Summary
ここでは、輸血やラットの変力作用エージェントなしの単純復旧心肺モデルを説明するプロトコルを提案します。このモデルでは、長期の研究人工心肺の複数臓器の後遺症をことができます。
Abstract
心肺のバイパス (CPB) は、心臓血管外科に不可欠です。体外循環技術、デバイス、多臓器合併症の劇的な改良にもかかわらず長期に関連する CPB はまだ心血管手術の結果を危険にさらすし、術後合併症と死亡率を悪化させることがあります。体外循環の臨床使用をさた動物モデルは、CPB 中に発生する病態生理学的プロセスの解明を有効にし、これらの合併症に対して保護する戦略を開発する臨床研究を促進します。ラット体外循環モデルは、効率の向上、便利な実験的プロセス、遺伝で豊富な試験方法または蛋白質のレベル、および遺伝的整合性のため有利であります。彼らは、免疫システムの活性化、酸素フリーラジカル、お世辞の活性化、炎症性サイトカインの合成を調査するため使用できます。ラットのモデルは精製され、徐々 に大規模な動物モデルの場所を撮影しました。ここでは、輸血やラットの変力作用エージェントなしの単純な体外循環モデルについて述べる。この復旧モデルでは、長期の研究 CPB の複数臓器の後遺症をことができます。
Introduction
1953 年、博士ジョン H. ギボン ジュニアが CPB1を使用して最初の心臓手術を正常に実行、その後心臓血管外科の本質的な様相となった。技術とデバイスは大幅に洗練されているが、CPB に関連する多臓器合併症はまだ心血管手術の結果を危険にさらすし、術後の罹患率と死亡率の2に影響を与える可能性があります。体外循環関連器官の損傷は、免疫システムの活性化と炎症性サイトカイン、お世辞のアクティブ化、および酸素フリーラジカル2の生産の合成が原因です。その病態も解明されていない完全に。
体外循環の臨床使用をさた動物モデル中および CPB; 後の病態生理学的プロセスの明確化を有効にします。これは、これらの合併症を回避するための戦略の開発に前臨床試験を促進できます。以来 Popovicら。CPB をラット 1967年3、CPB ラットモデルを初めて報告したモデル、洗練されているし、徐々 に行われている、経済性、便利な実験的プロセス、および試験の方法の茄多のための大型動物モデルの遺伝と蛋白質レベル。さらに、近交系ラットの遺伝的に同一、可能な限り生物学的バイアスを低減できます。
ファーブルら。まず消保院4の複数の臓器の後遺症、長期の研究をできる復旧モデルを確立しました。この単純な生存モデルの利点は、全身性炎症の柔軟性 (CPB の流れと期間)、安定の重要な条件と再現性。ラット体外循環モデルを CPB5、多臓器損傷を防ぐを目指す治療戦略の調査のために重要になっている CPB 中に臨床の状況をシミュレートするための様々 なモデルは最近開発されています。・ デ ・ ランゲら。心筋傷害7に関連する酵素、遺伝子および組織学的応答の特性評価に使用することができます心停止モデルを開発しました。ピーターズら。心筋梗塞と虚血・再灌流傷害8を介して心臓機能障害を分析する小型体外循環モデルを用いた制御の再灌流をアレンジしました。Jungwirthら。まず DHCA とサポートしている潜在的な神経保護戦略6グローバル虚血・再灌流傷害を解明することができます超低体温循環停止 (DHCA) モデルを確立しました。DHCA を用いた研究は、低体温症、再灌流、および/または溶血トリガー信号イベント9の影響を調査します。低体温は様々 な酵素の不活化、活性化に影響を与えるし、経路とメカニズム不明な10のまま。その一方で、心停止モデルや心虚血モデルは、虚血と再灌流心臓の損傷を調査する使用する必要があります。これら様々 なラット体外循環モデル高い人間の体外循環を再現可能性があります CPB に関連する病理学的プロセスを明らかにし、体外循環関連の合併症を軽減できます。
このプロトコルは、輸血やラットの変力作用エージェントなしの単純な体外循環モデルを示しています。このモデルは、長期的な研究 CPB の複数臓器の後遺症。
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Protocol
サスカチュワン ラットでは、実験前に順応する 1 週間を与えられるべき。動物のすべての手術は、ケアおよび実験動物の使用 (www.nap.edu/catalog/5140.html) またはその他の適切な倫理的なガイドライン、ガイドに従い実施する必要があります。プロトコルは、進む前に適切な機関に動物福祉委員会によって承認される必要があります。続くすべてのプロシージャは、無菌条件下で実行する必要があります。
1. 体外循環回路の準備
注: は、手袋、眼鏡、やクリーン コート、使い捨てガウンなど保護具を着用します。
- CPB 回路の組み立て
- あらかじめ体外循環回路の図 1に示すように、変更された新生児膜型人工肺静脈貯水池と塩化ビニル管を接続します。すべての接続がしっかりと水が漏れていないことを確認します。
- CPB 回路を製造元のプロトコルに従って、ローラー ポンプ デバイスに設定します。
- 高さ調節可能なテーブルのローラー ポンプを維持し、10 cm 実験机の下にテーブルの高さを調整します。
- CPB 回路のプライミング
- 0.1 ml のヘパリンと CPB 回路をプライミングの 7% 重炭酸ナトリウム溶液 0.5 mL ヒドロキシエチル澱粉溶液のミックス 12 mL。
- ゆっくり回転ポンプ ローラー 11 mL のプライミング溶液を用いた回路を首相します。排気空気の貯留層に 18 ゲージ通気針を置きます。
- 膜型人工肺を数回ヒット、傾斜、人工 deair。空気は、空気塞栓症や酸素不足を避けるために完全に隠されている必要があります。回路プライミング時にリザーバー タンクのセット電気熱ランプによって回路を熱します。
2. CPB 前に、手続き
注: 外科分野とデバイスは、70% アルコールまたは使用する前に第四級アンモニウム化合物で消毒する必要があります。
- 麻酔と動物の設定
- 気化器で 3.0% イソフルラン混合空気吸入ラットを麻酔します。作業スタンドにラットを設定し、16 ゲージ カニューレを気管内に挿管します。(例えば鎮痛用量および頻度についてあなたのローカル動物のケアのガイドラインに従ってください。
ブプレノルフィン 0.005 mg/kg 皮下)
注: ラットに深い麻酔でして反射神経を失います。呼吸はリズムが逮捕されません。 - ラットを電気加熱パッド搭載オペレーティング テーブルに転送します。一回換気量 8 mL/kg、70 サイクル/分、呼吸数、酸素センサーによる監視促された酸素の端数の 30%、機械的人工換気を開始します。
- 1.5 から 2.0 パーセント イソフルランとケタミン ・ キシラジン CPB 開始時の追加投与による麻酔を維持します。
- 直腸の温度を監視するには、直腸プローブを使用します。熱パッドの温度を調節し、熱ランプ上に回路を置く 37 ° C の常温体温を維持します。
- ラットを仰臥位で設定し、針を固定することによって 4 つの手足をストレッチします。心電図の電極針を両側の肩と左腹部に設定すると、心拍数を監視します。湿ったガーゼを置くか、乾燥を防ぐため目に眼軟膏を適用します。
- 気化器で 3.0% イソフルラン混合空気吸入ラットを麻酔します。作業スタンドにラットを設定し、16 ゲージ カニューレを気管内に挿管します。(例えば鎮痛用量および頻度についてあなたのローカル動物のケアのガイドラインに従ってください。
- カニュレーション
- Sprayingby 70% のエタノールまたは別の消毒液を噴霧による全身の表面を消毒後両側の鼠径部と右頸部にカミソリで毛を剃る。(リドカイン) などの局所麻酔薬は、皮膚切開を行う前に使用必要があります。注: 代わりに、切開部位の手術時手洗い法、全身ではなく使用できるようには、体温の低下を避けるために 70% のエタノールのスプレーします。
- はさみで両側鼠径領域と右頸部皮膚 (約 5 mm) を切開そしてぶっきらぼう右主の大腿動脈を公開する組織を解剖します。動脈を静脈と近くの神経から慎重に分離します。張力によって 4-0 シルクと露出で大腿動脈の終わりに縛る。
- 動脈の垂直方向にマイクロ鋏による右大腿動脈の動脈壁 (約 1 mm) をカットし、全身の動脈を監視するための 1 cm の深さに切開から 24 g 静脈内カテーテルを慎重に cannulate圧と動脈血のガス分圧を分析します。
- カテーテルからヘパリン ナトリウム (500 IU を/kg) を管理します。
- 2.2.2 と 2.2.3 24 ゲージの静脈のカテーテルを左大腿動脈に体外循環回路の動脈血行として cannulate する手順に従います。
- 右内頸静脈に 17 ゲージ複数オリフィス血管カテーテルを挿入し、右心房と下大静脈 (IVC) に進出。カテーテルを押さないで、容器は簡単に破ることができる、大体。カテーテルを静脈還流の体外循環回路に接続します。
- 汚染を避けるために、湿ったガーゼで ● キャニュレイテッド各地をカバーしてください。
3。 CPB 中に手順
- CPB 中に 0.8 L/分で肺に 100% 酸素ガスを提供し、30 サイクル/分の呼吸率を減少させます。動脈血酸素分圧が 200 から 400 mmHg に必要です。
- CPB の初めに、体外循環開始後体温の即時の低下を軽減するために、最大の 42 ° c、熱パッドの温度設定を増やします。体温が 36 ° c. に戻ったとき、37 ° c 設定温度を調整します。
- 慎重に体外循環フローを開始、貯水池の血液量に目を離さない。空のリザーバーは、空気塞栓症を引き起こす可能性があります。貯留層内の血液量が減少すると、テーブルの高さを調整またはドレナージ用カテーテルの位置の変更によってポンプ流量を下げます。静脈カテーテルは、簡単に右心房および/または不整脈の穿孔を引き起こす可能性がありますを再配置しないようにします。
- 増加し、100 mL/kg でポンプ流量を維持/分、平均血圧が 70 mmHg に維持される間。適切な血圧を維持すると、貯水池の少なくとも 1 mL の少量が許容範囲です。貯水池の血液 1 mL 未満の場合は、臓器に空気塞栓症があります。
- 血圧が安定していない場合は、(それは、CPB 後の貧血を引き起こすかもしれません) 回路にプライミング溶液 2-3 mL を追加します。
4. 体外循環後の手順
- 静脈のドレナージ チューブをクランプし、回路からそれを削除します。回路を徐々 に血圧を維持するために動脈の血の残りを注入します。
- 70 サイクル/分、呼吸数を増やします。
- 静脈ドレナージ用カテーテルと左動脈カテーテルを削除し、近位と遠位のサイトで血管を縛る。
- CPB の終わりの後 60 分右大腿動脈から動脈ラインを削除します。
- 生理食塩水でそれぞれの傷をきれいにし縫合糸で傷を閉じる。
- 動物の自発呼吸を確認した後、麻酔、気管内チューブの extubate を終了します。
- 温めた滅菌等張液を管理および動物を暖かく保つために熱マットと電気熱ランプを使用します。頻繁に麻酔から回復まで動物の条件を確認します。必要なとき呼吸のサポートを提供します。注: 動物の移動が始まれば、熱源は暖かいまたは冷たい側を選択する動物を許可するようにケージの部分から削除必要があります。
- 呼吸を完全に取り戻すまでは、他の動物の会社から離れて動物を飼います。完全復旧までの動物を会社に返さない。
- 麻酔からの回復後食料や水の摂取量を確認し、適切な栄養サポートを提供します。鎮痛薬を管理し、不快感や痛みの兆候を確認します。
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Representative Results
図 1は、CPB 回路全体を示しています。このモデルの生理学的な変数は図 2に示す直腸温が含まれて、動脈の血圧と心拍数を意味します。図 3は、動脈血酸素分圧、分圧動脈血二酸化炭素、ヘマトクリット値、基本過剰、血清カリウム、発現および水素利用の可能性を含む、CPB 中に動脈血液ガス分析を示します。プロシージャ中心拍数と平均動脈圧は安定していた。直腸温およびヘマトクリット プライミング ボリュームによる血液希釈体外循環の初めに減少しました。動脈血酸素分圧は膜型人工肺による体外循環中に大幅に増加。図 4を含む体外循環グループ (図 4B, D) と偽操作グループ (図 4A、C) のイメージとパオ2の比で代表的なヘマトキシリンとエオシン染色肺の画像が表示されます。/体外循環後 FiO2は、ベースライン (図 4E) と比較しました。間質浮腫、炎症性細胞浸潤、出血に有意差は体外循環グループに認め。図 5は、CPB 後血清腫瘍壊死因子-α (TNF-α)、インターロイキン-6 (IL-6)、および高移動度のボックス 1 (HMGB1) のグループ レベルを示します。
図 1:、CPB 回路。全体の CPB 回路は貯水池 (8 mL)、3.3 mL とローラー ポンプのプライミング ボリュームと膜型人工肺から成っています。静脈還流の行を含むポリ塩化ビニル チューブ経由ですべての部分 (外径 (OD)、3.3 mm; 内径 (ID)、2 mm; 約 1.4 mL)、動脈ライン (外径 2 mm;ID、1.2 mm;約 1.2 mL) とチューブ (外径 6.6 mm ポンプ ローラーを取り付けるID、4.5 mm;約 2.8 mL)。合計プライミング ボリュームは、貯留層の約 3 mL を含む 11 の mL です。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 2: 生理学的変数。中および直腸の温度を (A)、(B) 平均動脈血圧 (C) 心拍数など、CPB 後の生理学的指標 (n = 6)。ポイントと誤差は、平均と標準偏差として掲載されています。体外循環、人工心肺;CPB; 前に、プレ消保院 X、X は CPB の開始後分ポスト X、X は CPB の終わりの後の分。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 3: 動脈血液ガス分析します。動脈血液ガス分析中に、CPB 後。(A) 分圧動脈血酸素、(B) 動脈二酸化炭素、ヘマトクリット値 (C)、(D) 基本過剰、(E) 血清カリウム、発現および (F) 潜在的な水素の分圧 (n = 6)。ポイントと誤差は、平均と標準偏差として掲載されています。体外循環、人工心肺;CPB; 前に、プレ消保院 X、X は CPB の開始後分ポスト X、X は CPB の終わりの後の分。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 4: 肺の組織学的解析.代表的なヘマトキシリンとエオシン染色偽操作グループのイメージ (A、C) 、心肺バイパス (B、 D) のグループを実行します。体外循環後 4 h。呼吸困難の重症度浮腫と出血の所見の程度に相関を示した。縮尺記号;50 μ m (a, B), (C, D) の 1 mm。(E) パオ2/FiO2シャム群とコントロール群でベースラインと比較して体外循環後の比 (n = 各グループの 6)。ポイントと誤差は、平均と標準偏差として掲載されています。偽のグループ対p < 0.01。体外循環、人工心肺;パオ2、動脈血酸素分圧FiO2、促された酸素の割合ポスト X、X は CPB の終わりの後の分。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 5: 血清中の炎症性応答の評価します。体外循環後腫瘍壊死因子 α (TNF-α) の (A)、(B) インターロイキン 6 (IL-6)、および (C) 高機動グループ ボックス 1 (HMGB1) レベルの血清濃度。n = 各グループ 5: 偽グループと体外循環グループのラット体外循環を受けます。ポイントと誤差は、平均と標準偏差として掲載されています。p < 0.05 †p < 0.001 偽のグループ対。体外循環、人工心肺;ポスト X、X は CPB の終わりの後の分。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
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Discussion
この CPB ラットモデルにおける炎症性サイトカインと炎症反応を制御する重要な転写因子 HMGB 1 の血清および肺の表現のレベルは、CPB 後劇的に増加。前臨床研究を示した患者心臓血管外科11HMGB 1 レベルの血清分泌亢進、CPB 中にピーク血清 HMGB 1 濃度はより重症の全身性炎症反応症候群に関連付けられていたCPB12後肺酸素化障害。また、血清 HMGB 1 濃度は、重症肺炎と急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)13患者の集中治療室の死亡率を予測する独立したバイオ マーカーです。体外循環関連重症 ARDS 炎症性サイトカインと血漿 1 活性化正常にこのラット体外循環モデルでシミュレートされます。
体外循環に関連する全身性炎症に関する数多くの研究は、炎症性サイトカイン発現14、核カッパ B を含む全身性の炎症反応を調査するための有用性のためラットのモデルで行われています。活性化15、接着分子の16、およびマトリックス マトリックスメタロプロテアーゼ 9 活動17による好中球活性化。CPB 中に HO 1 蛋白質の活性化など酸化ストレスはラット体外循環モデル18を使用しても調べたが。
体外循環からの合併症の臨床状態をシミュレートするさまざまな手順で、ラット体外循環モデルは最近開発されました。心筋の酵素、遺伝子および組織学的効果は、心停止モデル7によって調べることができます。また、胸部大動脈手術後脳悪影響に関連するメカニズムを明らかにするため、潜在的な神経保護戦略6を調査するために、DHCA モデルが報告されています。これらのモデルは、従来のラット体外循環モデルに基づいて、体外循環、心臓血管手術の臨床状況を密接に模倣の様々 な効果を評価するため貴重です。
このモデルの生存率は、調査員の技術改善によって異なります。罹患率に関連する最も重要な要因は、血管、心臓破裂、一般的に技術的な障害から発生した後腹膜血腫の分離中に出血します。良好な露出血管と穏やかなカニュレーションに適切な緊張は、成功のため手術の要件です。予約血と追加のソリューションを制御することにより、少なくとも 60 mmHg の血圧を保つことは、極度の貧血と低い四肢欠損を回避するため重要です。腸や他の臓器に空気塞栓症は避けるべき重要なもこれが発生すると、手順を完了できません。
これらの手順の初期練習で CPB の完了はおよそ 20% カニューレの難しさのため体外循環後 10% 生存 4 h まで。20 モデル経験後生存率は、大幅にモデルの準備中に安定した循環動態のためほぼ 80% に改善。
このモデルを確立することの初めには、体外循環回路の容量は現在のものよりも高い 3 mL であった。したがって、過剰な量のコロイドは、CPB 中に重大な貧血を誘発 (ヘマトクリット値の意味: 14.7%)19。CPB 回路規模と外科手術による出血を減少させることによって CPB 中にヘマトクリット値は 21.3%、安定した循環動態を維持することを許可する劇的に増加しました。
17 ゲージ複数オリフィスは、その適当な長さと柔らかさは、静脈壁から身に着けているを防止のため右心房から下大静脈に内頚静脈から穿刺に非常に適しています。また、複数オリフィス及び十分な内径により十分な静脈還流と高い成功率。下大静脈にカテーテルを導入ブラインド方法が技術的に困難と静脈または心房の壁を穿孔が簡単に。
ラット大腿動脈の動脈カニュレーションは尾動脈または頸動脈20と比較して下肢虚血を引き起こす傾向があります。私たちの経験では (平均 BP 未満 60 mmHg) の血行動態の不安定性、深大腿動脈と重要な貧血の結紮が重度の脚の損傷にあります。血圧を維持し、cannulating 総大腿動脈の高い地域、高ヘマトクリット値を維持するラットの生得的な豊かな巻き添え潅流による下肢虚血を防ぐためにすべてのソリューションはします。
カテコールアミンおよび輸血回避テスト材料および介入の血行力学的、生化学的、生理学的な応答を正確に調査する必要があります。昇圧およびモデル中で輸血の必要はありません。深い麻酔は炎症性サイトカインの放出を強化、器官機能21がその後悪化します。適切な麻酔深度、動物の気管挿管のための滑らかで緩やかな穿刺、出血することがなく血圧を監視するための大腿動脈穿刺、CPB の開始前に重要です。CPB の開始前に血行動態が不安定、成功率が著しく低下します。、CPB 中に体外循環の流量は、貯水池内のボリュームを調整することによって維持されなければなりません。体外循環開始後 60 分でボリューム (1-3 mL 生理食塩水) を慎重に添加、血行動態が不安定のためへ炎症性プロセスによって必要です。ただし、過剰な量のコロイドの添加は、不安定な状況につながる可能性があります貧血を引き起こします。術後では、CPB 回路に血液が 30 分不安定で優しくラットに返されます CPB 手足や腸の虚血など潜在的な罹患率があることを意味した後。
適切な麻酔深度が死亡率と罹患率を減少するこのモデルのヒントの一つです。吸入麻酔薬は、深さの適切な管理と麻酔持続時間を提供します。我々 は気管カニューレ、挿管ラット必要があります深い麻酔で反射神経を失うのに十分な。呼吸はリズムが逮捕されません。呼吸停止は、非常に深い麻酔、低血圧、または全身性炎症を起こす切迫した死を示します。これに反して、十分な麻酔は動物により多くのストレスを引き起こします。、CPB 中に動物の体の動きは、カニューレの可能な偶発的な除去のために減らすために重要です。プロシージャの間に胸の壁の動き、血圧、心拍数を監視することによってイソフルラン気化器を制御することが必要です。CPB の開始でプライミング ボリュームで拡張からイソフルランの血中濃度が低下します。その他の腹腔内ペントバルビ タール麻酔の安定した深さができます。
ラットにおける術後感染症は、生理学的パラメーター22で多数の変更になります。長期生存モデルには、プロシージャの間に滅菌条件の厳格な保守が必要です。別の部屋ときれいなワーキング エリアを無菌操作が望ましい。外科分野およびデバイスは、70% アルコールまたは使用する前に第四級アンモニウム化合物で消毒する必要があります。カニューレ、ソリューション、および各種縫合材料などの汚染に影響を与える可能性がありますすべての材料は、滅菌パックでなければなりません。CPB、中に潜在的な汚染源からサイトを防ぎます湿った小さなガーゼを手術のフィールドをカバーします。傷を閉じる前に傷口から血液を削除し、滅菌水ですすぎ、創感染を避ける必要があります。我々 の経験で創感染が発生していない 24 時間操作の後。
つまりこの CPB モデルの制限があります完全に臨床場面を模倣できません。まず、この鼓動モデルは逮捕された心臓臨床心臓手術とは異なる拍動流を展示します。第二に、このモデルは、開胸することがなく行うことができるし、中央の開胸手術中に大量出血につながると臨床 CPB を完全再現これがないです。
結論としては、この復旧体外循環モデル研究の初期的と長期的 CPB に関連付けられている複数の臓器損傷をことができます。このモデルの主要な利点は、輸血、強心薬、または変力作用エージェントによって可能なバイアスの減少を含みます。このモデルは、体外循環時の多臓器外傷予防に向けた治療戦略を調査に適しています。
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Disclosures
すべての著者がある商業サポートに関する開示する何もないです。
Acknowledgments
感謝は、テクニカル サポートのため博士 t. タキと博士 M. 船本まで拡張されます。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Rodent Ventilator 7025 | Ugo Basile | 7025 | Ventilator |
| OxiQuant B | ENVITEC | 46-00-0023 | Oxygen Sensor |
| CMA 450 Temperature Controller | CMA | 8003759 | Temperature Controller |
| CMA 450 Heating Pad | CMA | 8003763 | |
| CMA 450 Rectal Probe | CMA | 8003761 | |
| DIN(8) to Disposable BP Transducer | ADInstruments | MLAC06 | |
| Disposable BP Transducer | ADInstruments | MLT0670 | |
| IX-214 Data Recorder | iWorx Systems | IWX-214 | amplifier |
| LabScribe software | iWorx Systems | software | |
| Roller pump | Furue Science | Model RP-VT | pump |
| Happy Cath | Medikit | EB 19G 4HCLs PP | 17-gauge multiorifice angiocatheter |
| SURFLO ETFE I.V. Catheter | Terumo | SR-OX2419CA | 24-gauge angiocatheter |
| Oxygenator | Mera | HPO-002 | |
| CPB circuit | Mera | custom-made | |
| Hespander fluid solution | Fresenius Kabi | 3319547A4035 | Hydroxyethyl starch |
References
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