כתב יד זה מתאר הליך אחזור של זיכרון יציב זכרונות חזקים פרס ואני משכתב אותם עם counterconditioning לפני reconsolidation שלהם.
זכרונות פרס maladaptive (MRMs) יכול לאי-יציבות בעקבות אחזור תחת תנאים מסוימים, המאפשר שינוי שלהם על ידי למידה חדשה עוקבות. עם זאת, חזקה (חזרות היטב), MRMs ישנים באופן כרונולוגי, כגון אלה המשמשים כבסיס חומר להשתמש הפרעות, לא יציבות בקלות בעת שאוחזר. מפתח קבוע של זיכרון הקשורה במהלך האחזור הוא חיזוי שגיאה (PE). אנו מתארים הליך אחזור של אלכוהול MRMs שתיינים מסוכנים במיוחד שמטרתו להגדיל את הדור של PE, ולכן הסבירות הקשורה MRM. ההליך דורש במפורש את תוחלת של צריכת אלכוהול ושוויונית ואז להפר את תוחלת (לדאבונה אלכוהול) בעקבות הצגת סט קצר של תמונות אות ומופת אלכוהול (אחזור + PE). הליכי בקרה לערב הצגת התמונות הסימן זהה, אבל לאפשר אלכוהול, צורכים יצירת PE מינימלית (לא אחזור PE) או ליצור PE ללא אחזור של אלכוהול MRMs, על ידי הצגת רמזים מיץ תפוזים (לא אחזור + PE). כתוצאה מכך, אנו מתארים הליך counterconditioning מבוססי גועל החושים כדי לחקור MRM הקשורה מכתיבה מחדש אגודות cue-גמול אלכוהול לפני reconsolidation. האלכוהול הזה זוגות הליך רמזים עם תמונות מפעיל הפתוגן גועל, מאוד טעימות המר פתרון (denatonium בנזואט), יצירת גועל הטעם. בעקבות אחזור + PE, אבל לא אחזור + PE או PE אחזור-. לא, counterconditioning מייצרת עדות MRM שכתוב כמו אינדקס על-ידי שנמשך הפחתות שווי cue אלכוהול, לכידת כל מעסיק ו התשוקה אלכוהול.
בניין על עבודה החלוצי של לואיס ועמיתיו1 בעשרים השנים האחרונות הדגישה את הפוטנציאל חסר תקדים פלסטיות בזכרונות (מאוחד) הוקמה דרך התהליך של זיכרון reconsolidation2,3 . Reconsolidation מתרחש בנסיבות מסוימות כאשר הזיכרונות שאוחזרו4 , מורכב משני חנותם5 ו מולקולרי בשלבים dissociable6 : îàé הקשורה7 ו הבאים restabilization8 . בעקבות הקשורה הנוצרות על-ידי אחזור זיכרון, זיכרונות להיכנס למצב ‘פעיל’, חמרן, שבה הם רגישים שינוי באמצעות שילוב של מידע הרומן9,10,11 , 12, או היחלשות דרך התערבות פרמקולוגית מסלולים מולקולריים נדרש עבור restabilization13,14,15,16. ‘Reconsolidation החלון הזה,’ מרווח הזמן בין destabilization לבין restabilization, נמשך 1 עד 6 h ומייצג הזדמנות ייחודית להתערב ישירות עם הזיכרונות פרס maladaptive (MRMs) כי הם האמינו לשחק תפקיד מפתח aetiology 17, התקדמות18ו-19,תחזוקה20 של חומר להשתמש הפרעות (סבון) כמו הפרעת שימוש באלכוהול.
MRMS הם אגודות הנוצרת באמצעות מנגנונים פבלוביות לקשר של גירויים סביבתיים או ‘רמזים לסמים’, הזמינות, ואת משכר מתגמל השפעות סמים21. MRMs ומקנים רמזים סמים עם ערך משופרת, אעמיס לך22, ואת מאפייני מוטיבציה כזאת רמזים אלה לתפוס תשומת לב23, לעורר תשוקה, להניע את התנהגות המבקשים–באמצעות סמים אצל אנשים עם קצף. MRMs אלה נחשבים לפיכך להיות אחראי מפעילה relapse כאשר התרופה רמזים המערכת נתקלה24. האתגר העיקרי בניהול קליניים לטווח ארוך של קצף לכן להפחית את היכולת של MRMs על מנת לקדם בסמים, אשר, לפי סיומת, אמור להפחית את השכיחות של relapse21. החלון reconsolidation מציע הזדמנות מלהיבה כדי להשיג מטרה זו על-ידי עדכון MRMs בזמן שהם לא יציב לטופס זה פחות סביר לתרום להדרדרות.
מחקרים אחרונים הראו כי אפשר להשיג באמצעות התערבויות התנהגותיות גרידא10,25. אלה יכולים לייצר עמוקה הפחתות מדדים גמול משתוקקת, הקשור לתרופות מכורים להרואין26, מעשנים27ו שתיינים מסוכנים28. על-ידי מתן תזכורת קצרה של MRMs (בדרך כלל קצרה חשיפה לסמים רמזים) לערער אותם ולאחר מכן מחדש שיוך רמזים סמים חוסר סמים (הכחדה), או תוצאות aversive (counterconditioning)29 בזמן MRMs אינם יציבים, השיוכים בין סמים רמזים ותוצאות restabilize בצורה מעודכנת, גמישים יותר. MRMs משוכתבות האלה כבר לא תומך relapse. ההבדל היחיד בין אלה התערבויות הכחדה או counterconditioning רגיל הוא אחזור של destabilization של MRMs – הופק על ידי חשיפה קצרה רמזים לסמים – לפני ההתערבות למידה. לכן בדרך כלל מתייחסים אליהם כמו ‘אחזור-הכחדה’ או ‘אחזור-counterconditioning’ התערבויות.
עם זאת, יש עכשיו גוף משמעותי של מחקרים המראים תוצאות לא עקביות עם אלה התערבויות30,31,32,33. זה עשוי להסביר הבדלים בביטוי של קידום פלסטיות חלבונים34. עם זאת, מאז אחזור הוא הכרחי אך לא מספיק4,35,,36 , עבור זיכרון הקשורה, יש גם גבול תנאים מסוימים שקובעים אם זיכרון שיערער או לא. במידה שבה תנאי גבול אלה היו פעיל ככל הנראה גם מגוונים מן המחקר-כדי-לימוד. הראשי בין תנאים אלה הם זיכרון גיל (כרונולוגיה)37 ו כוח (חיזוק היסטוריה)38,39, משך של משפט תזכורת5, המופע של אי-התאמה של35, 40 בין התוצאה החזוי ובפועל במהלך האחזור, המכונה42,41,של חיזוי שגיאה (PE)43. גורמים אלו הם שלשות, כמו PE הפרס המרכזי ‘למידה אות’44,45 , פוחתת במהלך הלמידה. PE מקודד את ההבדל בין התוצאה הצפויה מקודד בזיכרון לבין התוצאה בפועל, המשקף על אי-הדיוק של תחזיות המלומד. . זה על-ידי צמצום המופע של PE הלמידה המצטברת. זכרונות הישן, חריפה מחוזקים כמו MRMs – שיצרו לאורך שנים רבות – יש כוח הניבוי טובים מאוד לתוצאות על פני מצבים שונים. ככזה, PE קטנה ייווצר כאשר MRMs מאוחזרות בתנאים רגילים, היוועצות אלה עקבות עם הקשורה-התנגדות.
מינוף ידע זה, פיתחנו אחזור וההליך PE-דור (אחזור + PE) עבור אלכוהול MRMs אשר מטרתה להגדיל את הסיכוי של הזיכרונות האלה יציב על-ידי הגדלת PE ואיכויות. הראינו שאת counterconditioning הבאים גורם עדכון מקיף של אלכוהול MRMs שתיינים מסוכנים28,46. כתב יד זה מתאר את יישום אחזור + PE נוהל יציב אלכוהול MRMs, יחד עם טכניקה counterconditioning החושים גורמת לכתיבה מחדש משתמשת הזיכרונות האלה.
אחזור על + PE הליך כרוכה בשימוש הוראות מילוליות כדי למקסם את המשתתפים תוחלת של הפרס אלכוהול, ואז מניעת צריכת אלכוהול ברגע האחרון. ללא ידיעת ההיסטוריה למידה מדויקת, למיקסום PE הזה putatively מגדיל את הסיכוי של MRMs הקשורה ו מספק פלטפורמה עבור בדיקת יעילותם של התערבויות התנהגותיות הקשורה שלאחר בשיפור מדדי פרס maladaptive זיכרון. כאן נתאר כיצד ליישם הליך זה עם counterconditioning מבוססי גועל עוקבות, אשר אנו28 , ואחרים29 הוכיחו להיות אפנות למידה אפקטיבי עבור עדכון MRMs. עם זאת, אחזור + PE ההליך יכול לשמש גם בשילוב עם התערבויות סמים חלופיים שלאחר retrieval צורות רבות אחרות של התערבויות מבוססות-למידה25.
פרוטוקול נייר זה מתאר הליך אחזור MRM אלכוהול במפורש יוצרת חיזוי שגיאה במשלוח אלכוהול (אחזור + PE) כדי להגדיל את ההסתברות האלכוהול נטורליסטי ש-mrms יציבות. הליך אחזור לוקח בחשבון של עבודה ניסויית הממחיש את הצורך של חיזוי שגיאה הקשורה זיכרון ומרתק את תהליך reconsolidation60. זה הוכח לייצר את השינויים העמוקים ביותר במדדים של אלכוהול MRMs מן העוקבים התערבויות התנהגותיות (counterconditioning וקוגניטיבית מחודשת) ב- 2 עבודות28,46 והוא כעת להיות עוד יותר תוקף התרופה דגמים. מאז את האפקט הזה מופיע להיות עצמאי של לימוד ההיסטוריה, ההליך מייצג שיפור משמעותי מעל אחרים טכניקות הפעלה מחדש זיכרון, אשר לא לשלב של PE, והוא אמור לשמש כפלטפורמה להערכת הקשורה שלאחר התערבויות להפחתת התנהגות שתייה maladaptive. החוויות של טכניקות חשוב במיוחד לאור הממצאים null בשדה reconsolidation (ראו להלן). יתר על כן, שיטת רט + PE יש מייחסת חשיבות יישומית, ועשויים לחול חיובים בשילוב עם מגוון שיטות פוסט-retrieval relearning. לדוגמה, הראו השפעות על זיכרון סמנטי, התשוקה באמצעות רט + PE ואחריו לבדיקה מחדש, טכניקה ויסות רגש מסתגלת טיפוסית נפוץ טיפול התנהגותי קוגנטיבי46.
ההליך הוא לשינוי בקלות כדי להתאים את characterisitics של קבוצת המשתתפים. לדוגמה, ניתן לשנות הגירויים משמש CS + s במהלך counterconditioning כדי יין תמונות, אם המשתתפים העדפת בעיקר יין. לחלופין, ניתן להשתמש גירויים הקשורות לעישון, אם ההליך הוא מועסק אצל מעשנים טבק.
Counterconditioning יעיל מסתמך על רמזים גועל חזק. כדי להבטיח relearning מספקת במהלך reconsolidation, בחר UCSs חזותי שעלולים לעורר תגובות גועל רב עוצמה. למרות אלה רמזים חזותיים, כדאי להם רלוונטיות גועל הטעם (לדוגמה, תמונות הקשורות לזיהום; תמונות של קלקול מזון). אם נעשה שימוש של UCS הטעם חלופי (חוץ denatonium בנזואט בריכוזים המשמש כאן), אנו ממליצים תרכובת שמפעיל חריפה תגובות מרירות.
למרות נשתמש הפרת תוחלת, זה באופן תיאורטי ניתן להפיק PE בשיטות אחרות, למרות היעילות שלהם ב לערער יציבות robustly מקודד גמול זכרונות טרם ניתן להדגים. . יש לנו trialed הליך חלופי מעורבים לא צפוי פיחות של אלכוהול (באמצעות אלכוהול טעימות באופן בלתי צפוי מריר), למרות שאנחנו לא להפגין משכנע שינויים בזיכרון באמצעות הליך זה46.
אקראיות של המשתתפים לקבוצות צריך למנוע בסיסית הבדלים תכונה שאלון מודדת. אם זה המקרה, עם זאת, הבדלים אלה צריך להיות הדגם כמו אפקטים אקראיים בניתוח תופעות מעורבב של תוצאות. בגישה משלימים, אשר המחברים ממליצים, היא לכלול של יום בסיסית נוספת לפני היום אחזור ו- counterconditioning. זה מאפשר הערכה טובה יותר של קיימים הבדלים קבוצה, האמינות של ההבדלים האלה, ונותן חוקרים את האפשרות של אקראיות מרובדת לקבוצות כדי למנוע הבדלים כאלה.
על מנת ליצור PE יעיל, זה חיוני כי המשתתפים לחוות מופע מפתיע רלוונטי במהלך האחזור. אם הפרת תוחלת משמש, כפי שמתואר כאן, ודא כי המשתתפים הם נצפו במהלך שלב זה כך הם לא צורכים את האלכוהול בנקודה שהם הורו לא בשוגג. . קשורה לזה, זה חיוני כי המשתתפים אינם מודעים כוונה של הנסיין לעכב אלכוהול לאחר יצירת הציפייה של אלכוהול גמול. ככזה, הפרוטוקול כרוכה מידה הכרחי של הטעיה. לפי התחקיר, ודא המשתתפים מודעים כי הם לא צריכים לדון את הפרוטוקול עם אחרים.
אמנם יש ראיות כי ההליך robustly שיערער את הזכרונות, תוכנן כדי להגדיל את ההסתברות של פעולה, אין כרגע שום אמצעים. עצמאיים של הערכת בין אם אירעה הקשורה ובין אם לא. זו מגבלה של כל זיכרון הקשורה בהליכים המתוארים עד כה, ככזה, null תופעות של התערבויות הקשורה שלאחר הבדיקה הן שקשה לפרש, משום שייתכן בשל יעילות נמוכה של ההתערבות או כשל מספיק יציבות MRMs מלכתחילה.
ההכללה יוצא דופן של רט + PE תופעות counterconditioning תלויים לגירויים שאינם מאומנים הופך גישה זו מבטיחה מאוד ליישום קליני. עם זאת, ההדגמה שלנו של יעילות מוגבלת סביבה (הלא-קלינית) ניסיוני עם בעיות שתיה, אשר אין אלכוהול להשתמש הפרעה.
Relatedly, למרות הנוהל הוא מותאם בקלות, לא ידוע אם ההליך רט + PE הוא אפקטיבי באופן דומה (בצורה שונה), יציב MRMs שונים חומר (לא חוקית) באמצעות אוכלוסיות. אנו מאמינים שזה יהיה לפחות יעיל, כמו אלכוהול MRMs נוטים להיות יותר overlearned, חזקים, קרוס-הקשרית מאשר MRMs עבור רוב סמים אסורים. זה נשאר לאימות השפעול עם זאת, זה לא ידוע כמה רגיש היעילות של ההליך היא בווריאציות מספר רמזים שהוצגו או טבעם המדויק. לכן אנו מעודדים ניסויים עם ההליך באוכלוסיות שונות משתמש בסמים ועם אחזור אחר רמזים, כמו גם התאמת התערבויות הקשורה שלאחר גמול אוכלוסיה ספציפית maladaptations.
כדי לטפל בבעיות המידה שפורטו לעיל – דהיינו ההסתמכות על היעילות של התערבות הקשורה שלאחר להסיק הקשורה בזיכרון יעיל – עצמאית למדידת הקשורה נדרשים. כיום מפתחים טכניקות electroencephalographic פסיכופיזיולוגיות לפתרון בעיה זו ואנו יגרום אלה זמינים על פי בקשה כאשר הושלמה.
יישום על-פני הטווח של עולה בעיה לשתות נדרש להקים התועלת הקלינית של טכניקה זו. יתר על כן, מחקרים אוריינטציה קלינית חיוניים כדי לקבוע אם הליך זה יהיה מקובל על מבקשי טיפול.
The authors have nothing to disclose.
עבודה זו הייתה וממומן על ידי מענק בבריטניה המועצה למחקר רפואי (הענקת התייחסות: מר/M007006/1) על פועלם לקידום Sunjeev Kamboj Das ראבי. העידון של ההליך אחזור זיכרון, לחיזוי של תמונות cue בוצע על ידי גייל גרייס. ברצוננו להודות קייטי וולש Hanniford ג’וזי לתרומות לקראת מטיס את ההליך.
Multipipette M4 x 1 | Eppendorf | 4982 000.012 | High-accuracy pipette for dosing Bitrex |
Combitips advanced 0.2ml x 1000 | Eppendorf | 0030 089.413 | Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex |
Simax 100ml measuring cylinder | Phillip Harris | B8A73325 | Any suitable measuring cylinder may be used |
Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution) | Mcfarlan Smith | N/A | Bitter solution for counterconditioning drink UCSs |
International Affective Picture System images | International Affective Picture System (Lang et al, 2008) | (http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html) | Upon request from Margaret Bradley |
Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum | Dell | N/A | |
Eyelink 1000 Core System | SR Research | Desktop-type mount | Other eye-tracking systems can be used |
Experiment Builder | SR Resesarch | N/A | Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used |
DataViewer | SR Resesarch | N/A | Use software as appropriate to eye tracker setup |
SPSS 21.0 for Windows | IBM | Base Package | Use any appopriate statistical software |
Lion Alcometer 500 | Lion Laboratories | N/A | Any accurate alcohol breath testing device may be used |
Terumo 5ml syringe | MediSupplies | PMCO595 | Any 5ml syringe may be used |
Mini Table Top Scale | On Balance | MTT-200 | Any high-accuracy scales may be used |
Non-alcoholic beer | Bavaria | N/A | Any brand non-acloholic beer may be used |