Ce manuscrit décrit une procédure de récupération de mémoire pour déstabiliser les souvenirs de récompense robuste et leur réécriture avec counterconditioning avant leur reconsolidation.
Souvenirs de récompense inadaptés (phase) peuvent devenir instables après extraction sous certaines conditions, ce qui permet leur modification par apprentissage nouvel ultérieur. Cependant, robuste (bien rodé) et phase chronologiquement anciennes, telles que celles qui sous-tendent la substance utilisent troubles, ne déstabilisent pas facilement lorsqu’il est récupéré. Une clé déterminée de déstabilisation de la mémoire pendant l’extraction est erreur de prédiction (PE). Nous décrivons une procédure d’extraction à l’alcool phase chez les buveurs dangereux qui vise notamment à optimiser la génération de PE et, par conséquent, le risque de déstabilisation de la MRM. La procédure requiert explicitement générer l’espérance de la consommation d’alcool et puis violant cette espérance (alcool retenue) suite à la présentation d’une brève série d’images de repère alcool prototypiques (extraction + PE). Procédures de contrôle impliquent présentant les mêmes images cue, mais permettent l’alcool doit être consommé, générant minime PE (récupération-pas PE) ou génèrent PE sans extraction d’alcool phase, en présentant des indices de jus d’orange (pas de récupération + PE). Par la suite, nous décrivons une procédure multisensorielle axée sur le dégoût counterconditioning pour sonder la déstabilisation MRM de ré-écriture des associations de cue-récompense d’alcool avant la reconsolidation. Cet alcool de paires de procédure cues avec images invoquant le dégoût de l’agent pathogène et une solution extrêmement goût amer (benzoate de denatonium), générant dégoût gustative. Après récupération + PE, mais pas sans récupération + PE ou récupération-pas PE, counterconditioning apporte la preuve de la MRM réécriture comme indexée par une durée des réductions en évaluation repère alcool, capture attentionnel et soif d’alcool.
S’appuyant sur les travaux de Lewis et ses collègues1 au cours des vingt dernières années a mis en évidence un potentiel sans précédent pour la plasticité dans les mémoires (consolidés) établies via le processus de mémoire reconsolidation2,3 . Reconsolidation se produit dans certaines circonstances lorsque les souvenirs sont consulté4 et se compose de deux temporellement5 et moléculairement6 étapes indissociables : initiales de déstabilisation7 et ultérieure restabilisation8 . Suite de déstabilisation induite par l’extraction de mémoire, souvenirs dans un état « actif », malléable, où ils sont susceptibles de modification par l’incorporation de nouveaux renseignements9,10,11 , 12, ou affaiblissement par interférence pharmacologique avec les voies moléculaires requis pour restabilisation13,14,15,16. Cette « fenêtre de reconsolidation, » l’intervalle entre la déstabilisation et la restabilisation, dure de 1 à 6 h et représente une occasion unique d’interférer directement avec les souvenirs de récompense inadaptés (phase) qui joueraient un rôle clé dans l’étiologie 17,18de la progression et entretien19,20 de substance utilisent troubles (SUDs) comme les troubles causés par l’usage.
PHASE est les associations formées par le biais de mécanismes pavlovien qui lient les stimuli environnementaux ou des « indications de drogue » à la disponibilité, et enivrantes et récompenser les effets des médicaments21. Phase imprégner des indices de drogue de valorisation, saillance22, et propriétés de motivationnels telle que ces repères prenez attention23, déclenchent l’envie et motivent le comportement de recherche-et-à l’aide de médicaments chez les personnes atteintes de mousse. Ces phase est donc considérés comme responsables du déclenchement de rechute lorsque des indices de drogue sont rencontrés24. Le principal défi dans la gestion clinique à long terme des SUDs est donc de réduire la capacité de phase pour promouvoir la prise de drogue, qui, par extension, devrait réduire l’incidence des rechutes21. La fenêtre de la reconsolidation offre une excellente occasion d’atteindre cet objectif en mettant à jour de phase, alors qu’ils sont instables à un formulaire qui est moins susceptible de contribuer à une rechute.
Une recherche récente a montré que ceci peut être réalisé à l’aide des interventions purement comportemental10,25. Ceux-ci peuvent produire des profondes réductions dans l’Etendue de récompense soif et liés à la drogue en héroïne drogués26, fumeurs27et dangereux buveurs28. Par donnant un bref rappel de phase (généralement brève exposition aux signaux de drogue) à déstabiliser leur et par la suite re-associant des indices de drogues avec manque de médicament (extinction), ou aversifs résultats (counterconditioning)29 tandis que la phase est instables, la les associations entre les indices de la drogue et les résultats restabiliser sous une forme actualisée, plus adaptative. Ces phase réécrite ne support plus rechute. La seule différence entre ces interventions classiques d’extinction ou counterconditioning est la récupération et la déstabilisation de phase – produit par une exposition brève à des signaux de drogue – avant l’intervention de l’apprentissage. Ils sont donc généralement dénommés « récupération-extinction » ou de « récupération-counterconditioning » interventions.
Cependant, il y a maintenant un important corpus de recherches montrant des résultats incohérents avec ces interventions30,31,32,33. Cela peut s’expliquer en partie par les différences individuelles dans l’expression de protéines favorisant la plasticité34. Toutefois, étant donné que la récupération est nécessaire mais non suffisante4,,du3536 de déstabilisation de la mémoire, il y a aussi certaines conditions aux limites qui déterminent si une mémoire déstabilise ou non. La mesure dans laquelle ces conditions aux limites sont du dispositif probablement aussi varié d’étude à étudier. Parmi ces conditions sont mémoire âge (chronologie)37 et la force (histoire de renfort)38,39, la durée de l’ essai de rappel5et la survenue d’incompatibilité35, 40 entre les résultats prévus et réels pendant l’extraction, dite prédiction erreur (PE)41,42,43. Ces facteurs sont liés entre eux, PE est la récompense central « apprentissage signal »44,45 et diminue au cours de l’apprentissage. PE encode la différence entre le résultat escompté codées en mémoire et le résultat réel, reflétant l’inexactitude des prévisions savantes. C’est en réduisant au minimum l’apparition du PE qui courent d’apprentissage. Souvenirs de vieux, fortement renforcés comme phase – qui ont formé au fil des années – ont très bon pouvoir prédictif des résultats dans différentes situations. À ce titre, peu PE sera généré lorsque phase est récupérés dans des conditions normales, qui confère à ces traces avec résistance à la déstabilisation.
S’appuyant sur ces connaissances, nous avons développé une procédure de PE-génération (extraction + PE) à l’alcool phase qui vise à maximiser la probabilité de ces souvenirs déstabilisant en maximisant le PE à la récupération et de récupération. Nous avons montré que counterconditioning ultérieure provoque la mise à jour complète d’alcool phase dangereuse buveurs28,46. Ce manuscrit décrit l’implémentation de la récupération + PE procédure pour déstabiliser l’alcool phase, avec une technique de counterconditioning multisensorielle qui réécrit ces souvenirs.
La récupération + PE procédure implique l’utilisation d’instructions verbales à maximiser l’espérance des participants de récompense de l’alcool, puis prévenir la consommation d’alcool au dernier moment. Sans connaissance de l’histoire de l’apprentissage exacte, cette maximisation PE putativement maximise les risques de déstabilisation de la phase et fournit une plate-forme pour tester l’efficacité des interventions comportementales de déstabilisation après dans l’amélioration des indices de mémoire de récompense inadaptés. Nous décrivons ici la mise en œuvre de cette procédure avec counterconditioning ultérieure axée sur le dégoût, que nous avons28 et autres29 ont montré une modalité d’apprentissage efficace pour mise à jour de phase. Toutefois, la récupération + PE procédure pourrait aussi être utilisée en combinaison avec des interventions de médicament de substitution après retrieval et beaucoup d’autres formes d’interventions axées sur l’apprentissage25.
Le protocole dans le présent document décrit une procédure de récupération de MRM alcool qui explicitement génère l’erreur de prédiction de livraison d’alcool (extraction + PE) pour maximiser la probabilité que l’alcool naturaliste que phase va déstabiliser. Cette procédure de récupération prend en compte les travaux expérimentaux récents démontrant la nécessité de l’erreur de prédiction pour la déstabilisation de la mémoire et en engageant le processus de reconsolidation60. Il a été montré pour produire les changements plus profonds dans les indices d’alcool phase de behavioral interventions ultérieures (counterconditioning et réévaluation cognitive) en deux documents28,46 et est en train d’être davantage validées dans des modèles de drogue. Étant donné que cet effet semble indépendant de l’apprentissage de l’histoire, la procédure représente une amélioration significative sur les autres techniques de réactivation mémoire, qui n’intègrent pas un PE et devraient être utilisés comme une plateforme pour l’évaluation de interventions de déstabilisation après pour réduire les comportements consommation inadaptés. Ce raffinement de techniques est particulièrement important à la lumière des constatations nulle dans le champ de la reconsolidation (voir ci-dessous). En outre, la méthode RET + PE a appliqué une signification considérable et pourrait être applicable en combinaison avec une variété de méthodes de réapprentissage après retrieval. Par exemple, nous avons démontré les effets sur la mémoire sémantique et implorant à l’aide de RET + PE, suivie de la remise en cause, une technique de règlement prototypique émotion adaptative couramment utilisée dans la thérapie cognitivo-comportementale,46.
La procédure est facilement modifiée pour adapter les caractéristiques du groupe de participants. Par exemple, les stimuli utilisés comme CS + s au cours de la counterconditioning peuvent être modifiés pour vin photos, si les participants sont principalement vin préférant. Par ailleurs, des stimuli liés au tabagisme peuvent être utilisés si la procédure est employée chez les fumeurs de tabac.
Counterconditioning efficace s’appuie sur des indices de dégoût puissant. Pour garantir un réapprentissage suffisante pendant la reconsolidation, sélectionnez SCU visuels qui sont susceptibles de susciter des réactions de dégoût puissant. Bien que ce sont des repères visuels, ils devraient avoir rapport avec dégoût gustatif (par exemple, images liées à la contamination, des images de la détérioration des aliments). Si une alternative UCS gustatifs (autres que de dénatonium aux concentrations utilisées ici) est utilisé, nous recommandons un composé qui active fortement les réponses de l’amertume.
Bien que nous utilisions une violation de l’espérance, il est théoriquement possible de générer des PE à l’aide d’autres méthodes, bien que leur efficacité à déstabiliser codé robustement souvenirs récompense doit encore être démontrée. Nous avons testé une autre procédure impliquant la dévaluation inattendue d’alcool (à l’aide d’alcool dégustation inattendue amer), bien que nous ne démontrait pas convaincante modification de mémoire à l’aide de cette procédure46.
Randomisation des participants aux groupes devrait éviter des différences de base dans les mesures de caractère questionnaire. Si c’est le cas, cependant, ces différences doivent être modélisés comme effets aléatoires dans les analyses des effets mixtes des résultats. Une approche complémentaire, dont les auteurs recommandent, doit inclure une journée supplémentaire de base avant le jour de récupération et de counterconditioning. Cela permet de mieux évaluer les préexistants les différences de groupe, la fiabilité de ces différences et donne les chercheurs l’option de randomisation stratifiée aux groupes pour empêcher ces différences.
Afin de générer un PE efficace, il est essentiel que les participants éprouvent un phénomène surprenant pertinent pendant l’extraction. Si une violation d’espérance est utilisée, tel que décrit ici, s’assurer que les participants sont observés au cours de cette étape afin qu’ils ne consomment pas par inadvertance de l’alcool à un moment qu’ils sont instruits ne pas. Lié à cela, il est essentiel que les participants ne sont pas au courant de l’intention de l’expérimentateur de retenir l’alcool après avoir généré l’espoir d’une récompense de l’alcool. Par conséquent, le protocole implique un degré nécessaire de la tromperie. Débriefing, s’assurer les participants sont conscients qu’ils ne devraient pas discuter du protocole avec les autres.
Alors qu’il est établi que la procédure déstabilise les souvenirs solidement et qu’il a été conçue pour maximiser la probabilité de le faire, il n’y a actuellement aucun moyen indépendant d’évaluer si oui ou non la déstabilisation s’est produite. Il s’agit d’une limitation de toutes les procédures de déstabilisation de mémoire décrits à ce jour et à ce titre, null effets des interventions de déstabilisation après au test sont difficiles à interpréter, car ils peuvent être en raison de la faible efficacité de l’intervention ou le défaut de suffisamment déstabiliser la phase en premier lieu.
La généralisation remarquable des effets dépendants counterconditioning Ret + PE aux stimuli non formés rend cette approche très prometteur pour l’application clinique. Cependant, notre démonstration de l’efficacité est limitée à un cadre expérimental (non clinique) avec les buveurs, qui n’ont pas un alcool utiliser trouble.
À ce propos, même si la procédure est facile à adapte, on ne sait pas si la procédure RET + PE est de même efficace (sous une forme modifiée) à déstabiliser la phase au fond (illicite) différente, à l’aide des populations. Nous pensons qu’il serait au moins aussi efficaces, comme l’alcool phase risquent d’être plus surapprise, robuste et Croix-contextuelles que phase pour la plupart des drogues illicites. Cela reste à être vérifié expérimentalement cependant, et on ne sait pas à quel point l’efficacité de la procédure est sensible aux variations en nombre d’indices présentés ou leur nature exacte. Nous encourageons donc l’expérimentation avec la procédure chez les différentes populations toxicomanes et indices de récupération différents, mais aussi adapter les interventions post déstabilisation sont récompense de populations spécifiques.
Pour résoudre les problèmes de mesure décrites ci-dessus – à savoir le recours à l’efficacité de l’intervention après la déstabilisation d’inférer la déstabilisation mémoire effective – mesures indépendantes de déstabilisation sont nécessaires. Nous élaborent actuellement des technologues en électroencéphalographie et psychophysiologiques techniques pour résoudre cette question et il mettra à disposition sur demande, une fois terminé.
Mise en œuvre sur toute la gamme de sévérités de l’alcoolisme est tenu d’établir l’utilité clinique de cette technique. En outre, études axées sur les besoins sur le plan clinique sont essentiels pour déterminer si cette procédure sera acceptable aux demandeurs de traitement.
The authors have nothing to disclose.
Ce travail a été financé dans son intégralité par une subvention du Medical Research Council du Royaume-Uni (accorder référence : MR/M007006/1) attribué à Sunjeev Kamboj et Ravi Das. Le raffinement de la procédure de récupération de mémoire et de sourcing des images de repérage a été effectuées par Grace Gale. Nous tenons à remercier Katie Walsh et Josie Hanniford de contribution à la procédure de l’essai.
Multipipette M4 x 1 | Eppendorf | 4982 000.012 | High-accuracy pipette for dosing Bitrex |
Combitips advanced 0.2ml x 1000 | Eppendorf | 0030 089.413 | Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex |
Simax 100ml measuring cylinder | Phillip Harris | B8A73325 | Any suitable measuring cylinder may be used |
Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution) | Mcfarlan Smith | N/A | Bitter solution for counterconditioning drink UCSs |
International Affective Picture System images | International Affective Picture System (Lang et al, 2008) | (http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html) | Upon request from Margaret Bradley |
Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum | Dell | N/A | |
Eyelink 1000 Core System | SR Research | Desktop-type mount | Other eye-tracking systems can be used |
Experiment Builder | SR Resesarch | N/A | Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used |
DataViewer | SR Resesarch | N/A | Use software as appropriate to eye tracker setup |
SPSS 21.0 for Windows | IBM | Base Package | Use any appopriate statistical software |
Lion Alcometer 500 | Lion Laboratories | N/A | Any accurate alcohol breath testing device may be used |
Terumo 5ml syringe | MediSupplies | PMCO595 | Any 5ml syringe may be used |
Mini Table Top Scale | On Balance | MTT-200 | Any high-accuracy scales may be used |
Non-alcoholic beer | Bavaria | N/A | Any brand non-acloholic beer may be used |