En to-trinns protokoll for Umpolung Functionalization av ketoner Via Enolonium arter
Summary
En to trinn én-potten protokoll for umpolung av keton enolates enolonium arter og tillegg av en nucleophile til α-posisjon er beskrevet. Nucleophiles inkluderer klorid, azide, azoles, allyl-silanes og aromatiske forbindelser.
Abstract
Α-Functionalization av ketoner via umpolung av enolates av hypervalent jod reagenser er et viktig begrep i syntetisk organisk kjemi. Vi har nylig utviklet en to-trinns strategi for keton enolate umpolung som har aktivert utviklingen av metoder for klorering, azidation og amination med azoles. I tillegg har vi utviklet C-C bond-forming arylation og allylation reaksjoner. I hjertet av disse metodene er utarbeidelsen av middels og svært reaktive enolonium art før tillegg av en reaktiv nucleophile. Denne strategien er dermed minner om utarbeidelse og bruk av metall enolates i klassisk syntetiske kjemi. Denne strategien tillater bruk av nucleophiles som ellers ville vært inkompatible med sterkt oksiderende hypervalent jod reagenser. I denne artikkelen presenterer vi en detaljert protokoll for klorering, azidation, N-heteroarylation, arylation og allylation. Produktene inkluderer motiver utbredt i medicinally aktiv produkter. Denne artikkelen vil sterkt hjelpe andre i å bruke disse metodene.
Introduction
Enolates er klassisk karbon nucleophiles i organisk kjemi og blant de mest brukte. Umpolung av enolates å opprette Elektrofil enolonium arter kan verdifulle alternative måter å produsere α-functionalized ketoner samt aktivere romanen reaksjoner ikke mulig via klassisk enolate kjemi. Enolonium arter er foreslått som mellomprodukter i mange reaksjoner, i bestemte reaksjoner involverer hypervalent jod reagenser. Disse reaksjonene inkluderer α-halogenation og oksygenering amination1 samt andre reaksjoner2,3,4,5.
Men var områdene av disse reaksjonene alltid begrenset forbigående natur reaktive enolonium arter. Denne transiency må alle nucleophile finnes i reaksjonsblandingen under reaksjonen av karbonyl enolates med sterkt oksiderende hypervalent jod reagensen. Derfor kan ikke noen nucleophile utsatt for oksidasjon, som elektron rik aromatiske forbindelser (heterocycles) og alkener, brukes.
I fjor, har vi overvinne disse begrensningene ved å utvikle forhold som enolonium arter er dannet som en diskret mellomledd i ett trinn etterfulgt av tillegg av nucleophile i andre trinn. Denne protokollen gir ikke bare den klassiske typen functionalization som klorering6, men også bruk av oxidizable karbon nucleophiles, som allylsilanes6,8, enolates1,6, 7og elektron rik aromatiske forbindelser9, som resulterer i C-C bond formasjon. Metoden allylation er mottakelig for dannelsen av kvartær og tertiær sentre. Metoden keton arylation utgjør formelle C-H functionalization av aromatiske sammensatte uten behov for en dirigere gruppe9. Vi har nylig rapportert tillegg av azoles og azides10 som godt11. Detaljert presentasjon av protokollen forventes å bistå i innføring av disse metodene i daglige verktøyet boksen syntetisk organisk kjemiker.
Protocol
Representative Results
Discussion
Vellykket utarbeidelsen av enolonium arter TMS-enolates er avhengig av flere faktorer. Den store side reaksjonen inne forberedelser steg er homo koblingen av utgangsmaterialet av reaksjon av et molekyl dannet enolonium arter med et molekyl av TMS-enolate. Dermed er kravet av reaksjon å unngå denne dimerization ved å sikre rask reaksjon av Lewis syre aktivert hypervalent jod reagensen med ekstra TMS-enolate i forhold til frekvensen av dimerization. Dette oppnås i protokollen ved aktivering og solubilizing Koser reagen…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Oppstart stipend fra Ariel University og en ISF personlige forskningsstipend (1914/15) til AMS er takknemlig anerkjent.
Materials
| Chlorotrimethylsilane, 98+% | Alfa Aesar | A13651 | TMS-Cl |
| Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% | Alfa Aesar | A15275 | BF3*Et2O |
| 2-Methylindole, 98+% | Alfa Aesar | A10764 | 2-Me-indole |
| Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% | Alfa Aesar | L15701 | Koser's reagent |
| Acetophenone, >98% | Merck | 800028 | |
| n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes | Aldrich | 186171 | nBuLi |
| BIS(ISOPROPYL)AMINE | Apollo | OR1090 | DIPA |
| Trimethylsilyl azide, 94% | Alfa Aesar | L00173 | TMS-N3 |
References
- Mizar, P., Wirth, T. Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents. Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).
- Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds. Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).
- Zhdankin, V. V. . Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. , (2013).
- Wirth, T. . Topics in Current Chemistry. 373, (2016).
- Merritt, E. A., Olofsson, B. α-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents. Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).
- Arava, S., et al. Enolonium Species-Umpoled Enolates. Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).
- Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).
- Zhdankin, V. V., et al. Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO·HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers. Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).
- Maksymenko, S., et al. Transition-metal-free intermolecular α-arylation of ketones via enolonium species. Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).
- Vita, M. V., Waser, J. Azidation of β-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent. Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).
- More, A., et al. α-N-Heteroarylation and α-azidation of ketones via enolonium species. Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).
- Xie, L., et al. Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to α-halomethyl ketones. Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).
- Patonay, T., Juhász-Tóth, &. #. 2. 0. 1. ;., Bényei, A. Base-induced coupling of α-azido ketones with aldehydes − An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines. European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).
- Li, C., Breit, B. Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of β-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers. Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).
