Summary
Vi præsenterer her, delvis galdegang ligatur som kirurgisk model af leverskade og regeneration i gnavere.
Abstract
I gnavere er komplet galdegang ligatur (cBDL) af fælles galdegang en etableret kirurgisk teknik til at studere obstruktiv kolestase og galdegang spredning. Langsigtet eksperimenter kan imidlertid føre til øget sygelighed og dødelighed. I Vælg mus stammer med underliggende leversygdom, kan meningsfulde sammenligninger foretages selv med ligering af et enkelt lap af leveren, som kan reducere dyrs tab og udgifter. Her beskriver vi delvis galdegang ligatur (pBDL) i mus, hvor kun den venstre hepatisk galdegang er forbundet, forårsager biliær obstruktion i venstre lap, men ikke de resterende fliger. Med omhyggelig microsurgical teknik, kan pBDL eksperimenter være omkostningseffektive, da den unligated lap fungerer som en intern kontrol til de sammenskrevne fliger, når de underkastes de samme betingelser i de samme dyr. I modsætning til cBDL er en separat sham-drives kontrolgruppe ikke nødvendigt. pBDL er meget nyttigt at direkte sammenligne lokaliseret versus systemiske virkninger af kolestase og andre beholdt galde komponenter. pBDL kan også være repurposed som en roman metode til at undersøge mekanismer relateret til medicin og celle migration.
Introduction
Kirurgisk modeller af akut leverskade og reparation, som delvis hepatectomy eller fælles galdegang ligatur (cBDL), har været brugt i årtier i gnavere for at studere lever regenerering og pathobiology1,2. I cBDL, er fælles galdegang (som dræner alle galde produceres i leveren) forbundet, hvilket resulterer i obstruktiv kolestase, inflammation og fibrose i de første 2-3 uger efter indgrebet, med eventuel progression til skrumpelever3. Galdegang spredning, transdifferentiation og induktion af hjemmehørende lever stamceller er også elementer i cBDL4,5. Selvom cBDL belyser bestemte mekanismer af obstruktiv cholangiopathy, som er godt præget med reproducerbare resultater i wild-type mus og i disse stammer med normal lever6,7,8, den proceduren kan være teknisk krævende i nogle transgene musemodeller af leversygdomme, der kræver flere dyr end forventet på grund af højere sygelighed og dødelighed af biliær obstruktion over tid. Denne teknik er også gavnligt for at studere Transgene mus med underliggende lever sygdom, som ikke kan tolerere, at stress i længere tid kursus forsøg efter cBDL.
pBDL kan give et fornuftigt alternativ for at hjælpe med at overvinde nogle af disse udfordringer. Indledende pBDL undersøgelser i wild-type mus til formål at skelne lokalt fungerende og systemisk mediatorer af inflammation9. I pBDL, det vigtigste biliær sammenløbet af de højre og venstre hepatisk galdegangene over fælles galdegang er omhyggeligt visualiseret på hilum, og kun den venstre hepatisk galdegang er forbundet til at generere en lokaliseret obstruktiv kolestase. pBDL giver flere fordele til cBDL. I pBDL fungerer unligated højre lobe som en identisk matchede intern kontrol for den sammenskrevne venstre lap, underkastes de samme systemiske virkninger, såsom ernæringsmæssige status eller cirkulerende faktorer. Selv om systemisk pro-inflammatoriske mediatorer var til stede, Osawa et al. observeret mindre fibrose og nekrose i de unligated fliger, men steget inflammatoriske celler og omdanne vækst faktor-β udtryk i sammenskrevne lap9.
For nylig, pBDL er blevet omdefineret til at studere lever parenkymalt effekter af beholdt galde10. Ved hjælp af de samme dyr for intern kontrol (unligated "fingeret") og eksperimentelle grupper, halverer pBDL effektivt antallet af dyr behov pr. eksperiment, som igen er mere omkostningseffektiv. Musene tåle virkningerne af pBDL meget bedre, således at det ideelle tidspunkt kursus eksperimentere (≥2 uger) kan opnås i den sammenskrevne lap. Vigtigst, pBDL kan skelne direkte intrahepatisk virkningerne af obstruktiv kolestase og beholdt galde komponenter i den sammenskrevne lap, i forhold til unligated kontrol lap. Samlet set er pBDL en attraktiv metode til at studere lap-specifikke effekter af lokaliserede kolestase i leveren.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle procedurer blev gennemført i overensstemmelse med etiske retningslinjer for institutionelle Animal Care og brug Udvalget af University of Pittsburgh.
1. grundlæggende teknikker og fælles procedurer
- Autoklave alle microsurgical udstyr inden brug.
- For at undgå drab musen af anæstesi, tjekke sin åndedrætsmønster omhyggeligt.
- Tryk på organer og tarmene så lidt som muligt at undgå at beskadige organer og forårsager blødning. Tryk på blødninger punkter med våde bomuld svaberprøver eller gaze svampe.
- Brug våde bomuld svaberprøver for blid manipulation af organer. Våd, ikke-vævede gaze svampe er brugt i to størrelser, 3,5 × 3,5 cm og 6.0 × 6,0 cm. bruger de mindre én til at trække hele leveren. Brug den større til wrap små og store tarmene.
2. presurgical forberedelse
- Brug mandlige c57/b6 mus, 8-12 ugens i alder (når kropsvægt er ca 20-35 g) for delvis galdegang ligatur.
- Tillad musene fri adgang til vand og mad til induktion af anæstesi.
3. delvis galdegang ligatur drift
- Bedøver musen ved at sætte dyret i en induktion kammer med en blanding af 1,5-2,0% isofluran og 1 L/min ilt. Overvåge dyret forsigtigt ved at observere åndedræt satsen. Når åndedræt sats af dyret er ét åndedrag pr. sekund, er musen godt bedøvede. Da forreste lemmer tilbagetrækning refleks forsvinder hurtigere, knivspids hind lemmer foden samt for at bekræfte komplet fravær af tilbagetrækning refleks. Øjne bør smøres med en oftalmologiske smørende agent til at forhindre hornhinde sår. Bemærk at første dosis af smertestillende kan gives før indgrebet til at forhindre stimulation af smerte receptorer.
- Barbere bugvæggen med hårklippere, og Placer musen på den kirurgiske tabel under kirurgisk mikroskop. Lave alle lemmer til tabellen med tape. Brug isofluran indånding at opretholde musen under generel anæstesi.
- Justere isofluran vaporizer og bruge 2.0-3.0% isofluran til induktion.
- Brug steril svaberprøver, desinficere bugvæggen først med 0,3-0,5 mL povidon-jod appliceres, efterfulgt af 70% ethanol. Dyret skal være dækket med en steril drapere.
- Lave en lang midterlinjen abdominal snit fra formet som et sværd til pubis ved hjælp af saks og Adson pincet. Efter at den abdominale snit, reducere isofluran til 0,8-1,0% for vedligeholdelse.
- Udsætte bughulen ved hjælp af en mikro-retractor. Hold formet som et sværd med myg pincet og trække sig tilbage mod lederen af musen. Rette moskito pincet i sted ved hjælp af bløde ler.
- Indgyde varmede (37 ° C) 1-2 mL steriliseret fosfatbufferet saltopløsning (PBS) ind i bughulen at undgå at beskadige abdominale organer. Hold små tarme med våde bomuld svaberprøver og forsigtigt trække dem mod lederen af musen. Skære ledbånd mellem små tarme og retroperitoneum at undgå at beskadige små tarmene (figur 1A).
- Wrap små og store tarmene med en våd, ikke-vævede gaze svamp. Placere dem i caudale side af bughulen. Tarmene pakket ind i sterilt gaze kan placeres på den sterile draperet felt for at undgå forurening.
- Forsigtigt trække hele leveren mod formet som et sværd ved hjælp af en lille våde fiberdug gaze svamp til at afsløre den hepatiske hilum og hepato-duodenal ligament (figur 1B).
- Check at bekræfte anatomi af hepatisk hilum. Fælles galdegang ligger på ventrale side af portalen vene. Bekræfte placeringen af højre og venstre hepatisk galdegang, som flyder ind i de vigtigste biliær sammenløbet på hepatisk hilum.
- Identificere den venstre hepatisk galdegang, der dræner venstre lap, og omringe det med en 10-0 nylon sutur ved hjælp af den stumpe side af en sutur nål (figur 2A). Undgå at beskadige Vena, hepatisk arterie og leveren overflade.
- Ligate venstre galdegang med 10-0 nylon. (Figur 2B).
- Placere små og store tarmene i den samme stilling som før operationen ved hjælp af våde vatsvabere.
- Bekræfte der er ingen tarm torsion og intra-abdominalt blødning, så Luk musklen og skind i to lag med 4-0 vicryl. Flettet sutur (Vicryl) blev brugt til huden lukning, men monofilamenter foretrækkes at reducere sandsynligheden for smitte.
Bemærk: Luk fascia af fortsatte sutur fra formet som et sværd til pubis og lukke huden af fortsatte sutur fra pubis til formet som et sværd. - Stop anæstesi efter lukning af incisionen.
4. postoperative behandling og opfølgning
- Lige efter operationen, klemme den dorsale huden af musen og injicere Buprenex (0,1 mg/kg) og Cefazolin (100 mg/kg) subkutant, efterfulgt af Buprenex injektion hver 12 timer til 3 dage og Cefazolin hver 24 timer for 3 dage henholdsvis11,12 ,13. Bemærk at første dosis af smertestillende kan gives før indgrebet til at forhindre stimulation af smerte receptorer. Cefazolin og andre peri-operative antibiotika er kun nødvendige for immun-undertrykkes dyr, som dem der bruges i transplantation undersøgelser.
Bemærk: Hvis operationen udføres med succes, musen normalt bedres inden for 30 min. aktivitet af musene vil være næsten den samme som den præoperative betingelse. - Kontrollere mus dagligt for eventuelle tegn på angst.
- Ofre mus ved den cervikale dislokation under fuld narkose at skaffe lever og andre vævsprøver på definerede tidspunkter (dvs., 7, 14, 21 dage) efter pBDL.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Til denne typiske eksperiment, blev pBDL udført i tredobbelt PiZ Transgene mus, som sammenfatte den menneskelige leversygdom fundet i alfa-1 antitrypsin (A1AT) mangel. PiZ mus overexpresses en transgen bestående af flere genomisk fragmenter af DNA, der indeholder de kodende områder af mutant A1AT menneskegener og promotor, sammen med introner og ~ 2 kilobases af opstrøms og nedstrøms flankerende regioner14, 15. Normal A1AT er en udskilles serum protein produceret i leveren. Mutant form af A1AT genererer uopløselige protein aggregater, der spontant ophobes i leveren forårsager giftige stress. Forsøgene udnyttet 3 - måneder gamle mand PiZ mus, der udtrykker den alvorligste Fænotypen af denne sygdom, når protein sammenlægning toppe16.
Serum lever biochemistries blev sammenlignet i pBDL og cBDL PiZ mus (tabel 1)10. Leverenzymer alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) er biomarkører for hepatocellulært skade, mens samlede serum bilirubin (TSB) måler graden af kolestase. Samlet set viste mus udsættes for pBDL ikke tegn på svær leverskade eller kolestase, som deres serum værdier var svarende til Oprindelig plan10. Det er vigtigt at bemærke, at mus med mislykkede pBDL (på grund af tekniske problemer, som galdegang eller vaskulære skader) vil vise serum værdier svarende til cBDL mus, med væsentligt forhøjede leverenzymer og TSB. Klinisk, mus med mislykkede pBDL vises mere jaundiced og nødlidende, med resultaterne af galde lækager, ascites, peritonitis eller hæmatom, og vil i sidste ende skal ofres.
Da mus underkastes pBDL udvikle lap-specifikke obstruktiv kolestase, de ikke erhverve udspilet, mørke, galde-fyldt galdeblæren set i cBDL. Kun den sammenskrevne lap vises blegere i farven, mens de unligated lapper vil bevare deres normale, mørke, rødlig-brun farvning (figur 3). Der er vigtige forskelle i leveren histologi samt, med øget galdegang spredning og fibrose i den sammenskrevne lap (figur 4). 10
Tabel 1: Repræsentative serum lever biochemistries fra delvis galdegang ligatur (pBDL) i forhold til komplet galdegang ligatur (cBDL) 10 . Hvert tidspunkt udgør 3-4 mus. Bemærk PiZ Transgene mus er på en c57/bl6 baggrund. Lab reference intervaller gives også i parentes. (WT, wild-type; TSB, total serum bilirubin; ALT, alanin aminotransferase; ALP, alkalisk fosfatase).
Figur 1:eksponering af abdominal hulrum og hepatobiliære system. (A) små tarme er forsigtigt trukket tilbage for at undgå tarm skade, og de forbinder ledbånd er skåret fri for retroperitoneum. (B) leveren er forsigtigt trukket tilbage for at give maksimal visualisering af galde træet på hepatisk hilum (pil). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2 : Delvis galdegang ligatur. (A) den stumpe ende af kirurgisk nålen bruges omhyggeligt omringe nylon sutur omkring den venstre hepatisk galdegang, ovenfor sammenløbet til fælles galdegang (oprindelige forstørrelse 40 x). (B) vellykket ligatur af den venstre hepatisk galdegang, som normalt afløb venstre lever lap. De resterende galdegangene er unligated (oprindelige forstørrelse 40 X). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: brutto udseende af WT (c57/b6) mus lever 14 dage efter pBDL. Bemærk at den sammenskrevne venstre lap vises blegere i farven (pile), mens de unligated lapper bevarer deres normale, mørke, rødbrun farve. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4 : Lap-specifikke ændringer i repræsentative levervæv sektioner fra dag 14 pBDL sammenligne unligated højre (R) lap sammenskrevne venstre (L) lap i WT (c57/b6) mus. (A) hæmatoxylin og eosin (H & E) farvning viser øget galdegang spredning (pile) i den sammenskrevne lap. (B) Sirius røde pletter viser bridging fibrose ledsager galdegang spredning i den sammenskrevne lap. Histologi for PiZ mus har tidligere været rapporteret10. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Selv om cBDL er den mest almindelige eksperimentel teknik til obstruktiv kolestase, kan den forelægge flere udfordringer i gnavere. Afhængigt af antallet af postoperative dage kræves for at opnå et slutpunkt, kan dyr opleve betydelig sygelighed og dødelighed som tiden skrider frem. Graden af vævsskade og galde nekrose er yderligere forværret, når du arbejder med nogle transgene musemodeller af leversygdom, som viser unormal lever parenkym og funktion på baseline. I forhold til cBDL, rapporter om pBDL er begrænset, men denne teknik kan anvendes som et alternativ i Vælg eksperimenter til at reducere negative resultater og animalske tab.
Variationer i metoden pBDL er også blevet rapporteret. I metoden af Heinrich et al.placeres en ekstern buede nålen støder op til fælles galdegang, efterfulgt af ligatur omkring fælles galdegang og nål17. Nålen er derefter fjernes inden bugvæggen lukning, hvilket resulterer i begrænset Galdeflow gennem en indsnævret lumen (dvs., subtotal obstruktion) af galdegang17. Under denne procedure fjernes galdeblære også for at forhindre cholecystitis17. Forfatterne konkluderede, at denne metode var mere gavnligt at studere akut cholestase snarere end kronisk ændringer17. Derimod er metoden pBDL vi beskrevet her stramt kontrolleret, med både sammenskrevne og unligated ("falsk") lapper i det samme dyr, så mindre dyr der kræves pr. eksperiment. Selv Transgene mus med alvorlige underliggende leversygdom kan opretholdes for længere slutpunkter (2-3 uger). Skal sørges for at afsløre og identificere biliær træet ved hjælp af microdissection teknikker, med begrænset manipulation af vaskulære strukturer og galdegangene til at forhindre skade.
I den ideelle eksperiment, vil væv fra de sammenskrevne (venstre) og unligated (til højre) lapper blive høstet på samme tid, så direkte sammenligninger af galde sekretoriske funktion og transportvirksomheder kan gøres ved hjælp af histologiske og molekylære teknikker. Selv om serum lever biochemistries ikke vil afspejle svær kolestase, demonstrere den sammenskrevne lap histologiske ændringer forbundet med obstruktiv kolestase10. Denne model er nyttige at studere direkte microenvironmental effekter af beholdt galde komponenter (fx, galdesyrer, lipider, kolesterol) i leveren. Som en kommende undersøgelse, kan pBDL anses for at undersøge cholehepatic rangering, hvor visse galdesyrer og narkotika er reabsorberes direkte fra cholangiocytes til hepatocytter18,19. Endogene galdesyrer ineffektivt konjugeret af hepatocytter optages passivt af galde epitel underkastes cholehepatic rangering samt, fører til hypercholeresis og alkanlinization af galden af øget bikarbonat sekretion20. Anvendelsen af pBDL teknik kunne lette drug discovery ved at identificere farmakologiske mekanismer for romanen galdesyre therapeutics under efterforskning for leversygdom.
Yderligere ansøgninger om pBDL kan overskride biliær træet. Reversibilitet af cBDL og dens tilknyttede virkninger er blevet beskrevet, og dette kan også anvendes til pBDL med direkte sammenligning til intern kontrol21. På samme måde, er blevet undersøgt i længderetningen i vivo bioimaging af fluorescerende reporter udtryk i mus lever efter cBDL22, med kraftige virkninger for pBDL eksperimenter. Derudover har gnaver eksperimenter ved hjælp af pBDL potentiale til at indarbejde afstamning sporingen eller "homing" af cirkulerende celler såsom knoglemarv-afledte mesenchymale celler, at stedet for leverskade, at tillade dem at blive sporet i vivo med mere præcision23,24,25.
Klart, der er udbredt programmer for pBDL alene som et internt kontrolleret og reproducerbare teknik til at studere leverskade og reparation, sammen med galde fysiologi og drug metabolisme. For eksperimenter, der har til formål at evaluere progression og systemiske virkninger af kronisk kolestase, er cBDL stadig den mest foretrukne metode; pBDL ville dog stadig tilføje supplerende oplysninger til støtte for sådanne resultater.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ingen oplysninger.
Acknowledgments
Dr. Khan anerkender tilskud fra NIH/NICHD K12HD052892, alfa-1-Foundation, Hillman Foundation og Pittsburgh leveren Research Center. Dr. Michalopoulos anerkender tilskud fra NIH/NIDDK P01DK096990. Vi sætter pris på den fremragende og generøse teknisk bistand af Anne Orr. Vi er også taknemmelige til Dr. David A. Geller for at give adgang til transplantation/gnaver mikrokirurgi lab.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Microscope-Leica Wild M650, 6–40× magnification | Leica Microsystems | n/a | |
| Tec 3 isoflurane funnel fill vaporizer | General Anesthetic Services | n/a | |
| Stevens Tenotomy Scissors | Accurate Surgical & Scientific Instruments Corporation | ASSI.9193 | |
| Adson Forceps | Fine science tools | 11006-12 | |
| Mosquito classic delicate hemostatic forceps | Codman | 30-4472 | |
| Micro-retractor | Murdock; Roboz Surgical Instrument | RS-6550 | |
| Nonwoven gauze sponges | Fisherband | 870-PC-DBL | |
| Puritan 6” Small Cotton Swab w/Wooden Handle | Puritan Medical Products Company | 868-WCS | |
| Dumont SS Forceps - Standard Tips/Straight/Inox/13.5cm | Fine science tools | 11203-23 | |
| Dumont SS Forceps - Standard Tips/Angled 45°/Inox/13.5cm | Fine science tools | 11203-25 | |
| Vannas Spring Scissors - 3mm Cutting Edge | Fine science tools | 15000-00 | |
| Microneedle holder | Aesculap Surgical Instruments | FD231R | |
| Micro AROSuture, sterile 10-0 nylon suture, 70 µm, TAP points | AROSurgical Instruments Corporation | T4A10N07 | |
| 4-0 Vicryl | Ethicon | J662H | |
| 5-ml Syringe | BD | 309646 | |
| Falcon tissue culture dish, 60 × 15 mm | Corning | 353002 | |
| Isoflurane, United States Pharmacopeia (USP) liquid for inhalation, 250 ml | Piramal Healthcare | NDC 66794-017-25 | |
| Buprenex injectable (buprenorphine hydrochloride) | Reckitt Benckiser Pharmaceuticals | NDC 12496-0757-1 | |
| Cefazolin for injection , USP | APP Pharmaceuticals | NDC 63323-238-61 | |
| PVP scrub solution (povidone–iodine 7.5%) | Medline | NDC 12496-0757-1 | |
| 70% Ethanol | Decon Labs | 2716 | |
| Phosphate Buffered Saline Without Calcium or Magnesium | LONZA | 17-516F | |
| Sirius Red | Sigma | 365548 | |
| Hematolxylin | Fisher (Richard-Allan Scientific) | 22-050-111 (7211) | |
| Eosin | Anatech (Fisher) | 832 (NC9686037) | |
| Formalin | Fisher | SF100-20 |
References
- Higgins, G. M., Anderson, R. Experimental pathology of the liver - Restoration of the liver of the white rat following partial surgical removal. Arch Pathol. 12, 186-202 (1931).
- Cameron, G. R., Oakley, C. L. Ligation of the common bile duct. The Journal of Pathology and Bacteriology. 35 (5), 769-798 (1932).
- Kountouras, J., Billing, B. H., Scheuer, P. J. Prolonged bile duct obstruction: a new experimental model for cirrhosis in the rat. Br J Exp Pathol. 65 (3), 305-311 (1984).
- Michalopoulos, G. K., Barua, L., Bowen, W. C. Transdifferentiation of rat hepatocytes into biliary cells after bile duct ligation and toxic biliary injury. Hepatology. 41 (3), 535-544 (2005).
- Dipaola, F., et al. Identification of intramural epithelial networks linked to peribiliary glands that express progenitor cell markers and proliferate after injury in mice. Hepatology. 58 (4), 1486-1496 (2013).
- Guyot, C., Combe, C., Desmouliere, A. The common bile duct ligation in rat: A relevant in vivo model to study the role of mechanical stress on cell and matrix behaviour. Histochem Cell Biol. 126 (4), 517-523 (2006).
- Zhang, Y., et al. Effect of bile duct ligation on bile acid composition in mouse serum and liver. Liver Int. 32 (1), 58-69 (2012).
- Tag, C. G., et al. Bile duct ligation in mice: induction of inflammatory liver injury and fibrosis by obstructive cholestasis. J Vis Exp. (96), e52438 (2015).
- Osawa, Y., et al. Systemic mediators induce fibrogenic effects in normal liver after partial bile duct ligation. Liver Int. 26 (9), 1138-1147 (2006).
- Khan, Z., et al. Bile Duct Ligation Induces ATZ Globule Clearance in a Mouse Model of alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Gene Expr. 17 (2), 115-127 (2017).
- Birkhead, H. A., Briggs, G. B., Saunders, L. Z. Toxicology of cefazolin in animals. J Infect Dis. 128, 378 (1973).
- Kunst, M. W., Mattie, H., van Furth, R. Antibacterial efficacy of cefazolin and cephradine in neutropenic mice. Infection. 7 (1), 30-34 (1979).
- Traul, K. A., et al. Safety studies of post-surgical buprenorphine therapy for mice. Lab Anim. 49 (2), 100-110 (2015).
- Carlson, J. A., et al. Accumulation of PiZ alpha 1-antitrypsin causes liver damage in transgenic mice. J Clin Invest. 83 (4), 1183-1190 (1989).
- Sifers, R. N., Finegold, M. J., Woo, S. L. Alpha-1-antitrypsin deficiency: accumulation or degradation of mutant variants within the hepatic endoplasmic reticulum. Am J Respir Cell Mol Biol. 1 (5), 341-345 (1989).
- Rudnick, D. A., Shikapwashya, O., Blomenkamp, K., Teckman, J. H. Indomethacin increases liver damage in a murine model of liver injury from alpha-1-antitrypsin deficiency. Hepatology. 44 (4), 976-982 (2006).
- Heinrich, S., et al. Partial bile duct ligation in mice: a novel model of acute cholestasis. Surgery. 149 (3), 445-451 (2011).
- Glaser, S. S., Alpini, G. Activation of the cholehepatic shunt as a potential therapy for primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 49 (6), 1795-1797 (2009).
- Gurpinar, E., et al. A novel sulindac derivative inhibits lung adenocarcinoma cell growth through suppression of Akt/mTOR signaling and induction of autophagy. Mol Cancer Ther. 12 (5), 663-674 (2013).
- Alpini, G. G., Francis, H., Marzioni, M., Venter, J., Phinizy, J., LeSage, G. Madame Curie Bioscience Database. , Landes Bioscience. Austin, TX. (2013).
- Kirkland, J. G., et al. Reversible surgical model of biliary inflammation and obstructive jaundice in mice. J Surg Res. 164 (2), 221-227 (2010).
- Delhove, J. M., et al. Longitudinal in vivo bioimaging of hepatocyte transcription factor activity following cholestatic liver injury in mice. Sci Rep. 7, 41874 (2017).
- Li, C., et al. Homing of bone marrow mesenchymal stem cells mediated by sphingosine 1-phosphate contributes to liver fibrosis. J Hepatol. 50 (6), 1174-1183 (2009).
- Xu, J., et al. Factors released from cholestatic rat livers possibly involved in inducing bone marrow hepatic stem cell priming. Stem Cells Dev. 17 (1), 143-155 (2008).
- Sharma, S., et al. Propitious role of bone marrow-derived mononuclear cells in an experimental bile duct ligation model: potential clinical implications in obstructive cholangiopathy. Pediatr Surg Int. 29 (6), 623-632 (2013).
