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Chemistry

Química en flujo continuo: Reacción de Diphenyldiazomethane con p- nitrobenzoico ácido

doi: 10.3791/56608 Published: November 15, 2017

Summary

Química de flujo lleva ambiental y ventajas económicas mediante el aprovechamiento de mezcla superior, transferencia de calor y costos beneficios. Aquí, ofrecemos un plan para transferir procesos químicos de lote a modo de flujo. La reacción de diphenyldiazomethane (DDM) con p- nitrobenzoico ácido, realizado en lotes y flujo, fue elegido para la prueba de concepto.

Abstract

Tecnología de flujo continuo ha sido identificado como instrumental para su medio ambiente y económico ventajas apalancamiento superior mezcla, transferencia de calor y ahorro a través de la estrategia "escalado hacia fuera" en contraposición a la tradicional "escalamiento para arriba". Adjunto, divulgamos la reacción de diphenyldiazomethane con p- nitrobenzoico ácido en modo de lote y de flujo. Para transferir efectivamente la reacción de lote a modo de flujo, es esencial primero conducir la reacción en lote. Como consecuencia, la reacción de diphenyldiazomethane primero fue estudiada en lotes en función de la temperatura, el tiempo de reacción y concentración para obtener la información cinética y parámetros del proceso. La configuración de reactor de flujo de vidrio se describe y combina dos tipos de módulos de reacción con la "mezcla" y "lineal" microestructuras. Finalmente, la reacción de diphenyldiazomethane con p- nitrobenzoico ácido fue con éxito llevado a cabo en el reactor de flujo, con hasta un 95% conversión de la diphenyldiazomethane en el minuto 11. Esta prueba de reacción de concepto tiene como objetivo proporcionar la penetración para que los científicos consideran la competitividad, la sustentabilidad y la versatilidad en su investigación de la tecnología de flujo.

Introduction

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Ingeniería y química verde están creando un cambio de cultura para la orientación futura de la industria1,2,3,4. Tecnología de flujo continuo ha sido identificada como instrumental por sus ventajas ambientales y económicas aprovechando la mezcla superior, transferencia de calor y ahorro a través de la estrategia "escalado hacia fuera" en contraposición a la tradicional "escalamiento encima de"5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.

Aunque las industrias de producción de productos de alto valor como la industria farmacéutica han favorecido durante mucho tiempo el procesamiento por lote, las ventajas de la tecnología se han convertido en atractivas debido a la competencia económica y los beneficios de la producción comercial de montaje 11. por ejemplo, cuando lote escalado de procesos, unidades de escala piloto deben ser construidas y operadas para determinar mecanismos de transferencia de masa y preciso de la temperatura. Esto es difícilmente sostenible y resta substancialmente de la vida patentes comercializable del producto. En cambio, proceso de flujo continuo permite las ventajas de escala hacia fuera, eliminando la fase de planta piloto e ingeniería asociaron producción escala-un importante incentivo económico. Más allá del impacto económico, tecnología continua también permite atómica y procesos eficientes de energía. Por ejemplo, mezcla mejorado mejora la transferencia de masa para sistemas bifásicos, lleva a mejores rendimientos, estrategias de recuperación de catalizador y sistemas de reciclaje posterior. Además, la capacidad para administrar con precisión la temperatura de reacción conduce a un control preciso de la reacción cinética y producto distribución12. El control de proceso mejorada, calidad de producto (selectividad de producto) y reproducibilidad son impactantes desde el punto de vista ambiental y financiero.

Reactores de flujo están disponibles comercialmente con una amplia variedad de tamaños y diseños. Además, fácilmente se puede lograr personalización de reactores para satisfacer las necesidades del proceso. Adjunto, divulgamos experimentos llevados a cabo en un reactor de flujo continuo de vidrio (figura 1). La Asamblea de microestructuras (161 mm x 131 mm x 8 mm) de cristal es compatible con una amplia gama de productos químicos y disolventes y es resistente a la corrosión en una amplia gama de temperaturas (-25-200 ° C) y presiones (hasta 18 bares). Las microestructuras y la disposición fueron diseñados para la mezcla de inyección múltiple, de alto rendimiento, tiempo flexible y transferencia de calor precisa. Todas las microestructuras están equipadas con dos capas fluídicas (-25-200 ° C, hasta 3 bar) para el intercambio de calor a ambos lados de la capa de reacción. Tasas de transferencia de calor están proporcional a la superficie de transferencia de calor e inversamente proporcional a su volumen. Estas microestructuras facilitan una óptima relación superficie a volumen para transferencia de calor mejorada. Hay dos tipos de microestructuras (es decir, módulos): "mezcla de" módulos y "lineal" (figura 2). Los módulos de "mezcla" en forma de corazón están diseñados para inducir turbulencia y maximizar la mezcla. En cambio, los módulos lineales proporcionan tiempo de residencia adicional.

Como prueba de concepto, seleccionamos la reacción bien-descrita de diphenyldiazomethane con ácidos carboxílicos13,14,15,16,17. El esquema de reacción se muestra en la figura 3. La transferencia inicial del protón del ácido carboxílico de la diphenyldiazomethane es lenta y es el paso de determinación de tasa. El segundo paso es rápido y produce el producto de la reacción y el nitrógeno. La reacción fue investigada inicialmente para comparar la relativa acidez de ácidos carboxílicos orgánicos en disolventes orgánicos (aprótico y protiques). La reacción es de primer orden en la diphenyldiazomethane y de primer orden en ácidos carboxílicos.

Experimentalmente, la reacción se llevó a cabo en presencia de exceso de ácido carboxílico (10 molares equivalentes). Como consecuencia, la tasa fue de pseudo primer orden con respecto a la diphenyldiazomethane. Entonces, la constante de velocidad de segundo orden puede obtenerse dividiendo la constante de velocidad de primer orden de pseudo obtenidos experimentalmente la concentración inicial del ácido carboxílico. Inicialmente, la reacción de diphenyldiazomethane con el ácido benzoico (pKa = 4.2) fue investigado. Lote, la reacción parece ser relativamente lento, llegando a cerca de 90% conversión en 96 minutos. Como la velocidad de reacción es directamente proporcional a la acidez del ácido carboxílico, elegimos como un socio de la reacción el ácido carboxílico más ácido, p- nitrobenzoico ácido (pKa = 3,4) para acortar el tiempo de reacción. La reacción de p- nitrobenzoico ácido con diphenyldiazomethane en etanol anhidro así fue investigada en lote y flujo (figura 4). Los resultados se proporcionan en detalle en la sección siguiente.

Cuando la reacción se lleva a cabo en etanol, se pueden formar tres productos: (i) Bencidrilo-4-nitrobenzoato, que resulta de la reacción de p- nitrobenzoico ácido con el difenilmetano diazonio intermedio; (ii) éter de etilo de Bencidrilo que se obtiene de la reacción del disolvente, etanol, con el difenilmetano diazonio; y nitrógeno (iii). La distribución del producto no fue estudiada como está bien documentado en la literatura; más bien hemos centrado nuestra atención a la transferencia de tecnología de la reacción por lotes a flujo continuo13,14,15. Experimentalmente se vigiló la desaparición de la diphenyldiazomethane. La reacción procede con un cambio de color vivo, que puede ser observado visualmente por espectroscopía UV-Vis. Esto resulta del hecho de que el diphenyldiazomethane es un compuesto fuertemente púrpura mientras que todos los otros productos de la reacción son incoloros. Por lo tanto, la reacción puede ser monitoreada visualmente de forma cualitativa y cuantitativamente seguida por espectroscopía UV (es decir, desaparición de la absorción de diazomethane difenil en 525 nm). Adjunto, divulgamos primero la reacción de diphenyldiazomethane y p- nitrobenzoico ácido en etanol en lotes en función del tiempo. En segundo lugar, la reacción fue transferida con éxito y llevó a cabo en el reactor de flujo de vidrio. El progreso de la reacción fue comprobado mediante el control de la desaparición de diphenyldiazomethane usando la espectroscopia de UV (en lote y flujo).

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Protocol

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las advertencias sanitarias y la especificación de reactivos
Benzofenona hidrazona: Puede causar irritación del tracto digestivo. Las propiedades toxicológicas de esta sustancia no han sido plenamente investigadas. Puede causar irritación de las vías respiratorias. Las propiedades toxicológicas de esta sustancia no han sido plenamente investigadas. Puede causar irritación de la piel y los ojos irritación 18.

activado óxido de manganeso (MnO 2): (grado de salud MSDS de 2) peligrosos en caso de contacto con la piel, contacto con los ojos, ingestión e inhalación 19.

fosfato dibásico de potasio (KH 2 PO 4): (grado de salud MSDS de 2) peligrosos en caso de contacto con la piel, contacto con los ojos, ingestión e inhalación 20.

diclorometano: (índice de salud MSDS del nominal 2, Fire 1) muy peligrosas en caso de contacto con los ojos (irritante), de ingestión, de la inhalación. Peligroso en caso de contacto con la piel (irritante, permeator). Inflamación del ojo se caracteriza por enrojecimiento, riego y picazón 21.

1. síntesis de Diphenyldiazomethane (DDM):

  1. antes de comenzar la síntesis de DDM, asegurar todos los materiales necesarios enumerados están presentes así como los reactivos necesarios para asegurarse de que puede llevarse a cabo la síntesis adecuada.
  2. Añadir 10 g (equivalente a.72) anhidro KH 2 PO 4 y 31 g activado dióxido de manganeso, MnO 2 (3,5 equivalentes) a un matraz de fondo redondo cuello 3 de 250 mL (1) y un agitador magnético de.
  3. Añadir 20 g de benzofenona hidrazona en un frasco separado fondo redondo de 100 mL cuello 2 (2), un agitador magnético y almacenar a temperatura ambiente.
  4. Añadir 67 mL de diclorometano (DCM) y equipar ambos matraces (1 y 2) con tapones y termómetro termopar.
  5. Después de la purga ambos frascos con gas inerte durante 15 minutos, aplicar un baño de hielo a la MnO 2 solución (frasco 1) y KH 2 PO 4. Asegurar que la temperatura de la solución permanece constante a 0 ° C durante al menos 30 min
  6. Después de 30 min de temperatura constante, la transferencia la Benzofenona hidrazona (frasco 2) en el matraz que contiene el KH 2 PO 4 y MnO 2 (frasco 1). Llevar a cabo la reacción durante 24 h llegar a la terminación.

2. Purificación de DDM:

  1. después de 24 h, añadir 120 mL de pentano a la mezcla de reacción (una solución púrpura profunda, roja).
  2. Filtro de la solución rápidamente a través del gel de silicona neutra (50-200 μm). Es importante que el tiempo de contacto del producto con la silicona no no exceder 5 minutos DDM es ácido sensible; importante descomposición ocurrirá con mayor tiempo de contacto 22.
    1. Llevar a cabo la filtración con un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media, unido a un sistema de filtración de vacío o un sistema de vacío de campana de humo.
  3. Transferir el filtrado y eliminar solvente con un evaporador rotatorio de vacío. El producto bruto resultante es un aceite de deep purple.
    1. Envoltura de aluminio papel de aluminio alrededor del frasco para mantener la luz de la DDM. DDM es sensible a la luz.
  4. Después de cubrir el matraz con papel de aluminio, almacén puro DDM en el congelador, sellado y bajo una atmósfera de gas inerte.
  5. Monitor para la cristalización que se produzca, que toma generalmente 2-3 días. Retire la cubeta del congelador y permita que alcance la temperatura ambiente. Es necesario un paso adicional de purificación. Añadir 200 prueba etanol al matraz, filtro y luego utilizar un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente restante. En este punto, deben quitarse la mayoría de las impurezas restantes.
    1. Analizar las profundidades resultantes, rojizas cristales púrpura de DDM por espectroscopía UV. Se midió la absorbencia molar experimental que (ε) 94,8, que valores de literatura.
      PRECAUCIÓN: A continuación se muestran las advertencias de salud pertinentes y especificaciones de reactivos para el manejo correcto y seguro de llevar a cabo el protocolo de reacción para DDM. Cuando se trata con estas sustancias, asegurar PPE adecuado en todo momento y las condiciones de trabajo bajo una campana de humos.

      DDM: prolongada o repetida exposición puede causar reacciones alérgicas en ciertas personas sensibles 23.
      p-nitrobenzoico ácido: (grado de salud del MSDS de 2) asegurarse de que reactivo se mantiene lejos del calor. Mantener alejado de fuentes de ignición. Recipientes vacíos representan un riesgo de incendio; evaporar el residuo bajo una campana de humos. Todos los equipos que contengan material de la tierra. Caso de ingestión, acúdase inmediatamente al médico y mostrar el envase o la etiqueta. Evite el contacto con ojos y piel 24.
      Alcohol etílico, prueba 200: (Grado de salud del MSDS de 2, salud calificación de 3) peligrosos en caso de contacto con la piel, el contacto con los ojos y la inhalación. Etanol rápidamente absorbe la humedad del aire y puede reaccionar vigorosamente con oxidantes 25.
      Tolueno: (Grado de salud del MSDS de 2, salud calificación de 3) peligrosos en caso de contacto con la piel (irritante), de contacto con los ojos (irritante), de ingestión y de inhalación. Ligeramente peligroso en caso de contacto con la piel (permeator). Altamente inflamables 26.
      o-xileno: posibilidad de (grado de salud del MSDS de 2, salud calificación de 3) de desarrollar efectos teratogénicos, toxicidad del desarrollo al sistema reproductivo en hombres y tóxica si se ingiere a riñones, hígado, tracto respiratorio superior, piel, ojos y central sistema nervioso. Mantener lejos de contacto con la piel (irritante, permeator), contacto con los ojos (irritante), o la ingestión y la inhalación 27.

3. Preparar solución de DDM para flujo continuo:

  1. enjuague un matraz aforado de 100 mL con etanol a.
  2. Tare un frasco 6 copita con una balanza analítica y añade.1942 g de DDM en el frasco de dram. Añadir etanol anhidro (5 mL) al frasco en incrementos de 2 a 3 hasta que la DDM entra la solución. Con una pipeta, transferir la solución del frasco 6 copita en el matraz aforado de 100 mL limpio.
    1. Agrega cuidadosamente etanol hasta que el punto mínimo del menisco se alinee con la línea denotada en el matraz aforado de.
    2. Agregue 1 mL de tolueno, la norma interna, en el matraz. El matraz aforado ahora puede ser un tope y almacenado hasta que la solución DDM y p-nitrobenzoico ácido solución están listos para la reacción de continuo.

4. Preparación de la solución Stock de 0,1 M de p-nitrobenzoico ácido:

  1. enjuagar el matraz aforado de 250 mL varias veces con etanol anhidro.
  2. Tare un frasco 6 copita con una balanza analítica. Añadir 4,1780 g de p-nitrobenzoico ácido en el frasco de dram. Después de agregar el ácido, añadir etanol anhidro (5 mL) en incrementos de 2 a 3 al frasco hasta p-nitrobenzoico ácido entra la solución.
    1. Con una pipeta, transferir la solución del frasco 6 copita en el matraz aforado de 250 mL limpio.
    2. Agrega cuidadosamente etanol hasta el punto mínimo del menisco se alinee con la línea de la Fiola.
    3. Añada 1 mL de o-xileno, el estándar interno en el flpreguntar. El matraz aforado ahora puede ser un tope y almacenado según sea necesario.

5. Preparación del Reactor de flujo continuo:

  1. Compruebe que el transductor esté conectado a la bomba el controlador en portal A ambos ISCOs y vacío recogiendo vasos en el extremo de cada tubo de salida para recoger soluciones de reacción, residuos y solvente.
    1. Configuración y compruebe ambos 1 ISCO (p-nitrobenzoico ácido) y CIUO 2 (DDM), como se muestra en la figura 9.
    2. Configuración cada bomba CIUO con su regulador para controlar independientemente flujos de reactivo. Esto permite que las tasas de flujo independientemente ajustar según sea necesario.
  2. En un recipiente aparte, añadir 400 mL de etanol. Esto se utilizará para el reactor de.
    1. Vuelta la válvula de entrada cadera hacia la izquierda hasta que la válvula está completamente abierta (denotado como válvula de A y B, respectivamente). Prensa " flujo constante " en el controlador de la bomba y luego " A ", que denota la entrada que el transductor está vinculado a la CIUO. Esta acción indica al usuario que introduzca la velocidad de flujo deseada.
    2. Introduce un caudal de " 70 " y pulse " Enter ". Cuando esté listo, " recarga " para comunicarse con el sistema de elaboración de la solución a una velocidad de 70 mL/min
    3. Comenzar dibujando el solvente etanol a través del tubo de entrada. Tenga en cuenta que si la tasa de flujo se dibuja el solvente en, la tasa de flujo en el ISCOs debe leer-70,0000 mL/min. El nivel del disolvente en el matraz comienza a disminuir.
      ​ Nota: es perfectamente normal si el volumen de solvente no coincide con el volumen que se muestra en el controlador. Aire se dibujarán parcialmente en el sistema así.
  3. Cuando ISCO 1 y 2 de la CIUO han sido llenados completamente y el controlador indica que esta leyendo " cilindro completo " y " parada ", gire la válvula de entrada A y B totalmente cerrada girando la válvula completamente.
  4. Abra la válvula de salida que funciona de manera similar a la válvula de entrada, que es la válvula hacia el reactor, girando hacia la izquierda. La válvula de salida se alimenta a través del filtro, la válvula unidireccional y de allí pasado aliviar la presión de la válvula y en el reactor de flujo.
  5. En este punto, cambiar la velocidad de flujo. El caudal total máxima recomendado en una única prueba no debe exceder los 30 mL/min
    1. Limpiar cada ISCO por separado, funcionando cada una con un caudal de 30 mL/min.
  6. Prensa " A " en la CIUO que actualmente ocupa hasta ejecutar el etanol a través del sistema. Cambiar la velocidad de flujo introduciendo el caudal deseado de " 30 ", " entrar " y finalmente " ejecutar ". Esto se comunica con el sistema funcione a una velocidad de 30 mL/min
    ​ Nota: como se equilibra el flujo, el solvente comienza fluyendo a través del sistema.
    1. Monitor reactor para fugas o bloqueo y que es solvente que fluye a lo largo del reactor entero. Una vez que ambos ISCOs de limpiar 2 - 3 veces, el sistema está ahora listo para funcionar el experimento.

6. Configurar el.01 M DDM CIUO 2 bomba:

  1. lugar la entrada de la alimentación en el matraz aforado de 100 mL de DDM. Abrir la válvula de entrada B (alimentación 2 en la figura 9).
  2. Establece el ISCO en un caudal de 70 mL/min comience dibujando la solución hasta que todo se toma la jeringa golpeando " recarga ".
  3. En cuenta que el volumen de solución en la CIUO y el volumen de solución en el frasco pueden ser ligeramente diferentes. El aire también pasa en la bomba de la CIUO.
    1. Si hay DDM sobrante después de la CIUO ha alcanzado máximo volumen después de la absorción de la solución, presione " ejecutar " para expulsar el aire que se dibuja junto con el frasco de la entrada. Una vez que DDM comienza empujando hacia fuera, golpeó " parada " y luego " recarga " para comenzar a rellenar la CIUO.
    2. Repita estos pasos hasta que todos DDM ha tomado (esto se aplicará a p-nitrobenzoico ácido así).
    3. De flujo de 1 mL de DDM de bomba. Bomba 2 ISCO está ahora lista para funcionar. El nivel de disolvente es en línea y listo para comenzar a fluir a través del reactor de flujo continuo.
  4. Válvula de cierre entrada B girando la cadera válvula en sentido horario hasta que no se puede activar otro y abrir la válvula de salida que alimenta al reactor de flujo continuo girando el contador de la válvula en sentido horario hasta que esté completamente abierta. Transferir 1 mL de solución de DDM y tolueno en una cubeta para el análisis de UV-Vis.
  5. Fijar el caudal a 1,42 mL/min. No le pegues a " ejecutar " hasta p-ácido nitrobenzoico CIUO 1 ha sido puesta en marcha por el mismo protocolo en un caudal de 3,58 mL/min y está listo para funcionar en tándem.

7. Configuración de la M.1 p - nitrobenzoico ácido ISCO 1 bomba:

  1. abrir la bomba de la válvula A de ISCO 1 entrada, con el matraz aforado de 250 mL de p-nitrobenzoico ácido al final el tubo de alimentación.
  2. Una vez que el tubo quede completamente sumergido en el matraz aforado, establezca el ISCO en un caudal de 70 mL/min. Una vez más, verifique si la velocidad de flujo del controlador Lee 70,00 mL/min a golpear " recarga ".
  3. Comenzar dibujando la solución hasta que todo se toma la jeringa, utilizando la misma técnica mencionadas anteriormente para obtener la solución en el sistema.
  4. Cerrar la válvula de entrada girando la válvula de cadera hasta que esté completamente cerrado. Abra la válvula de salida que alimenta al reactor de flujo continuo girando el contador de la válvula en sentido horario hasta que esté completamente abierta.
  5. Fijar el caudal a 3,58 mL/min. El caudal total incluyendo el 1,42 mL/min de DDM será 5,00 mL/min, para un tiempo de residencia total dentro del reactor de aproximadamente 11 minutos con una relación de 10:1 p-nitrobenzoico ácido DDM.

8. Llevar a cabo la reacción en el flujo con la equivalencia Molar de 10:1 de p-nitrobenzoico ácido y DDM:

  1. una vez que cada bomba está listo con el reactivo de ' se han introducido soluciones s, las válvulas bien ajustadas y las velocidades de flujo correcto, golpe " run " en ambas bombas. Después de la válvula unidireccional ha equilibrado la presión, el reactivo de ' soluciones s comenzará a fluir en los módulos del reactor.
    1. Monitor de flujo. DDM ' s alimentación entra en el módulo 1, p-nitrobenzoico ácido ' s en módulo 2 y mezcla llevará a cabo en el módulo 3. El tiempo de residencia es de aproximadamente 11 minutos.
    2. Monitor cambio de color (indicativo del progreso de la reacción). El color en el módulo 2, antes de mezclar, es rosa fuerte. Disminuye la intensidad del color, se convierte en más débil rosa en módulo 3 y rosa pálido en el módulo 4. Después de eso los módulos son incoloros.

9. Limpieza del Reactor de flujo continuo:

  1. una vez ambas carreras de DDM y p-nitrobenzoico ácido finalizadas, llenan un vaso de precipitados de 400 mL de etanol. Esto servirá para limpiar el reactor y las bombas de la CIUO.
  2. Gire la válvula de entrada de cadera hacia la izquierda hasta la la válvula está completamente abierta.
  3. Fijar el caudal a 70, prensa " Enter " y " recarga " para comenzar a dibujar el solvente etanol a través del tubo de entrada (nota que si la tasa de flujo se dibuja el solvente en, la tasa de flujo en el ISCOs debe leer 70 mL/min).
  4. Una vez se han llenado los ISCOs, el ISCOs se detendrán automáticamente y el controlador leerá " cilindro completo " y " parada ". En este punto, gire la válvula de admisión totalmente cerrada, girando la válvula en sentido horario hasta que la válvula de la cadera no se puede activar más.
  5. Abra la válvula de salida que funciona de manera similar a la válvula de entrada, girando hacia la izquierda. Los feeds de la válvula de salida a través del filtro, pasa la válvula unidireccional y desde allí fluye a través de la presión de aliviar la válvula y en el reactor de flujo.
  6. Ajustar el flujo a exceder los 30 mL/min.
  7. Prensa " A " en la CIUO que actualmente ocupa hasta ejecutar el etanol a través del sistema. Cambiar la velocidad de flujo introduciendo el caudal deseado de " 10 ", golpe " entrar " y luego " ejecutar ". Compruebe el sistema para ver allí no es ninguna salida u obstrucción, y que es solvente que fluye a lo largo de todo el sistema.
    Nota: Una vez que ambos ISCOs de limpiar 2 veces con etanol y una vez con aire apenas siguiendo los procedimientos señalados, el sistema está ahora listo para funcionar para futuros experimentos.

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Representative Results

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Reacción de lote
Diphenyldiazomethane fue elaborado según la literatura28,29. El sólido cristalino púrpura se analizó por H1 NMR, punto de fusión y MS y el compuesto se cristalizó de acetato etílico: éter de petróleo (100: 2). Los análisis fueron consistentes con la estructura y reportó valores de literatura.

La reacción de diphenyldiazomethane (1,0 mM) con el ácido benzoico (10 mM) en el etanol anhidro se llevó a cabo en 21 º C en etanol seco. El progreso de la reacción fue supervisado usando espectrometría UV-Vis (λmáximo = 525 nm). Después de 96 minutos, fue consumido cerca del 90% de la diphenyldiazomethane. Se calculó la constante de velocidad de pseudo primer orden ser 0,0288 min-1 y la segunda resultante tasa constantes a 0.58 mol-1.min-1. L. Es la constante de velocidad de segundo orden de acuerdo con los valores de la literatura (~ 0,7 mol-1.min-1. L a 26 ° C)17. La reacción entonces fue investigada con más ácido p- nitrobenzoico ácido. La reacción de diphenyldiazomethane (1 mM) con el ácido p- nitrobenzoico (10 mM) en el etanol anhidro se llevó a cabo en 21 ° C y seguimiento in situ por UV-Vis en λ = 525 nm (figura 5). Espectros UV-vis fueron tomados a intervalos de 1,5 minutos. La figura 6 muestra un espectro representativo de la absorbancia de UV del diphenyldiazomethane en función de la progresión de la reacción con p- nitrobenzoico ácido en etanol anhidro.

Las figuras 7 y 8 muestran la concentración de la DDM como una función del tiempo y el pseudo primer orden ln (Abs/Abs0) como una función del tiempo. De la trama de este último, un aparente primer nivel de reacción de 0,135 min-1 se obtuvo, que corresponde a una constante de velocidad de segundo orden de 1.80 mol-1.min-1. L. Los datos son consistentes con la literatura reportados valores17. Lo importante, la reacción alcanza 94% terminación dentro de 20 minutos (figura 8), que es favorable para el reactor de flujo. El paso siguiente era transferir la reacción en el reactor de flujo de vidrio.

Flujo de reacción
El esquema y fotografía del proceso de flujo en este documento se muestra en la figura 9. Las dos corrientes de reactivo se introducen en un módulo de refrigeración/calentamiento (1 y 2 en la figura 9). Módulos 1 y 2 permite para controlar la temperatura de cada entrante los feeds. La mezcla de las dos alimentaciones de reactivo se presenta en el módulo 3 (figura 9) antes de proceder en tres módulos de mezcla (4, 5, & 6 en la figura 9) y dos módulos lineales (7 & 8 en la figura 9). Cada flujo de reactivo fue controlado independientemente e introducido mediante bombas de jeringa. Las soluciones de reactivo se prepararon cada uno con normas internas (1vol % tolueno/ortho-xileno) para medir con precisión las concentraciones de reactivo. Los tiempos de residencia de las reacciones se controlan modificando el caudal total. Por ejemplo, tiempos de residencia de 1 min 52 s, 3 min 44 s y 11 min 12 s correspondieron a las tasas de flujo total de 30 mL/min, 15 mL/min y 5 mL/min.

Operacionalmente, se prepararon dos soluciones: (1) una solución de diphenyldiazomethane en etanol anhidro (0.02M) y (2) una solución de p- nitrobenzoico ácido (0.1 M). Ambas soluciones fueron alimentados al reactor (alimenta 1 & 2 en la figura 9) 1,42 mL/min de y 3,58 mL/min respectivamente. Contabilidad para las concentraciones iniciales de diphenyldiazomethane y p- nitrobenzoico y su respectiva tasa de flujo, la fracción molar de diphenyldiazomethane p- nitrobenzoico ácido fue 1 a 10. Experimentalmente, el caudal total era aproximadamente 5 mL/min a un tiempo de 11 minutos. Alícuotas se tomado como una función del tiempo y se analizaron por GC-FID (cromatografía de gases con detector de ionización de llama) y por espectroscopía UV-Vis. Análisis de GC-FID se utilizaron para medir la relación de la concentración exacta de los reactivos utilizando estándares internos. Tolueno se utilizó como estándar interno (0,107 M) en la solución de diphenyldiazomethane y ortho-xileno estuvo presente en el p- nitrobenzoico ácido (0,072 M). El análisis UV-Vis miden cuantitativamente el progreso de la reacción mediante el control de la desaparición de diphenyldiazomethane en función del tiempo (el método fue establecido y descrito por la reacción de lote).

Los resultados que se muestra en la figura 10 muestra 95% de avance se alcanza en el tiempo de residencia de 11 min. Para alcanzar la conversión completa, el tiempo de residencia puede ser extendido a 33 min o menos. Operacionalmente, la conversión total puede obtenerse con flujo más lento (como se muestra) o aumentando el tiempo de residencia (microestructuras/módulos adicionales) o aumento de la temperatura. Sin embargo, la prueba de concepto muestra que la reacción con éxito puede realizarse en flujo con 95% de conversión en el minuto 11.

Figure 1
Figura 1: Esquemático de microestructuras de flujo continua. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2: Mezcla (izquierda) y lineales (derecha) microestructuras. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 3
Figura 3: Reacción de diphenyldiazomethane con un ácido (X-H). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 4
Figura 4: Reacción de diphenyldiazomethane con el ácido p-nitrobenzoico en etanol anhidro. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 5
Figura 5: Reacción de diphenyldiazomethane (1eq) con etanol y p- nitrobenzoico ácido (10 eq). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura./ a >

Figure 6
Figura 6 : Absorbancia en función de la longitud de onda para la reacción de diphenyldiazomethane con p- nitrobenzoico ácido. La absorbancia máxima para diphenyldiazomethane es 525 nm. Cada línea representa una espectros tomados a diferentes intervalos de tiempo (cada 1,5 min) a partir de tiempo = 0. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 7
Figura 7 : reacción de pseudo primer orden (ln(Abs/Abs0) vs tiempo (min) como una función del tiempo para la reacción de diphenyldiazomethane y p- nitrobenzoico ácido a 21 º C en etanol en lote. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 8
Figura 8 : Concentración de diphenyldiazomethane en función del tiempo para la reacción de diphenyldiazomethane y p- nitrobenzoico ácido a 21 º C en etanol en lote. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 9
Figura 9: Esquemático del reactor de flujo continuo de. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 10
Figura 10 : Concentración de diphenyldiazomethane en función del tiempo para la reacción de diphenyldiazomethane y p- nitrobenzoico ácido a 21 º C en etanol en el flujo de. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 11
Figura 11 : Reacción de diazoketone, tert-butílico (carbamato de S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Química de flujo ha ganado mucha atención recientemente con un promedio de unos 1.500 publicaciones sobre el tema cada año en áreas de investigación de ingeniería (25%) y química (29%). Muchos procesos de éxito se han realizado en el flujo. En numerosos casos, química de flujo demostró a exhibir funcionamientos superiores a lotes para muchas aplicaciones como las preparaciones de farmacéuticamente activos30,31,32de productos naturales, y especialidad, productos químicos de alto valor como polímeros de alto rendimiento33,34,35,36. Aprovechar y registrados de procesos de flujo continuo para la preparación y la reacción de diazoketone37, reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley de cetonas y aldehídos a alcoholes38 y ciclización de Nazarov Homo metal-catalyzed39 . Especialmente interesante es el ejemplo de la preparación y reacción de anhídrido térmicamente inestable y altamente reactivo en la reacción de diazoketone, tert-butílico (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) carbamato (figura 11)37 , 40.

Debido al control de la temperatura mejorada y mezcla, la tecnología de flujo se demostró ser superior al proceso por lotes de los siguientes criterios: (i) la aplicación de un menos costoso el uso de trimetil relativamente más seguro mixto anhídrido, (ii) silyldiazomethane de diazomethane, (iii) la temperatura de 4 ° C en flujo en lugar de-20 ° C en lote consistente 100% rendimiento, (iv) acorta el tiempo de reacción (10 min) y (v) reducción significativa en el flujo de residuos (economía atómica).

Aquí, hemos proporcionado un modelo para la transferencia exitosa de diphenyldiazomethane p- nitrobenzoico ácido reacción de lotes a flujo continuo. Nuestro modelo enfatiza que es fundamental para llevar a cabo estudios en modo por lotes para establecer la tarifa de la reacción precisa, el perfil de reacción en función del tiempo y la concentración óptima y la temperatura. Estos parámetros son esenciales para tener en cuenta antes de transferir la reacción a la tecnología de flujo continuo. El diseño del reactor fue descrito en detalle y fue adaptado para ser susceptibles con respecto a las características de la reacción. Finalmente, la reacción fue con éxito llevado a cabo en flujo y seguimiento cualitativo por observación visual (es decir, pérdida de color). Evaluación cuantitativa del progreso de la reacción (por ejemplo, la desaparición de diphenyldiazomethane) fue obtenida por UV-VIS Alrededor del 94% consumo logró con 11 min tiempo de residencia en un flujo a 21 ° C.

Limitaciones y consideraciones
La formación de sólidos (es decir, precipita) durante la reacción es un parámetro importante cuando se consideran procesos de flujo. En esos casos, uno debe considerar: (i) modificar el protocolo en modo por lotes para mantener la homogeneidad a lo largo de la reacción (es decir, cambios reactivos, solventes, temperatura, etc.) o (ii) diseño del reactor para permitir el procesamiento de lodos. La segunda opción puede ser viable con la optimización y a la medida diseño de reactores. En la práctica, los dos más limitante factores para procesos de flujo son soluciones (i) viscosas: la capacidad de bombear líquidos viscosos y la resultante caída de presión es a menudo prohibitivo y (ii) uso heterogéneo (sólido/líquido) corrientes de alimentación. Es difícil de forma consistente y efectiva bomba de suspensiones finas (por ejemplo en los casos de catalizador heterogéneo). Además, la acumulación de partículas en el reactor puede llevar a obstrucción y finalmente fracaso.

En general, química de flujo ha demostrado ser superior (para procesos por lotes) para el controlan de transformaciones sintéticas que () requieren preciso de la temperatura (es decir, evitar el punto caliente, la reacción competitiva, etc.) (ii) implica la formación de altamente reactivos o productos intermedios inestables, o (iii) requieren mayor mezcla con fases multi-líquidas por ejemplo. El aumento de la calidad del producto y de reproducibilidad (vía mejorado y preciso control de los parámetros de proceso) es impactante tanto desde un punto de vista financiero y una ambiental. Tecnología de flujo puede no ser la solución universal pero puede abrir nuevas avenidas para vías químicas que se consideran no viables en lote (es decir demasiado reactivos o productos intermedios demasiado inestables) así como proporcionan la optimización de los procesos en términos de consumo de energía , economía del átomo y purificación de aguas abajo. Para concluir, es una potente herramienta para llevar a cabo eficazmente procesos de pasos múltiples de alto valor agregados productos químicos.

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Disclosures

Ninguno de los autores dentro de este protocolo tiene intereses financieros en competencia o conflicto de intereses.

Acknowledgments

Nos gustaría agradecer el regalo del reactor de flujo de vidrio Corning.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thermometer HB-USA/ Enviro-safe Any other instrument scientific company provider works
Benzophenone hydrazone Sigma-Aldrich Store at 2-8 °C, 96% purity
Activated MnO2 Fluka ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions
Dibasic KH2PO4 Sigma-Aldrich Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions
Dichloromethane (DCM) Alfa Aesar ≥ 99.7% purity, argon packed
Rotovap Büchi accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap 
Bump trap Chemglass Any other instrument scientific company provider works 
Neutral Silica Gel (50-200 mM) Acros Organic/ Sorbent Technology Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions
Inert Argon Gas Airgas Always ensure proper regulator is in place before using
Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter Sigma-Aldrich Any other instrument scientific company provider works
Aluminum Foil Reynolds Wrap Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM
Para-NO2 benzoic acid Sigma-Aldrich Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions
Pure ethyl alcohol (200 proof) Sigma-Aldrich ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable
Toluene Sigma-Aldrich ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable
Ortho-xylene Sigma-Aldrich 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS
Diphenyl diazo methane Produced in-house Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions
Corning reactor Corning Proprietary Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A
Stop watch Traceable Calibration Control Company Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works
Analytical balance Denver Instruments Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities
Dram vials VWR 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials 
Micropipettes Eppendorf 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work
Glass pipettes VWR Any other instrument scientific company provider works
GC-MS Shimadzu GC Software associated: GC Real Time Analysis
GC vials VWR Any other providing company works
Beakers Pyrex 500 mL beakers 
Syringe pumps Sigma Aldrich Teledyne Isco Model 500D
Relief valve Swagelok Spring loaded relieve valve 
One-way valves Nupro  10 psi grade
Two-way straight valves HiP 15,000 psi grade

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Química en flujo continuo: Reacción de Diphenyldiazomethane con <em>p</em>- nitrobenzoico ácido
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Aw, A., Fritz, M., Napoline, J. W., Pollet, P., Liotta, C. L. Continuous Flow Chemistry: Reaction of Diphenyldiazomethane with p-Nitrobenzoic Acid. J. Vis. Exp. (129), e56608, doi:10.3791/56608 (2017).More

Aw, A., Fritz, M., Napoline, J. W., Pollet, P., Liotta, C. L. Continuous Flow Chemistry: Reaction of Diphenyldiazomethane with p-Nitrobenzoic Acid. J. Vis. Exp. (129), e56608, doi:10.3791/56608 (2017).

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