Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove

Chemistry

En to-trins protokol til Umpolung Functionalization af ketoner Via Enolonium arter

doi: 10.3791/57916 Published: August 16, 2018

Summary

En to-trins one-pot protokol for umpolung af keton enolater enolonium arter og tilsætning af en nukleofil til α-position er beskrevet. Nukleofiler omfatter chlorid, indeholder, azoles, allylisothiocyanat-silaner og aromatiske forbindelser.

Abstract

Α-Functionalization af ketoner via umpolung af enolater af hypervalente jod reagenser er et vigtigt begreb i syntetisk organisk kemi. For nylig, har vi udviklet en to-trins strategi for keton enolate umpolung, der har aktiveret udviklingen af metoder til chlorering, azidation og undersøgelsesområde ved hjælp af azoles. Derudover har vi udviklet C-C bond – danner arylation og allylation reaktioner. Kernen i disse metoder er forberedelsen af den mellemliggende og meget reaktive enolonium arter inden tilsætning af en reaktiv nukleofil. Denne strategi er dermed minder om forberedelse og brug af metal enolater i klassisk syntetisk kemi. Denne strategi tillader brug af nukleofiler, der ellers ville være uforenelig med stærkt oxiderende hypervalente jod reagenser. I dette papir, vi præsenterer en detaljeret protokol til chlorering, azidation, N-heteroarylation, arylation og allylation. Produkterne omfatter motiver fremherskende i medicinsk aktive produkter. Denne artikel vil i høj grad hjælpe andre i at bruge disse metoder.

Introduction

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Enolater er klassisk carbon nukleofiler i organisk kemi og blandt de mest udbredte. Umpolung af enolater til at oprette elektrofil enolonium arter giver værdifulde alternative måder at producere α-functionalized ketoner samt aktivere roman reaktioner ikke muligt via klassisk enolate kemi. Enolonium arter er blevet foreslået som mellemprodukter i talrige reaktioner i særlige reaktioner der involverer hypervalente jod reagenser. Disse reaktioner omfatter α-halogenation, iltning og undersøgelsesområde1 samt andre reaktioner2,3,4,5.

Områder af disse reaktioner var dog altid begrænset af den forbigående karakter af reaktive enolonium arter. Denne transiency krævede nogen nukleofil at være til stede i reaktionsblandingen under reaktionen af carbonyl enolater med stærkt oxiderende hypervalente jod reagens. Således kunne enhver nukleofil udsat for oxidation, som elektron rige aromatiske forbindelser (heterocycles) og alkener, ikke anvendes.

I det sidste år, har vi overvinde disse begrænsninger ved at udvikle betingelser, hvor enolonium arter er dannet som en diskret mellemprodukt i ét trin efterfulgt af tilsætning af nukleofil i et andet trin. Denne protokol tillader ikke kun den klassiske type af functionalization såsom chlorering6, men også anvendelsen af oxiderbare carbon nukleofiler, såsom allylsilanes6,8, enolater1,6, 7, og elektron rige aromatiske forbindelser9, hvilket resulterer i C-C bond dannelse. Metoden allylation er indstillet til dannelsen af Kvartære og tertiære Centre. Keton arylation metode udgør formel C-H functionalization af aromatiske sammensatte uden behov for en ledelse gruppe9. For nylig, har vi rapporteret tilsætning af azoles og azider10 som godt11. Detaljeret præsentation af protokollen forventes at hjælpe i indførelsen af disse metoder i den daglige værktøjskasse af de syntetiske organiske kemiker.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

1. forberedelse af Enolonium arter

Forsigtig: Før du gennemfører protokollen, konsultere sikkerhedsdatablade for alle reagenser og opløsningsmidler.

Bemærk: Alle nye reagenser blev brugt som modtaget fra kommercielle kilde. Hvis boron trifluoride etherate er blevet gemt, destillere det før brug.

  1. I en tør runde rundbundet kolbe forsynet med en septum og en magnet for magnetisk omrøring, tilsæt Kosers reagens (1,5 ækvivalent) og skyl kolben med nitrogen eller argon.
  2. Tilføj tørre dichlormethan for at give en suspension af 0.234 mol/L formelle koncentration.
  3. Cool suspension til-78 ° C ved hjælp af tøris/acetone badekar eller en kold finger instrument/acetone bad.
  4. Tilføje pæn BF3OEt2 (1,5 ækvivalent) langsomt.
  5. Varm heterogene blandingen til stuetemperatur indtil dannelsen af gule løsning. Dette sker typisk, inden for 5 min.
  6. Cool løsning til-78 ° C.
  7. Den afkølede opløsning, tilføje trimethylsilyl-enolether (1-ækvivalent, 0.313 mol/L) i tørre dichlormethan dråbevis over 2-10 min (afhængigt af skalaen). Efter tilsætning af silyl enol ether er komplet, er dannelsen af arternes enolonium fuldført.
    Bemærk: Løsning af enolonium arter kan stå ved-78 ° C i mindst 30 min med nogen forringelse i udbytte. Enolonium arter er stabile i løbet af denne tid, som angivet af rapporterede NMR studier6.

2. functionalization af Enolonium arter

  1. Chlorering med chlorid anion
    1. Den fremstillet opløsning af enolonium arter, tilføje benzyl-dimethyl-decylammonium chlorid (2.0-ækvivalent, 1,25 mol/L) i tørre dichlormethan på en klog måde, drop. Tilføj denne løsning med en hastighed, således at temperaturen forbliver under-55 ° C. På 0,5-2 mmol skala, ud over 5 min er tilfredsstillende.
    2. Forlade reaktionsblandingen ved-78 ° C i 5 min.
    3. Fjerne den kølende bad og tillade reaktionsblandingen at nå stuetemperatur.
    4. Lad reaktionen ved stuetemperatur i 20 min.
    5. Tilsæt vand til reaktionsblandingen (halv mængde af dichlormethan anvendes til fremstilling af enolonium arterne).
    6. Udtrække tre gange med dichlormethan. Bruger typisk 2 - 3 gange reaktion volumen i hvert udtræk på 0,5-2 mmol lille skala.
    7. Vaske de kombinerede organiske lag to gange med saltlage. Typisk, bruge den samme mængde af saltlage som kombinerede reaktion volumen.
    8. Tør med vandfri natriumsulfat i 30 min.
    9. Filter ned af natriumsulfat (f.eks. gennem et Celite stik).
    10. Fjerne opløsningsmiddel på en roterende fordamper ved reduceret tryk og ved 40 ° C.
    11. Rense den rå vare af kolonne kromatografi på silica gel ved hjælp af hexan og ethylacetat Elueringsvæskerne efter fjernelse af opløsningsmidler, råd til den rene tilsvarende α-azido keton.
      Bemærk: På skalaer på 0,5 mmol til 2 mmol af trimethylsilyl enolate, udføre kolonne kromatografi på en Glassøjle med 2 cm diameter ved hjælp af standard silica gel 60 i 15 cm højde (længde). Lydstyrken skal varieres for andre skalaer.
  2. Azidation med TMS-indeholder
    Forsigtig: Økologisk-azider generelt er eksplosive og bør udvises forsigtighed ved håndtering og forbereder produkterne. TMS-indeholder er giftigt. Konsultere muskel-og Skeletbesvær inden brug.
    1. Den fremstillet opløsning af enolonium arter ved-78 ° C, tilføje pæn azidotrimethylsilane (2.5 ækvivalent) i en dråbevis mode. Tilføj denne løsning i et tempo, så temperaturen forbliver under-55 ° C. På 0,5-2 mmol skala, ud over 2-3 min. er tilfredsstillende.
    2. Rør reaktionsblandingen i 15 min. ved-78 ° C.
    3. Varme reaktionsblandingen til-55 ° C og forlade denne temperatur i 2 til 3 h.
    4. Tilsæt vand til reaktionsblandingen (halv mængde af dichlormethan anvendes til fremstilling af enolonium arterne).
    5. Udtrække tre gange med dichlormethan. Bruger typisk 2 - 3 gange reaktion volumen i hvert udtræk på 0,5-2 mmol lille skala.
    6. Vaske de kombinerede organiske lag to gange med saltlage. Typisk, bruge den samme mængde af saltlage som kombinerede reaktion volumen.
    7. Tør ekstrakter med vandfri natriumsulfat i 30 min.
    8. Filter ned af natrium sulfat.
    9. Fjerne opløsningsmiddel på en roterende fordamper ved reduceret tryk og ved 40 ° C.
    10. Rense den rå vare af kolonne kromatografi på silica gel ved hjælp af hexan og ethylacetat Elueringsvæskerne efter fjernelse af opløsningsmidler, råd til den rene tilsvarende α-azido keton.
  3. Reaktion med azoles
    1. Den fremstillet opløsning af enolonium arter ved-78 ° C, tilføje azol (4 til 5-ækvivalent, 1 mol/L) opløses i 5 mL dichlormethan i en dråbevis mode. På 0,5-2 mmol skala, ud over 5 min er tilfredsstillende.
      Bemærk: Ved tungtopløselige azoles såsom tetrazoles, bruge acetonitril ved en koncentration på 0,5 mol/L i stedet for dichlormethan. Tilføj denne løsning i et tempo, så temperaturen forbliver under-55 ° C.
    2. Rør reaktionsblandingen i 15 min. ved-78 ° C.
    3. Varme reaktionsblandingen til-55 ° C og forlade denne temperatur i 4 til 8 h.
    4. Tilsæt vand til reaktionsblandingen (halv mængde af organiske opløsningsmidler anvendes til fremstilling af enolonium arterne).
    5. Udtrække tre gange med dichlormethan. Bruger typisk 2 - 3 gange reaktion volumen i hvert udtræk på 0,5-2 mmol lille skala.
    6. Vaske de kombinerede organiske lag to gange med saltlage. Typisk, bruge den samme mængde af saltlage som kombinerede reaktion volumen.
    7. Tør ekstrakter med vandfri natriumsulfat i 30 min.
    8. Filter ned af natrium sulfat.
    9. Fjerne opløsningsmiddel på en roterende fordamper ved reduceret tryk og ved 40 ° C.
    10. Rense den rå vare af kolonne kromatografi på silica gel ved hjælp af hexan og ethylacetat Elueringsvæskerne efter fjernelse af opløsningsmidler, råd til den rene tilsvarende α-azol keton.
  4. Allylation, crotylation, cinnamylation og prenylation ved hjælp af allylisothiocyanat-silaner
    1. Tilføj pæn allylisothiocyanat,-, crotyl-, cinnamyl-, eller prenyl-trimethylsilane (2 ækvivalent) langsomt ved-78 ° C. Tilføj denne løsning i et tempo, så temperaturen forbliver under-55 ° C. På en 0,5-2 mmol skala, ud over 2-3 min. er tilfredsstillende.
    2. Rør reaktionsblandingen i 10 min ved-78 ° C.
    3. Tillad reaktionsblandingen at varme langsomt til stuetemperatur ved at fjerne den kølende bad. Lad reaktionen ved stuetemperatur i 20 min.
    4. Tilsæt vand til reaktionsblandingen (halv mængde af dichlormethan anvendes til fremstilling af enolonium arterne).
    5. Udtrække tre gange med dichlormethan. Bruger typisk 2 - 3 gange reaktion volumen i hvert udtræk på 0,5-2 mmol lille skala.
    6. Vaske de kombinerede organiske lag to gange med saltlage. Typisk, bruge den samme mængde af saltlage som kombinerede reaktion volumen.
    7. Tør ekstrakter med vandfri natriumsulfat i 30 min.
    8. Filter ned af natrium sulfat.
    9. Fjerne opløsningsmiddel på en roterende fordamper ved reduceret tryk og ved 40 ° C.
    10. Rense den rå vare af kolonne kromatografi på silica gel ved hjælp af hexan og ethylacetat Elueringsvæskerne efter fjernelse af opløsningsmidler, råd til den rene tilsvarende α-allylisothiocyanat produkt.
  5. Arylation
    Bemærk: For arylation, brug 3 ækvivalenter af BF3OEt2 under udarbejdelsen af enolonium arterne for at undgå tosylation af enolonium arterne som en vigtig side reaktion. I almindelighed, er kun 1,6 svarer til de aromatiske substrat nødvendig. Men hvis de aromatiske substrat er en pyrane, thiophen eller pyrrole, de bedste resultater er opnået ved hjælp af 5 ækvivalenter af de aromatiske substrat.
    1. Til løsning af rede enolonium arter tilsættes en opløsning af aromatiske substrat i tørre dichlormethan (1,6-ækvivalent, 0,5 mol/L) i en dråbevis måde. Tilføj denne løsning i et tempo, så temperaturen forbliver under-55 ° C. På 0,5-2 mmol skala, ud over 5-10 min. er tilfredsstillende.
    2. Efter tilsætning af aromatiske underlaget er komplet, øge temperaturen i blandingen til-55 ° C og lad blandingen ved denne temperatur i 20 min.
    3. Tilsæt vand til reaktionsblandingen (halv mængde af dichlormethan anvendes til fremstilling af enolonium arterne).
    4. Udtrække tre gange med dichlormethan. Bruger typisk 2 - 3 gange reaktion volumen i hvert udtræk på 0,5-2 mmol lille skala.
    5. Vaske de kombinerede organiske lag to gange med saltlage. Typisk, bruge den samme mængde af saltlage som kombinerede reaktion volumen.
    6. Tør ekstrakter med vandfri natriumsulfat i 30 min.
    7. Filter ned af natrium sulfat.
    8. Fjerne opløsningsmiddel på en roterende fordamper ved reduceret tryk og ved 40 ° C.
    9. Rense den rå vare af kolonne kromatografi på silica gel ved hjælp af hexan og ethylacetat Elueringsvæskerne efter fjernelse af opløsningsmidler, råd til den rene tilsvarende α-arylated keton.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Repræsentative resultater, opnået efter protokollen, er anført i figur 1 og er beskrevet i afsnittet diskussion. Navnlig, kan et meget stort udvalg af forskellige ketoner anvendes med succes i reaktionen til at give produkterne i gode udbytter, som det kan ses for azidation11. Omfanget af reaktion for at indføre azoles i α-position af ketoner omfatter de fleste af de fælles mono-cyklisk og bicykliske nitrogen indeholdende heterocycles. Allylation procedurens anvendelsesområde omfatter både allylisothiocyanat-, crotyl- og prenyl-trimethylsilane6. Kun cinnamylation kræver lidt forskellige betingelser. Brugen af 3 ækvivalenter af BF3, ligeledes giver til forudsætningerne for C-arylation optimale resultater i dette tilfælde. C-arylation fremgangsmåde fungerer for både indoler og elektron-rige benzen derivater. Thiophen, furane og pyrroler er også god substrater, men produkterne er isoleret i lidt lavere udbytter9. Vi har testet proceduren i en skala fra 0,5 mmol til 2 mmol af trimethylsilyl enolate med ingen betydelig variation i udbyttet, så længe omhu at følge proceduren præcist. På denne skala udføres kolonne kromatografi på en Glassøjle på 2 cm i diameter med standard silica gel 60 fra forskellige kommercielle kilder i 15 cm højde (længde). Opløsningsmidlet indiceret til TLC er også opløsningsmidlet anvendes til chromatografi.

Eksempler:

Chlorering (syntese af 2-chloro-1-phenylethan-1-one).
Chlorering af 1-phenyl-1-trimethylsiloxyethylene (239 mg, 1.24 mmol) efter den beskrevne protokol ydes 2-chloroacetophenone12 (146 mg, 76%) som en farveløs solid. Karakterisering data for sammensat var som følger: Rf = 0,4 (1:9 v/v EtOAc/hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7.61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.2, 134.3, 134.1, 129.0, 128.6, 46.2.

Azidation (syntese af 2-Azido-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-one).
Azidation af 1-(4-fluorophenyl) vinyl) oxy) trimethylsilane (150 mg, 0.71 mmol) blev gennemført i henhold til protokollen for azidation at give produkt13 (98 mg, 77%) som en hvid solid. Karakterisering data for sammensat var som følger: Rf = 0,5 (1:20 v/v EtOAc/hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01-7.88 (m, 2 H), 7.23-7.12 (m, 2 H), 4,53 (s, 2 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192.9, 167.5 (d, J = 256.7 Hz), 132.1 (d, J = 3,1 Hz), 131.95 (d, J = 9,5 Hz), 129.7 (d, J = 106.6 Hz), 117.5 (d, J = 22,1 Hz), 56.0.

Tilsætning af azoles (Syntese af 1-Phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one).
Trimethyl ((1-phenylvinyl) oxy) silan (300 mg, 1,56 mmol) var kombineret med 1 H-tetrazole (4,9-ækvivalent, 17 mL, 0,45 M, 7,65 mmol) som beskrevet for tilsætning af tetrazoles til at give produktet (229 mg, 78%) som en hvid solid. Karakterisering data for sammensat var som følger: Rf = 0,3 (1:1 v/v EtOAc/hexan); MP 122-124 ° C; FT-IR: Ѵmax 3141 2936, 2869, 2115, 1695, 1596, 1449, 1351, 1228, 1173 cm-1; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 2 H), 7,70 (tt, J = 7,5, 2,9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 5.98 (s, 2 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 189.0, 144.2, 135.2, 133.5, 129.5, 128.3, 53,5; HRMS (ESI +): m/z beregnet årligt beløb for C9H9N4O 189.0776 [M + H]+; fundet 189.0745.

Allylation (syntese af 3,3-dimethyl-1-phenylpent-4-en-1-one).
Prenylation af 1-phenyl-1-trimethylsiloxyethylene (99 mg, 0.517 mmol) blev gennemført i henhold til protokollen har råd til at vare14 (73 mg, 75% udbytte) som en farveløs olie. Karakterisering data for sammensat var som følger: Rf = 0,3 (1:20 v/v EtOAc/hexan); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.84 (d, J = 7.2, 2 H), 7,45 (t, J = 7.3, 1 H), 7,36 (t, J = 7.6, 2 H), 5.94-5.84 (Møller, J = 17,4, 10,7, 1 H), 4.92-4.81 (m, Jørgensen = 14.1, 11,6, 0,8, 2 H), 2.89 (s, 2 H), 1,10 (s, 6 H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.48, 147.43, 138.37, 132.76, 128.47, 128.25, 110.57, 49.17, 36.73, 27.30.

Arylation (Sammenfatning af 4-Methoxyphenyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propan-1-one)
Syntesen blev udført som beskrevet for arylation af 1-(4-methoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)oxy)trimethylsilane (200 mg, 0.846 mmol) ved hjælp af 2-methyl-1H-indol (1,5 tilsvarende) for at give produkt (205 mg, 83%) som en farveløs solid. Karakterisering data for sammensat var som følger: Rasmussenf: 0,2 (1:5 v/v, EtOAc/pet. ether); IR (cm-1): 3377, 2967, 1739, 1595, 1458, 1362, 1208, 837; 1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dt, J = 9.1, 2,8 Hz, 2 H), 7,80 (br. s., 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7,09 (dt, J = 9.1, 4.1 Hz, 2 H), 6.74 (dt, J = 9.1, 2,8 Hz, 2 H), 4.76 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,73 (s 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). 13 C NMR: (101 MHz, CDCl3) δ 199.3 162.9, 135.1, 131.0, 130.5, 129.7, 127.3, 121.1, 119.6, 118.1, 111.6, 111,4, 110.3, 55.2, 38,7, 16,9, 12,0; HRMS (ESI +): m/z beregnet årligt beløb for C19H202 294.1494 [M + H] +; fundet 294.1490.

Figure 1
Figur 1: repræsentative resultater viser udbytterne, der kan opnås ved hjælp af chlorering, azidation, amination med azoles, allylation og arylation protokoller. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Vellykket forberedelse af enolonium arter fra TMS-enolater er afhængig af en række faktorer. Den store side reaktion taktfast forberedelse er homo kobling af råvaren ved reaktion af et molekyle dannet enolonium arter med et molekyle af TMS-enolate. Kravet om reaktionsbetingelser er således, at undgå denne dimerization ved at sikre hurtig reaktion Lewis syre aktiveret hypervalente jod reagens med tilføjet TMS-enolate i forhold til antallet af dimerization. Dette opnås i protokollen ved at aktivere og solubilizing den Koser reagens ved hjælp af støkiometriske BF3. Mange hypervalente jod reagenser herunder Koser reagens har dårlig Opløselighed i standard organiske opløsningsmidler. Bortrifluorid rolle er således dobbelt. Først og fremmest, øger det reaktivitet Koser reagens ved at øge forlader gruppen evne til en af dens ligander, formodentlig tosyl gruppen. Dette sikrer hurtig reaktion med TMS-enolether. For det andet er den aktiverede Koser reagens højt opløseligt især i forhold til den unactivated Koser reagens. Det er absolut nødvendigt at kontrollere, at alle reagenser har opløst før du tilføjer TMS-enolether. For at sikre vellykket reaktion, er en lille overskydende reagens påkrævet. Bemærket-protokollen bruger 1,5 ækvivalenter hver Kosers reagens og af bortrifluorid. Dette beløb er at foretrække frem for første gang brugere. Men reaktionen kan udføres lige så succesfuldt med så lidt som 1,2 ækvivalenter Lewis syre og hypervalente jod. Vi typisk udføres de beskrevne protokoller på 0,5 til 2 mmol skalaer af trimethylsilyl enolate med ingen betydelig variation i udbyttet, så længe omhu at følge proceduren præcist.

En anden afgørende parameter er langsom tilføjelsen af TMS-enolether til reaktionen for at sikre både en lav koncentration af TMS-enolether samt at undgå lokal opvarmning af reaktionsmiljøet. På den noterede skala er ud over 2-10 minutter normalt tilstrækkelig; fem minutter af tilføjelse tid bruges på 1 mmol skala. Men hvis homo-kobling af keton enolate overholdes, bør dette sandsynligvis skyldes for hurtig tilsætning af TMS-enolether aktiveret Koser reagens og længere tilføjelse gange bruges. For en storstilet reaktion er det bedre at bruge en pre afkølede opløsning af TMS-enolether. For β-keto estere, det er ikke nødvendigt at bruge en TMS-enolether, og det er ikke nødvendigt at tage nogen af tilføjelsen tid og temperatur forholdsregler, som disse enolonium arter gør ikke homo par. Derudover reaktion af β-keto ester er meget langsommere og kan derfor udføres ved stuetemperatur. Lithium enolater af β-keto ester kan bruges til at øge reaktionshastigheden. TMS-enolether af acetone er ikke en god substrat som homo-kobling for denne uhindret sammensatte er meget hurtig.

Protokollen er en succes for en bred vifte af substituerede aryl-alkyl ketoner med elektron fratagelse og elektron donere substituenter ens. Reaktionen arbejder også for dialkyl ketoner. Især, er enolater som indeholder konjugeret dobbeltbindinger vellykket substrater i reaktionen. Men α, α-disubstituted ketoner ofte ikke taktfast efterfølgende nukleofil tilføjelse hvis Nukleofilen sterically er forstyrret på grund af konkurrerende reaktion af forholdsvis uhindret tosyl anion. Α-Tosyloxy Ketoner er observeret som mindre biprodukter i mange reaktioner.

Den tilberedte opløsning af enolonium arter er stabile i mindst 30 minutter ved −78 ° C. I det andet trin i protokollen tilføjes en reaktiv nukleofil. En bred vifte af nukleofiler er forenelige med de enolonium arter, herunder nukleofiler, der ville have reageret med Koser reagens eller Lewis syre Koser reagens. Således kan både traditionelle nukleofiler som klorid eller indeholder anion bruges som kan nemt oxiderbare substrater. Navnlig arbejde allylisothiocyanat-silaner med succes i reaktionen. En anden bemærkelsesværdig indslag af reaktionen med substituerede allylisothiocyanat-silaner er en komplet regioselektivitet med bond dannelse på allylisothiocyanat silan terminal stilling. Således, når prenyl silan bruges, som den beskrevne protokol, kvaternære Centre er dannet. Aromatiske og heteroaromatiske underlag kan også bruges. Bemærkelsesværdigt, kvælstof der indeholder heteroaromatics med mere end én kvælstof og ingen substituenter på nitrogen reagerer på kvælstof. Derimod reagere indoler og pyrrolringe udelukkende på kulstof. Placeringen af angreb er som forudsagt af reaktiviteten af disse substrater i Friedel-håndværk Skriv reaktioner. Disse reaktioner udgør C-H functionalization reaktion og fjerne behovet for halogenerede aromatiske substrater som klassisk overgangen metal katalyseret koblingsreaktioner. Anvendelsesområdet er begrænset til elektron-rige aromatiske forbindelser: indoler, pyrrolringe, furaner, thiophen og elektron rige benzener. Det er bemærkelsesværdigt, at elektron-rige aromatiske forbindelser har tendens til at undergå oxidation af hypervalente jod, fører til homo-kobling og andre reaktioner, men ikke af enolonium arter. I de fleste tilfælde er kun 1,6 svarer til substratet nødvendig så de mere kostbare materialer kan anvendes i reaktionen. Den overskydende aromatiske substrat kan være isoleret. Kun i tilfælde af ikke-substituerede pyrrolringe er thiophenes og furaner brugen af 5 ækvivalenter anbefales.

Således, denne protokol rapporteret her i tillader brug af både traditionelle, inert nukleofiler såvel som nukleofiler er uforeneligt med traditionelle reaktion protokoller. Listen over egnede nukleofiler vil helt sikkert fortsætte med at udvide i fremtiden.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Vi har intet at videregive.

Acknowledgments

Et starttilskud fra Ariel Universitet og en ISF individuelle forskning tilskud (1914/15) til AMS er taknemmeligt anerkendt.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+% Alfa Aesar A13651 TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% Alfa Aesar A15275 BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+% Alfa Aesar A10764 2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% Alfa Aesar L15701 Koser's reagent
Acetophenone, >98% Merck 800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes Aldrich 186171 nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE Apollo OR1090 DIPA
Trimethylsilyl azide, 94% Alfa Aesar L00173 TMS-N3

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Mizar, P., Wirth, T. Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents. Angewandte Chemie International Edition. 53, (23), 5993-5997 (2014).
  2. Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds. Chemical Reviews. 116, (5), 3328-3435 (2016).
  3. Zhdankin, V. V. Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. Wiley. (2013).
  4. Wirth, T. Topics in Current Chemistry. 373, Springer International Publishing. (2016).
  5. Merritt, E. A., Olofsson, B. α-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents. Synthesis. 4, (4), 517-538 (2011).
  6. Arava, S., et al. Enolonium Species-Umpoled Enolates. Angewandte Chemie International Edition. 56, (10), 2599-2603 (2017).
  7. Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).
  8. Zhdankin, V. V., et al. Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO·HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers. Journal of Organic Chemistry. 54, (11), 2605-2608 (1989).
  9. Maksymenko, S., et al. Transition-metal-free intermolecular α-arylation of ketones via enolonium species. Organic Letters. 19, (23), 6312-6315 (2017).
  10. Vita, M. V., Waser, J. Azidation of β-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent. Organic Letters. 15, (13), 3246-3249 (2013).
  11. More, A., et al. α-N-Heteroarylation and α-azidation of ketones via enolonium species. Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).
  12. Xie, L., et al. Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to α-halomethyl ketones. Journal of Organic Chemistry. 78, (18), 9190-9195 (2013).
  13. Patonay, T., Juhász-Tóth, É, Bényei, A. Base-induced coupling of α-azido ketones with aldehydes − An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines. European Journal of Organic Chemistry. 2002, (2), 285-295 (2002).
  14. Li, C., Breit, B. Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of β-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers. Journal of the American Chemical Society. 136, (3), 862-865 (2014).
En to-trins protokol til Umpolung Functionalization af ketoner Via Enolonium arter
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).More

Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
simple hit counter