning veroorzaakt uitgebreide actualisering van alcohol MRMs in gevaarlijke drinkers28,46. Dit manuscript beschrijft de implementatie van de ophalen + PE procedure voor destabiliserende alcohol MRMs, samen met een multisensorische counterconditioning techniek die deze herinneringen herschrijft.
De ophalen + PE procedure omvat het gebruik van verbale instructies om te maximaliseren van de deelnemers van de levensverwachting van alcohol beloning, dan preventie alcoholgebruik op het laatste moment. Zonder kennis van de geschiedenis van de exacte leren, deze PE maximalisatie vermeende maximaliseert de waarschijnlijkheid van MRMs destabilisatie en biedt een platform voor het testen van de werkzaamheid van post destabilisatie gedragsmatige interventies in de verbetering van de indexcijfers van de maladaptieve beloning geheugen. Hier beschrijven we hoe deze procedure met latere walging gebaseerde counterconditioning, die wij28 en anderen toe te passen29 hebben aangetoond dat een effectief leren modaliteit voor het bijwerken van MRMs. Echter het ophalen + PE procedure kan ook worden gebruikt in combinatie met alternatieve post retrieval drug interventies en vele andere vormen van leren gebaseerde interventies25.
Het protocol in dit document beschrijft een alcohol MRM ophalen procedure expliciet voorspelling fout in levering van de alcohol (ophalen + PE genereert) om de kans te maximaliseren dat naturalistische alcohol die mrms zullen destabiliseren. Deze procedure van ophalen houdt rekening met recente experimenteel werk aan te tonen de noodzaak van voorspelling fout voor geheugen destabilisatie en boeiende de wederopname proces60. Het is aangetoond dat het produceren van de meest ingrijpende veranderingen in de indexen van alcohol MRMs van latere gedragsmatige interventies (counterconditioning en cognitieve herwaardering) in twee papers28,46 , en is momenteel verder gevalideerd in drug modellen. Aangezien dit effect lijkt te worden onafhankelijk van het leren van de geschiedenis, betekent de procedure een aanzienlijke verbetering ten opzichte van andere geheugen reactivering technieken, die een PE niet te nemen, en moeten worden gebruikt als een platform voor de beoordeling van na destabilisatie interventies voor het verminderen van maladaptieve drinken gedrag. Dergelijke verfijning van de technieken is bijzonder belangrijk in het licht van null bevindingen op het gebied van de wederopname (zie hieronder). Bovendien, de RET + PE-methode heeft aanzienlijke toegepaste betekenis en toepassing in combinatie met een verscheidenheid van post retrieval relearning methoden kan zijn. Bijvoorbeeld, laten we effecten op semantisch geheugen en verlangen met behulp van RET + PE gevolgd door herwaardering, een prototypische adaptieve emotie verordening techniek gebruikte in cognitieve gedragstherapie46.
De procedure is eenvoudig aangepast aan de characterisitics van de deelnemer groep. Bijvoorbeeld, kunnen de prikkels als CS + s gebruikt tijdens counterconditioning worden gewijzigd om wijn van foto’s, als de deelnemers vooral wijn voorkeur zijn. Roken-gerelateerde prikkels kunnen als alternatief worden gebruikt als de procedure die werkzaam is op tabaksrokers.
Effectieve counterconditioning is gebaseerd op krachtige walging signalen. Selecteer om ervoor te zorgen dat voldoende relearning tijdens wederopname, visuele UCSs die waarschijnlijk krachtige walging reacties uitlokken. Hoewel deze visuele aanwijzingen zijn, moeten zij relevant zijn voor smaak walging (bvbesmetting-gerelateerde beelden, beelden van voedselbederf). Als een alternatieve smaak UCS (met uitzondering van denatoniumbenzoaat op de hier gebruikte concentraties) wordt gebruikt, raden wij een verbinding die sterk bitterheid reacties activeert.
Hoewel we gebruiken een schending van de levensverwachting, het is theoretisch mogelijk om te genereren PE met behulp van andere methoden, hoewel hun werkzaamheid in de destabiliserende krachtig gecodeerd beloning herinneringen moet nog worden aangetoond. We hebben trialed een alternatieve procedure met betrekking tot onverwachte devaluatie van alcohol (met behulp van onverwacht bitter smakende alcohol), hoewel we niet overtuigend geheugen wijzigingen met behulp van deze procedure46deed aantonen.
Randomisatie van deelnemers aan groepen belet basislijn verschillen in trait vragenlijst maatregelen. Als dit het geval is, echter is deze verschillen moeten worden gemodelleerd als willekeurige effecten in gemengd-effecten analyses van resultaten. Een aanvullende benadering, die de auteurs aan te bevelen, is het opnemen van een extra basislijn dag vóór de dag van ophalen en counterconditioning. Dit maakt betere evaluatie van de bestaande groep verschillen, de betrouwbaarheid van deze verschillen, en geeft onderzoekers de mogelijkheid van gestratificeerde randomisatie aan groepen om te voorkomen dat dergelijke verschillen.
Oog op het genereren van een effectieve PE, is het essentieel dat deelnemers tijdens ophalen een relevante verrassend optreden ervaren. Als een schending van de levensverwachting wordt gebruikt, zoals hier is beschreven, ervoor zorgen dat de deelnemers tijdens deze stap worden nageleefd, zodat ze niet per ongeluk de alcohol op een moment dat ze zijn geïnstrueerd niet te consumeren. In verband met dit, is het essentieel dat de deelnemers zich niet bewust van het voornemen van de experimentator alcohol na het genereren van de verwachting van alcohol beloning achterwege te laten. Als dusdanig, gaat het protocol een noodzakelijke mate van misleiding. Na de nabespreking, zorgt u ervoor deelnemers weten dat zij niet het protocol met anderen moeten bespreken.
Terwijl er bewijs is dat de procedure krachtig herinneringen destabiliseert en is ontworpen om te maximaliseren van de waarschijnlijkheid van doen, is er momenteel geen onafhankelijke methode voor de beoordeling al of niet destabilisatie opgetreden. Dit is een beperking van alle geheugen destabilisatie beschreven procedures tot nu toe en als zodanig, null effecten van post destabilisatie interventies op de proef zijn moeilijk te interpreteren, kunnen zij als gevolg van de lage effectiviteit van de interventie of een gebrek aan voldoende MRMs in de eerste plaats te destabiliseren.
De opmerkelijke veralgemening van Ret + PE afhankelijke counterconditioning effecten op niet-opgeleide stimuli maakt deze aanpak zeer veelbelovend voor klinische uitvoering. Onze demonstratie van werkzaamheid is echter beperkt tot een experimentele (niet-klinische) setting met probleemdrinkers, die niet beschikken over een alcohol gebruik van wanorde.
Relatedly, hoewel de procedure gemakkelijk aan te passen is, het is onbekend of de RET + PE-procedure ook doeltreffend (in een gewijzigde vorm) in de destabiliserende MRMs in verschillende (illegale) stof met behulp van populaties. Wij geloven dat het zou minstens even effectief zijn, zoals alcohol MRMs dreigen te worden meer overlearned, robuust, en cross-contextuele dan MRMs voor de meeste illegale drugs. Dit moet nog worden gecontroleerd experimenteel echter, en het is onbekend hoe gevoelig de doeltreffendheid van de procedure is op variaties in aantal signalen gepresenteerd of hun exacte aard. We raden daarom experimenten met de procedure in verschillende drugsgebruikende populaties en ophalen van de verschillende signalen, evenals afstemming na destabilisatie interventies voor de beloning van de bevolking-specifieke maladaptations.
Om te gaan op de kwesties van de meting bovengenoemde – namelijk de afhankelijkheid van de werkzaamheid van de interventie na destabilisatie afleiden effectief geheugen destabilisatie – onafhankelijke maatregelen van destabilisatie nodig zijn. Wij zijn momenteel de ontwikkeling van electroencephalographic en psychofysiologische technieken voor het oplossen van dit probleem en stelt deze ter beschikking op verzoek wanneer voltooid.
Uitvoering over het aantal severities van probleem drinken is nodig om de klinische bruikbaarheid van deze techniek. Bovendien, klinisch gerichte studies zijn essentieel om te bepalen of deze procedure acceptabel voor behandeling asielzoekers zijn zal.
The authors have nothing to disclose.
Dit werk werd in zijn geheel gefinancierd door een subsidie van de Britse Medical Research Council (verlenen van referentie: heer/M007006/1) toegekend aan Sunjeev Kamboj en Ravi Das. De verfijning van het geheugen ophalen procedure en sourcing van cue beelden werden uitgevoerd door Grace Gale. Wij wil Katie Walsh en Josie Hanniford bedanken voor de bijdragen in de loodsen van de procedure.
Multipipette M4 x 1 | Eppendorf | 4982 000.012 | High-accuracy pipette for dosing Bitrex |
Combitips advanced 0.2ml x 1000 | Eppendorf | 0030 089.413 | Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex |
Simax 100ml measuring cylinder | Phillip Harris | B8A73325 | Any suitable measuring cylinder may be used |
Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution) | Mcfarlan Smith | N/A | Bitter solution for counterconditioning drink UCSs |
International Affective Picture System images | International Affective Picture System (Lang et al, 2008) | (http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html) | Upon request from Margaret Bradley |
Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum | Dell | N/A | |
Eyelink 1000 Core System | SR Research | Desktop-type mount | Other eye-tracking systems can be used |
Experiment Builder | SR Resesarch | N/A | Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used |
DataViewer | SR Resesarch | N/A | Use software as appropriate to eye tracker setup |
SPSS 21.0 for Windows | IBM | Base Package | Use any appopriate statistical software |
Lion Alcometer 500 | Lion Laboratories | N/A | Any accurate alcohol breath testing device may be used |
Terumo 5ml syringe | MediSupplies | PMCO595 | Any 5ml syringe may be used |
Mini Table Top Scale | On Balance | MTT-200 | Any high-accuracy scales may be used |
Non-alcoholic beer | Bavaria | N/A | Any brand non-acloholic beer may be used |