Detta manuskript beskriver minne hämtning förfarandet för destabiliserande robust belöning minnen och skriva om dem med counterconditioning före deras återpackning.
Maladaptiva belöning minnen (MRMs) kan bli instabil efter hämtning under vissa förutsättningar, vilket gör att ändringar av efterföljande nya lärande. Dock robust (väl inövade) och kronologiskt gamla MRMs, såsom dessa underliggande ämne använder störningar, inte destabilisera enkelt när de hämtas. En nyckel som är bestämd av minne destabilisering under hämtning är förutsägelse fel (PE). Vi beskriver ett hämtning förfarande för alkohol MRMs i farliga alkoholkonsumenter som specifikt syftar till att maximera generationen av PE och därför sannolikheten för MRM destabilisering. Förfarandet kräver uttryckligen genererar förväntan alkoholkonsumtion och då kränker denna livslängd (källskatt alkohol) efter presentationen av en kort uppsättning prototypiska alkohol cue bilder (hämtning + PE). Kontrollförfaranden involvera presentera samma cue bilder, men tillåta alkohol ska förbrukas, generera minimal PE (hämtning-no PE) eller generera PE utan hämtning av alkohol MRMs, genom att presentera apelsinjuice cues (ingen hämtning + PE). Därefter beskriver vi ett multisensoriska äckel-baserade counterconditioning förfarande för att probe MRM destabilisering av omskrivningar alkohol cue-belöning föreningar före återpackning. Denna procedur par alkohol ledtrådar med bilder som åberopar patogen avsky och en mycket bitter smak lösning (Denatoniumbensoat), generera luktintrycket avsky. Efter hämtning + PE, men inte ingen hämtning + PE eller hämtning-no PE producerar counterconditioning bevis på MRM omskrivning som indexeras av bestående minskningar av alkohol cue värdering, uppmärksamhet fånga och alkohol begäret.
Byggnaden på banbrytande arbete av Lewis och kollegor1 under de senaste tjugo åren har belyst en aldrig tidigare skådad potential för plasticitet i etablerade (konsoliderad) minnen via processen för minne återpackning2,3 . Återpackning uppstår under vissa omständigheter när minnen är Hämtad4 och består av två temporally5 och molekylärt6 syralöslig stadier: initial destabilisering7 och efterföljande restabilization8 . Efter hämtning-inducerad minne destabilisering ange minnen en ‘aktiv’, formbara stat, där de är mottagliga för ändring genom införlivandet av romanen information9,10,11 , 12, eller försvagning genom farmakologiska störningar med de molekylära vägarna krävs för restabilization13,14,15,16. Denna ‘återpackning fönster,’ intervallet mellan destabilisering och restabilization, varar 1 till 6 h och representerar en unik möjlighet att direkt störa maladaptiva belöning minnen (MRMs) som tros spela en nyckelroll i etiologin 17, progression18och underhåll19,20 i ämnet använder störningar (SUDs) som alkohol användning sjukdom.
MRMS är sammanslutningar bildas genom Pavlovian mekanismer som länkar stimuli från omgivningen eller ‘drog cues’ till tillgången, och berusande och belönande effekterna av droger21. MRMs genomsyra drog ledtrådar med ökat värde, framträder22, och motiverande egenskaper så att dessa cues fånga uppmärksamhet23, utlösa begäret och motivera drog söker-och-med hjälp av beteende hos personer med SÅPLÖDDER. Dessa MRMs tros därför vara ansvarig för att utlösa återfall när drogen ledtrådar är stött24. Den primära utmaningen i långsiktiga kliniska hanteringen av SÅPLÖDDER är därför att minska möjligheten för MRMs att främja droger, vilket i förlängningen bör minska incidensen av återfall21. Fönstret återpackning erbjuder en spännande möjlighet att uppnå detta mål genom att uppdatera MRMs medan de är instabila i ett formulär som är mindre sannolikt att bidra till att återfall.
Nyare forskning har visat att detta kan uppnås med rent beteendemässiga interventioner10,25. Dessa kan producera djup minskning av kräsne och narkotikarelaterade belöning mått i heroin missbrukare26, rökare27och farliga alkoholkonsumenter28. Genom att ge en kort påminnelse om MRMs (vanligtvis kort exponering för läkemedlet cues) att destabilisera dem, och därefter åter associera drog ledtrådar med brist på läkemedel (utplåningen) eller aversiva utfall (counterconditioning)29 medan MRMs är instabila, det associationer mellan drog cues och utfall restabilize i en uppdaterad, mer adaptiv form. Dessa omskriven MRMs stöd längre återfall. Den enda skillnaden mellan dessa och standard utrotning eller counterconditioning ingrepp är hämtning och destabilisering av MRMs – producerad av kortvarig exponering för läkemedlet signaler – före lärande ingripande. De är därför vanligtvis kallas ‘hämtning-utrotning’ eller ‘hämtning-counterconditioning’ interventioner.
Det finns dock nu en betydande mängd forskning visar inkonsekventa resultat med dessa interventioner30,31,32,33. Detta kan delvis förklaras av individuella skillnader i uttrycket av plasticitet-främja proteiner34. Men eftersom hämtning är nödvändig men inte tillräcklig4,35,36 för minne destabilisering, finns det också vissa randvillkor som avgör huruvida ett minne destabiliserar eller inte. Den utsträckning som dessa randvillkor var avgörande sannolikt också varierade från studie-till-studien. Chief bland dessa villkor är minne ålder (kronologi)37 och styrka (förstärkning historia)38,39, varaktighet av påminnelse rättegång5och förekomsten av mismatch35, 40 mellan förväntade och faktiska utfall under hämtning, känd som prognos fel (PE)41,42,43. Dessa faktorer är sammankopplade, eftersom PE är den centrala belöning ‘lärande signal’44,45 och minskar under loppet av lärande. PE kodar skillnaden mellan förväntade utfallet kodade i minne och faktiskt utfall, reflekterande felaktigheten av lärda förutsägelser. Det är genom att minimera förekomsten av PE som lärande påförs. Gammal, starkt förstärkt minnen som MRMs – som har formats under många år – har extremt bra prediktiva kraft för utfall över olika situationer. Som sådan, genereras lite PE när MRMs hämtas under normala förhållanden, ger dessa spår med destabilisering-motstånd.
Utnyttja denna kunskap, utvecklat vi en hämtning och PE-generationen (hämtning + PE) förfarandet för alkohol MRMs som syftar till att maximera sannolikheten för dessa minnen destabiliserande genom att maximera PE vid hämtning. Vi har visat att efterföljande counterconditioning orsakar omfattande uppdatering av alkohol MRMs i farliga alkoholkonsumenter28,46. Detta manuskript beskriver genomförandet av hämtning + PE förfarande för destabiliserande alkohol MRMs, tillsammans med en multisensoriska counterconditioning teknik som skriver om dessa minnen.
Den hämtning + PE förfarande innebär användning av muntliga instruktioner att maximera deltagarnas livslängd av alkohol belöning, då förebygga alkoholkonsumtion i sista stund. Utan kunskap om exakta lärande historia, denna PE maximering förment maximerar sannolikheten för MRMs destabilisering och ger en plattform för att testa effekten av efter destabilisering beteendemässiga interventioner för att förbättra index för maladaptiva belöning minne. Här beskriver vi hur du implementerar detta förfarande med efterföljande äckel-baserade counterconditioning, som vi28 och andra29 har visat sig vara en effektiv inlärning modaliteten för uppdatering MRMs. Dock den hämtning + PE proceduren kan också användas i kombination med alternativa efter retrieval drog insatser och många andra former av lärande-baserade interventioner25.
Protokollet i denna uppsats beskriver en alkohol MRM hämtning förfarande som uttryckligen genererar prognos fel i alkohol leverans (hämtning + PE) för att maximera sannolikheten att naturalistiska alkohol MRMs kommer att destabilisera. Denna hämtning procedur tar hänsyn till nyligen experimentellt arbete visar nödvändigheten av prognos fel för minne destabilisering och engagerande återpackning processen60. Det har visats att producera de mest djupgående förändringarna i konsumentprisindex alkohol MRMs från efterföljande beteendemässiga interventioner (counterconditioning och kognitiva omvärdering) i två papper28,46 och är för närvarande på att ytterligare valideras i drogen modeller. Eftersom denna effekt verkar vara oberoende av lärande historia, innebär förfarandet en betydande förbättring över andra minne reaktivering tekniker, som inte inkorporerar en PE, och bör användas som en plattform för bedömning av efter destabilisering interventioner för att minska maladaptiva alkoholvanor. Sådan förfining av tekniker är särskilt viktigt mot bakgrund av null slutsatserna i fältet återpackning (se nedan). Dessutom metoden RET + PE har stor tillämpad betydelse och kan vara tillämpliga i kombination med en mängd efter retrieval Återinlärning metoder. Till exempel har vi visat effekter på semantiska minnet och begäret med RET + PE följt av omvärdering, en prototypiska adaptiv känslor förordning teknik som vanligen används i kognitiv beteendeterapi46.
Förfarandet är enkelt ändras för att passa characterisitics i gruppen deltagare. De stimuli som används som CS + s under counterconditioning kan exempelvis ändras vin bilder, om deltagarna är främst vin föredrar. Rökrelaterade stimuli kan alternativt användas om förfarandet är anställd i tobak rökare.
Effektiva counterconditioning är beroende av potenta avsky ledtrådar. För att säkerställa tillräcklig Återinlärning under återpackning, Välj visuella UCSs som sannolikt kommer att framkalla kraftfulla avsky svaren. Även om dessa visuella ledtrådar, bör de ha relevans för luktintrycket avsky (t.ex., förorening-relaterade bilder, bilder av mat nedbrytning). Om en alternativ luktintrycket UCS (andra än Denatoniumbensoat vid de koncentrationer som används här) används, rekommenderar vi en förening som starkt aktiverar bitterhet svaren.
Även om vi använder en förväntad kränkning, det är teoretiskt möjligt att generera PE med andra metoder, även om deras effekt i destabiliserande kraftfullt kodade belöning minnen har ännu inte påvisas. Vi har provat ett alternativt förfarande som inbegriper oväntade devalveringen av alkohol (med oväntat bitter smak alkohol), även om vi inte visat övertygande minne ändringar med hjälp av detta förfarande46.
Randomisering av deltagare till grupper bör hindra baslinjen skillnader i drag frågeformulär åtgärder. Om så är fallet, men bör dessa skillnader modelleras som slumpmässiga effekter i blandat-effekter analyser av utfall. En kompletterande metod, som författarna rekommenderar, är att inkludera en extra baslinjen dag före hämtning och counterconditioning dagen. Detta tillåter bättre bedömning av befintlig grupp skillnader, tillförlitligheten i dessa skillnader, och ger forskare möjlighet att stratifierad randomisering till grupper för att förhindra sådana skillnader.
För att skapa en effektiv PE, är det viktigt att deltagarna upplever ett relevant överraskande förekomst under hämtning. Om en förväntad brott används, som beskrivs här, se till att deltagarna följs under detta steg så att de inte oavsiktligt konsumerar alkohol på en punkt som de instrueras att inte. Relaterat till detta, är det viktigt att deltagarna inte är medvetna om de experimenter’s avsikt att undanhålla alkohol efter generera förväntan av alkohol belöning. Som sådan, innebär protokollet en nödvändig grad av bedrägeri. Vid debriefing, se till att deltagarna känner att de inte diskuterar protokollet med andra.
Medan det finns bevis för att förfaranden som kraftfullt destabiliserar minnen och har utformats för att maximera sannolikheten för att göra det, finns det för närvarande ingen oberoende medel för bedömning av huruvida destabilisering har inträffat. Detta är en begränsning av alla minne destabilisering förfaranden beskrivs hittills och som sådan, null effekter av efter destabilisering insatser vid test är svåra att tolka, eftersom de kan vara på grund av låg effekt av interventionen eller underlåtenhet att tillräckligt destabilisera MRMs i första hand.
Anmärkningsvärda generalizationen av Ret + PE beroende counterconditioning effekter på icke-tränade stimuli gör denna metod mycket lovande för klinisk implementering. Vår demonstration av effekten är dock begränsad till en experimentell (icke-kliniska) inställning med problemet alkoholkonsumenter, som inte har en alkohol som använder sjukdom.
Relatedly, även om förfarandet är enkelt anpassas, det är okänt huruvida förfarandet RET + PE är likaså effektivt (i en modifierad form) i destabiliserande MRMs i olika (olaglig) ämne använder populationer. Vi tror att det skulle vara minst lika effektivt, eftersom alkohol MRMs är benägna att vara mer overlearned, robust och cross-kontextuella än MRMs för de flesta olagliga droger. Detta återstår verifieras experimentellt emellertid, och det är okänt hur känsliga effekten av förfarandet är variationer i antalet ledtrådar presenterade eller deras exakta karaktär. Vi uppmuntrar därför experimenterande med proceduren i olika narkotikamissbrukande populationer och hämtning av olika ledtrådar, samt skräddarsy efter destabilisering interventioner till befolkningen-specifika belöning missanpassning.
För att hantera de mätning frågor ovan – nämligen beroendet av effekten av efter destabilisering ingripande att härleda effektivt minne destabilisering – oberoende åtgärder av destabilisering som krävs. Vi utvecklar för närvarande elektroencefalografiska och vilken psykofysiologisk tekniker för att lösa denna fråga och kommer att göra dessa tillgängliga på begäran när klar.
Genomförandet över hela skalan av allvarlighetsgrader av problem dricka krävs för att fastställa kliniska nyttan av denna teknik. Dessutom är kliniskt orienterade studier viktigt att avgöra om detta förfarande kommer att vara acceptabelt att behandling asylsökande.
The authors have nothing to disclose.
Detta arbete finansierades i sin helhet av brittiska Medicinska forskningsrådet bidrag (bevilja referens: Herr/M007006/1) tilldelas Sunjeev Kamboj och Ravi Das. Förfining av förfarandet minne hämtning och anskaffning av cue bilder utfördes av Grace Gale. Vi vill tacka Katie Walsh och Josie Hanniford för bidrag till lotsning förfarandet.
Multipipette M4 x 1 | Eppendorf | 4982 000.012 | High-accuracy pipette for dosing Bitrex |
Combitips advanced 0.2ml x 1000 | Eppendorf | 0030 089.413 | Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex |
Simax 100ml measuring cylinder | Phillip Harris | B8A73325 | Any suitable measuring cylinder may be used |
Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution) | Mcfarlan Smith | N/A | Bitter solution for counterconditioning drink UCSs |
International Affective Picture System images | International Affective Picture System (Lang et al, 2008) | (http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html) | Upon request from Margaret Bradley |
Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum | Dell | N/A | |
Eyelink 1000 Core System | SR Research | Desktop-type mount | Other eye-tracking systems can be used |
Experiment Builder | SR Resesarch | N/A | Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used |
DataViewer | SR Resesarch | N/A | Use software as appropriate to eye tracker setup |
SPSS 21.0 for Windows | IBM | Base Package | Use any appopriate statistical software |
Lion Alcometer 500 | Lion Laboratories | N/A | Any accurate alcohol breath testing device may be used |
Terumo 5ml syringe | MediSupplies | PMCO595 | Any 5ml syringe may be used |
Mini Table Top Scale | On Balance | MTT-200 | Any high-accuracy scales may be used |
Non-alcoholic beer | Bavaria | N/A | Any brand non-acloholic beer may be used |