Summary
Här presenterar vi ett ablate-och-resect prospektiv studie för att utvärdera genomförbarheten, säkerhet och noggrannhet av intraoperativ hög intensitet fokuserat ultraljud ablation hos patienter som genomgår hepatectomy för levermetastaser.
Abstract
Idag är det enda potentiellt kurativ alternativet hos patienter med kolorektal levermetastaser kirurgi. Men är levern resektion genomförbart på mindre än 20% av patienterna. Kirurgi har använts i samband med radiofrekvens, kryoterapi eller mikrovågsugn för att utöka antalet behandlingar utförs med ett botande syfte. Flera begränsningar har dock dokumenterats när du använder dessa tekniker (dvs. en traumatisk punktering av parenkymet, begränsad storlek av lesioner, och en oförmåga att övervaka behandlingen i realtid). Hög intensitet fokuserat ultraljud (HIFU) teknik kan uppnå exakt ablationer av biologiska vävnader utan snitt eller strålning. Nuvarande HIFU enheter är baserade på en extrakorporeal strategi med begränsad åtkomst till levern. Vi har utvecklat en HIFU enhet utformad för intraoperativ användning. Användning av en toroidal givare gör en ablation hastighet (10 cm3·min-1) högre än någon annan behandling och är oberoende av perfusion.
Genomförbarhet, säkerhet och noggrannhet av intraoperativ HIFU ablation utvärderades under en ablate-och-resect prospektiv studie. Denna kliniska fas I och IIa-studie utfördes hos patienter som genomgår hepatectomy för levermetastaser. HIFU behandlingen utfördes på frisk vävnad planerad för resektion. Levermetastaser mindre än 20 mm kommer att riktas under fas IIb (pågående). Denna inställning tillåter realtid utvärderingen av HIFU ablation samtidigt skydda deltagande patienter från biverkningar relaterade till denna nya teknik.
Femton patienter ingick i fas jag – IIa och 30 HIFU ablationer skapades säkert inom 40 s och med en noggrannhet av 1 – 2 mm. De HIFU ablationerna genomsnittliga mått var 27,5 x 21,0 mm2, motsvarande en volym av ca 7,5 cm3. Syftet med den pågående fas IIb är att avlägsna metastaser på mindre än 20 mm i diameter med en 5 mm marginal.
Introduction
Kolorektal levermetastaser (CLMs) representerar en viktig folkhälsofråga. När resektion eller ablation av CLM kan uppnås, ett botemedel är möjligt och femårsöverlevnaden upp till 51% har varit rapporterade1. Trots framsteg i kirurgi (komplexa kirurgiska tekniker)2 och nedskärningar som erhållits med kemoterapi3, får endast en minoritet av patienterna kirurgi (mindre än 20%). När metastaser är begränsade till levern, kirurgi är utesluten i storlek och/eller läge av metastaser, deras antal, eller eftersom den nödvändiga resektion kommer att lämna en otillräcklig volym av funktionella lever4.
Radiofrekvent ablation (RFA) och mikrovågsugn ablation (MWA) har använts i samband med kirurgi för att öka antalet patienter som behandlats med en kurativ intention. Dessa tekniker kräver dock intraparenchymal införandet av en sond. Dessutom, dessa tekniker är otillräcklig på grund av kylfläns effekten av blodflödet, och realtidsövervakning är inte möjligt med dessa tekniker.
Medicinskt ultraljud är främst känd som en diagnostisk bildteknik. Ultraljud kan dock användas som en modalitet att avsiktligt orsaka vävnadsskada. Energin i HIFU balken är flera storleksordningar större än en standard diagnostiskt ultraljud balk. De höga energinivåer som transporteras i en HIFU balk förstoras ytterligare genom att fokusera strålen djupt i vävnaderna med precision till en liten volym samtidigt skona omgivande vävnader. Vävnad temperaturen på brännpunkten stiger snabbt till 70 – 90 ° C, vilket resulterar i en oåterkallelig förstörelse av coagulative nekros5. HIFU har bevisats effektiv i en rad kliniska tillämpningar, särskilt prostatacancer6,7. Aktuella medicinska enheter använda HIFU baseras på en extrakorporeal strategi, och enstaka ablation uppnåtts är små och elliptiskt. Måtten för varje enstaka lesion varierar beroende på givaren egenskaper men är vanligtvis 1 – 3 mm (tvärgående) och 8-15 mm (längs beam axeln)8. För att behandla tumörer, måste hundratals lesioner placeras systematiskt sida vid sida att avlägsna mål tumören och en del av den omgivande normala vävnaden. Placeringen av små lesioner sida vid sida kräver precision som är svår att flytta organ och resulterar i långvarig behandlingar (i storleksordningen 1 – 2 h). Medan ett flertal publikationer har rapporterat om MWA och RFA för behandling av CLM9,10,11,12,13, har några studier publicerats om HIFU CLM14 ,15. HIFU behandling presenterar flera potentiella fördelar i jämförelse med MWA eller RFA enligt följande: det finns ingen anledning att punktera parenkymet, behandlingen är oberoende av perfusion8och realtidsövervakning är möjligt. Extrakorporeal behandling av levern är svårt eftersom fokus effekten förändras genom den respiratoriska rörelsen av levern och förekomsten av bröstkorgen, som kan stoppa spridning av ultraljudsvågor.
Eftersom fokal destruktion är ofta förknippad med öppen lever kirurgi i hanteringen av patienter med CLM, vi syftar till att utforma en ny och kraftfull HIFU. Sådan anordning skulle kunna utföra stora ablationer i en kort tid. Således vi utvecklat en ny teknik som bygger på toroidal givare16 med uppmuntrande resultat i in vitro och prekliniska förarbete17,18,19. Vi har tidigare visat i en svin modell att HIFU enheten kan skapa reproducerbar ablationer i 40 s20. Den genomsnittliga volymen av dessa ablationer var 7 cm3, motsvarande en genomsnittlig diameter av 20 mm och en genomsnittlig lång axel 25 mm. Dessa ablationer skapades genom att aktivera varje sändare med samma fas och genom att tillämpa en akustisk effekttäthet 70 W (gratis-fältet akustisk effekttäthet) för 40 s18. För att bekräfta dessa resultat, användes HIFU enheten i en kontrollerad studie på patienter som genomgick hepatectomy för CLM. Syftet med studien var att utvärdera säkerheten och genomförbarheten av förfarandet. Data avseende effekt och noggrannhet av förfarandet samlades också. HIFU enheten har inte utvecklats för att ersätta den resektion delen av kirurgi. Det långsiktiga målet är att tillhandahålla ett kompletterande verktyg till kirurger för att utöka antalet patienter som behandlats med en kurativ intention av att behandla annars inoperabla patienter, använda HIFU.
Studiedeltagarna kunde inte förvänta sig någon personlig fördel från deras deltagande, och viktigaste var att undvika förlust av chans, vilket är varför en ablate-och-resect studie var utformad. Det kirurgiska ingreppet hade att vara identisk med en patienterna inte skulle ha genomgått om ingick i studien. För denna första användning av HIFU enheten hos människor skapades ablationer hos levern planerad för resektion, för att skydda deltagande patienter från biverkningar relaterade till användningen av denna nya enhet.
Studera Design:
Protokollet var en prospektiv, singel-center fas I / II-studie för att bedöma särskilda mål i tre olika faser (I, IIa och IIb). I fas I och IIa, HIFU behandlingen utfördes i delar av levern planerat för resektion men på avstånd från metastaser. Levermetastaser riktade under fas IIb. Data av fas IIb inte presenteras som denna del av protokollet är fortfarande pågående.
De primära målen för fasen jag skulle utvärdera säkerhet, genomförbarhet och tolerabilitet av HIFU ablation för patienter med CLM. Säkerhet och genomförbarhet bedömdes av förmågan att använda HIFU enheten under aseptiska förhållanden. Förmågan att utföra två HIFU ablationer utan att skada organ intill levern bedömdes också. Hos alla patienter, en HIFU lesion var ytliga och en skapades med fokal zonen placeras minst 1 cm djupare. Vitala tecken övervakades under och för 5 min efter de HIFU ablationerna för att utvärdera toleransen av förfarandet.
Sekundära mål var att avgöra om ultraljudsbilder tillförlitlighet och användarvänlighet av enheten. Tillförlitligheten i ultraljudsbilder bedömdes med hjälp av bildgivande sonden integrerat med HIFU enheten att visualisera och rikta regionen behandlas. Användarvänlighet bedömdes av möjligheten att placera HIFU enheten så att ablationer kunde utföras i minst 80% av hela levern. Hela HIFU proceduren måste utföras i mindre än 30 min.
Denna två-stegs fas utformades efter Lees sekventiella kriterier21, ett tidigt avbrytande av registrering vid en oacceptabel globala felfrekvens. Definitionen av misslyckande var en period som är längre än 30 min att utföra HIFU proceduren, oförmågan att placera de fokal zon minst 1 cm från Glissons kapsel, aseptik fel när du använder enheten, HIFU lesioner i angränsande organ, förändringar i vitala funktioner överlägsen 10% från baslinjen. Registreringen ansågs vara stängd om ett misslyckande observerades hos minst 2/2 patienter (första steget) och 3/6 patienter (andra steget).
I fas IIa, var en större anatomiska struktur härmade av en metallisk markör med en diameter på 5 mm, implanteras i levern parenkymet. Fas IIa primära syfte var att bedöma riktigheten av HIFU enheten. I steg 1 bedömdes möjligheten att rikta den metalliska markören med säkerhetsmarginal. I steg 2 utvärderades förmågan att ablatera levern på ett förutbestämt avstånd från metalliska märkaren. Det idealiska avståndet mellan metalliska markören och närmaste ablation gränsen fastställdes till 7,5 mm, med en tolererad rad 1 – 15 mm. Sekundära mål var att utvärdera säkerheten av förfarandet genom att skapa HIFU lesioner i levern utan skador på intilliggande organ. Möjligheten till bild HIFU ablationer med integrerad Ultraljudet imaging sonden var gemensamma sekundära endpoint med fas jag. Tre till sex patienter ingick i båda stegen i fas IIa. Binomial sannolikheter i 3 och 6 patienter användes. Om ett fel uppstått i minst 54% och 32% av patienterna, respektive, fanns det en 90% sannolikhet för att observera detta misslyckande.
Protocol
Protokollet var granskats och godkänts av en nationell etikkommitté enligt franska och europeiska direktiven, med skriftligt samtycke från patienterna.
1. införande
- Inkludera patienter med nydiagnostiserat resektabelt CLM och ett bra kliniska tillstånd (östra Cooperative Oncology Group ECOG/World hälsa organisation som performance status 0-1) som är minst 18 år gammal. Inhämta skriftligt samtycke från patienterna.
- Exkludera patienter med tidigare levern, gallan, eller större bukkirurgi, graviditet, eller en oförmåga att följas under hela studien.
2. HIFU behandling
- Utföra anestesi av patienten med en induktion består av propofol (2 till 3 mg/kg), sufentanil (0,2 till 0,3 µg/kg), cisatracurium (0,15 mg/kg) och ketamin (0,15 mg/kg).
- Underhålla anestesi med sevofluran att rikta ett bispectral index mellan 40 och 60.
- Utföra trakeal intubation, med lungorna mekaniskt ventilerade med inspirerade syre bråkdel av 80%.
- Förbereda HIFU enheten i operationssalen genom att täcka steriliserad HIFU sonden med dedikerad sterila kuvertet innehållande en steril ultraljud koppling vätska (figur 1).
Obs: HIFU sonden var steriliserad med en låg temperatur gas plasma sterilizer. - Utföra laparotomi med en monopolär kniv efter klassiska kirurgisk aseptik.
- Placera upprullningsdon under revbenen och mellan kanterna på kirurgiska snittet.
- Bekräfta lever resektion genom att utforska levern med intraoperativ diagnostiska ultraljudsbilder med en 7,5 MHz T-typ givare och palpation för att bekräfta att inga ytterligare metastaser att äventyra resektion missades med preoperativ imaging22 .
- Gratis levern från peritoneal och vaskulär bilagor med sax.
- Placera en skyddande buk gasväv svamp (20 x 20 cm2) med röntgen detekterbara trådar under området riktade hämma ultraljud spridning och oavsiktliga HIFU skada på intilliggande organ.
- Ta HIFU sonden i kontakt med levern ytan (figur 2).
- Flytta HIFU sonden på ytan av levern tills positionen för den förväntade HIFU ablation (representeras av den vita kon ovanpå sonogram) är på rätt plats enligt målen för de olika faserna (figur 3a).
-
Aktivera HIFU exponeringen genom att aktivera varje sändare med samma fas för 40 s. Använd en akustisk effekttäthet 70 W (gratis-fältet akustisk effekttäthet) för ytliga ablationer och 90 W (gratis-fältet akustisk effekttäthet) för fördjupad lesioner.
- Ultraljudsbilder synkroniserades inte med HIFU exponeringar och, därför, störningar var synliga i sonogram under ablationer. Observera att kokande skapas i levern vävnader som behandlats under HIFU enkel exponering. Observera att ett moln av sjudning visas tillfälligt för 1 min på platsen för lesionen (figur 3b).
Obs: Den enda lesionen visas på sonogram som en hyperechoic zon i mitten och en hypoechoic zon på dess gränser (figur 4a).
- Ultraljudsbilder synkroniserades inte med HIFU exponeringar och, därför, störningar var synliga i sonogram under ablationer. Observera att kokande skapas i levern vävnader som behandlats under HIFU enkel exponering. Observera att ett moln av sjudning visas tillfälligt för 1 min på platsen för lesionen (figur 3b).
- Markera positionen för HIFU sonden, främst akustiska axeln på ytan av levern, med en kirurgisk märkpenna, veta var man skär levern för brutto undersökning (figur 2).
- Mäta måtten på de HIFU ablationerna längs två ortogonala plan efter varje HIFU exponering med hjälp av integrerade Ultraljudet imaging sonden.
- Flytta HIFU sonden på levern för att bekräfta att alla åtta lever segment kan täckas, oavsett deras konformation hos den enskilda patienten.
3. makroskopiska och histologisk utvärdering av HIFU lesioner
- Utföra den planerade lever resektion använder en Kelly klämma för att krossa lever parenkymet och en sax att klippa levern. Utföra hemostas med Titan klipp eller bevattning bipolär pincett.
- Stäng aponeurosis med monofilament, långvarig absorberbara N ° 0 eller N ° 1 sutur material.
- Nära huden med ofärgade, kortsiktiga absorberbara N ° 3/0 sutur material.
- Ge den tålmodiga oral paracetamol (1 g varje 6 h).
Obs: Illamående och kräkningar behandlades med 4 mg intravenöst ondansetron. Orala vätskor och utfodring inleddes den dagen efter operationen. Morfin gavs till få en visuell analogic smärtskala under 30/100. - Separera HIFU ablationer och områden av CLM med en skalpell.
- Skär ablationerna längs exponering axeln med en skalpell.
- Ta bilder av de HIFU ablationerna.
- Mäta måtten på området avlägsnad makroskopiskt med en linjal och på ett fotografi, med lämplig bild analys programvara.
- Skär varje ablation i 5 mm sektioner att bedöma makroskopiska homogenitet.
- Fixa de avlägsnad områdena i 10% fosfatbuffrad formalin (pH = 7), bädda in dem i paraffin och färga dem med hematoxylin och eosin.
- Histologiskt undersöka avlägsnad och omgivande vävnader.
4. uppföljning
- Följa patienterna under en månad enligt institutionens riktlinjer för patienter resected för CLM.
- Sammanfatta data avseende demografiska egenskaper, vitala tecken (baseline och 5 min efter HIFU), och säkerhet observationer och mätningar angående HIFU lesioner.
- Använda Spearman's rank korrelationskoefficienten för att testa sambandet mellan variabler.
Representative Results
Femton patienter inkluderades mellan mars 2010 och November 2011. Sex patienter ingick i fas I. sex patienter ingick i steg 1 i fas IIa. Tre patienter ingick i steg 2 i fas IIa. En rätt eller utökad rätt hepatectomy utfördes på alla patienter. Fas IIb pågår och resultat beskrivs inte. Kompletta resultat av faser I och IIa har tidigare varit publicerad14.
Fas I:
Totalt tolv HIFU ablationer har skapats i fasen sex-jag patienter (figur 5). En ytlig HIFU ablation och en djup HIFU ablation skapades i varje av de 6 patienterna. Djupa HIFU lesioner placerades på ett medeldjup på 12 ± 2 (10 – 20) mm motsvarar en brännvidd av 22 ± 2 (20 – 40) mm (figur 3a). Resulterande genomsnittliga avståndet mellan Glissons kapsel och HIFU ablationen var i genomsnitt, 7 ± 4 (2 – 13) mm. Asepsis bestod inte hos alla patienter under förberedelse och användning av enheten. Det fanns ingen lesion i angränsande vävnader efter HIFU ablation. Det fanns inte några väsentliga förändringar i respiratoriska och hemodynamiska parametrar. Varaktigheten av förfarandet HIFU var i genomsnitt 15 ± 7 (9 – 27) min. Ultraljudet imaging sonden integrerat med HIFU enheten gör det möjligt att visualisera, i genomsnitt 88% (95% CI: 67 till 100%) av 15 fördefinierade områden.
Fas IIa:
För de första tre patienterna av steg 1, hade metalliska varumärket inte tagits med i HIFU lesioner i en av sex ablationer. Efter att ha granskat posten av förfarandet, konstaterades det att en Glissonian BLOMSTJÄLK var förväxlas med den metalliska markören (figur 6). Enligt studiedesign, tre fler patienter ingick, och alla sex ytterligare HIFU lesioner skapades korrekt runt alla sex metalliska markörer. Eftersom huvudsyftet med steg 1 uppnåddes, godkände styrgruppen fortsättningen av studien.
Syftet med steg 2 var att uppnå ablationer avlägsen från en metallisk markör av 7,5 mm. sex ablationer med ett avstånd av 7,0 ± 2.3 (4.3 – 9,8) mm uppnåddes, visar att det var möjligt att bevara ett område från skador. Förfarandet var säkert, aseptik var inte äventyras och det fanns ingen lesion i de närliggande organ och ingen bristning av Glissons kapsel.
Gemensamma sekundära mål av faserna I och IIa:
Alla 30 HIFU ablationer skapade hos 15 patienter var något konformat. Den genomsnittliga längden på de HIFU ablationerna var 27.5 ± 6 mm. De HIFU ablationerna genomsnittliga överlägsen bredd var 21 ± 3,9 mm. I ultraljudsbilder, var den genomsnittliga längden på HIFU ablationer 28,9 ± 4,6 mm och den genomsnittliga överlägsen bredd var 23,9 ± 3,8 mm. figur 4b visar rank korrelationskoefficienten (r = 0,88; p < 0,001; 95% KI, 0,82 till 0,91) mellan makroskopiska mätningar och mätningar som utförs med hjälp av ultraljudsbilder.
Figur 7 visar bildsystem förmåga att visualisera metastaser. Figur 7a och 7 c visar exempel på två metastaser avbildas med hjälp av Ultraljudet imaging sonden integrerat med HIFU enheten. Figur 7b och 7 d visar de motsvarande metastaser som observerats på brutto patologi efter operation. HIFU fokal regionen var ovanpå sonogram och visas i användargränssnittet, vilket gör det möjligt att placera platsen för ablation med precision (figur 7a).
Som illustreras i figur 8, är avgränsningen mellan behandlade och obehandlade levern mycket vass (ca 200 µm). Det fanns en halo av hjärtsvikt vävnader runt alla HIFU ablationer. Den mikroskopiska Undersökningen bekräftade homogen nekros med alla HIFU ablationer. Eftersom det fanns bara 1 till 2 h mellan HIFU ablation och hepatectomy, var det inte möjligt att iaktta bevis av apoptos. Emellertid observerades uttalade förändringar i hepatocyterna i alla HIFU ablationer. Den mikroskopiska analysen bekräftade homogen ablationer med alla fall, särskilt runt fartyg (figur 8).
Figur 1: förberedelse av enhetens HIFU. HIFU enheten förbereddes genom att täcka steriliserad HIFU sonden med steril kuvert innehållande ett ultraljud koppling vätska. (en) i denna panel visas HIFU givaren täcks med sterila kuvert. (b) i denna panel visas röret för på kylkretsen. (c) i denna panel visas kontakten för den elektriska kraften. (d) i denna panel visas kontakten för ultraljud avbildning sonden. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: användning av sonden HIFU. HIFU sonden hölls för hand och bringas i kontakt med levern ytan. (en) i denna panel visas HIFU sonden. (b), positionen för HIFU sond vid tidpunkten för ablation präglades på levern. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: inriktning process. (en) användaren gränssnittet visas placeringen av regionen HIFU fokal ovanpå sonogram, vilket gör det möjligt att placera platsen för ablation i vävnaderna. (b) omedelbart efter HIFU exponering, ett moln av sjudning verkade tillfälligt (för ca 1 min) på platsen för lesionen. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: övervakning. Efter kokning, dök den enda lesionen på sonogram som en hyperechoic zon i mitten och en hypoechoic zon på dess gränser. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5: makroskopisk visualisering av två HIFU ablationer. HIFU ablationer var klart synliga av brutto patologi. (en) i denna panel visas en typisk HIFU ablation. (b) i denna panel visas ett exempel på en HIFU lesion skapade under steg 1 i fas IIa. Syftet var att rikta den metalliska markören. Form och homogenitet ablation förändrades inte av förekomsten av nedsatt vener. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 6: makroskopisk visualisering av en HIFU ablation skapade i fas IIa. I ett fall hade den metalliska markören inte inkluderats i HIFU. Efter att ha granskat posten av förfarandet, konstaterades det att en Glissonian BLOMSTJÄLK var förväxlas med den metalliska markören. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 7: visualisering av metastaser med integrerad Ultraljudet imaging sond. Paneler (en) och (c) visar exempel på två metastaser avbildas med hjälp av Ultraljudet imaging sonden integrerat med HIFU enheten. Paneler (b) och (d) visar de motsvarande metastaser observeras av brutto patologi efter operation. (en) användargränssnittet visas placeringen av regionen HIFU fokal ovanpå sonogram, gör det möjligt att placera platsen för ablation i vävnaderna och att visualisera om metastas behandlas med säkerhetsmarginal. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 8: histopatologisk undersökning efter HIFU ablation. I denna panel visas en representativ lever undersökning med H & E färgning. Det fanns en koravgränsning mellan behandlade och obehandlade lever med uttalad förändringar i hepatocyter. Här är förstoringen 200 x. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Discussion
Syftet med denna studie var att bekräfta genomförbarheten, säkerhet och effekt av en ny intraoperativ HIFU enhet. Eftersom detta var dess första användning på människa, var en ablate-och-resect studie utformad för att kontrollera enheten förmåga att skapa fullständig ablation och exakt inriktning utan att kompromissa med chansen att potentiellt botande behandling för patienter. Totalt 30 HIFU ablationer skapades säkert hos 15 patienter, var och en inom 40 s. De HIFU ablationerna genomsnittliga mått var 27,5 x 21,0 mm2. Det fanns inga sekundära lesion i angränsande organ. Ännu viktigare, formen på de HIFU ablationerna inte har ändrats av stora blodkärl (upp till 5 mm i diameter). Detta är särskilt viktigt eftersom det har rapporterats att blodflödet spelar en nyckelroll i termisk ablation genom att begränsa ablation storleken och ändra ablation form23. En annan viktig fördel med intraoperativ HIFU enheten jämfört med ablationer utförs med hjälp av radiofrekvens eller mikrovågor är att det finns ingen anledning att sätta in en sond i levern parenkymet.
Valet av utveckla en HIFU enhet tillägnad intraoperativ användning stöddes av onkologisk nödvändigheter och tekniska utmaningar som återstår otillfredsställda i HIFU teknik. Extrakorporeal HIFU behandlingar har visat sig vara kliniskt genomförbart. Dock är lever volymen tillgänglig för en extrakorporeal HIFU behandling ca 30% om inte en partiell rib-resektion är utförd24. Dessutom, när du använder HIFU extracorporeally för behandling av levertumörer, huden bränner och gastric lesioner kan skapas25,26. Den Intraoperativa metoden valdes för att undvika dessa potentiellt viktiga komplikationer. Viktigare, är intraoperativ ablationer ofta anställda i förvaltningen av CLM, oavsett om de är associerade med kirurgi eller inte. Trots förbättringar i imaging, nya levermetastaser finns hos cirka 15% av patienterna22och nya rön, såsom peritoneal karcinomatos, utesluter behovet av levern-riktad behandling. För denna första användning på människor av intraoperativ HIFU enheten skapades ablationer nära metastaser och endast inom områden som planeras för resektion. Detta första steg betraktades lika nödvändigt att demonstrera precisionen och säkerheten för denna nya HIFU enhet innan man överväger dess rutinmässig användning att behandla CLM.
Storleken på HIFU sonden (10 cm i diameter) begränsar inte dess användarvänlighet eftersom det var möjligt att placera sonden som sådan att det tillåtet att en inriktning på cirka 90% av hela levern. Detta var möjligt även genom en begränsad mittlinjen laparotomi. HIFU ablationer var lätt identifieras genom ultraljud imaging, möjliggör en tillförlitlig övervakning av behandlingen, vilket är en stor fördel över andra ablativ tekniker. Den lilla skillnaden mellan ablation mått mätt på ultraljudsbilder och de som mättes på makroskopisk undersökning var på grund av svårigheten att skära färska levern exakt längs bildplanen.
Även om denna studie bekräftade de teoretiska fördelarna med HIFU för levern ablation (dvs. inget behov för en intraparenchymal inledning av en sond och realtidsövervakning och självständighet från kylfläns effekten), bör effekten av intraoperativ HIFU påvisas på levermetastaser. Om förmågan att rikta levermetastaser bekräftas under fas IIb, blir nästa steg att designa en multicenter prospektiv kohort av patienter behandlade med kurativ-avsikten med intraoperativ HIFU.
Disclosures
Författarna har något att avslöja.
Acknowledgments
Detta arbete har delvis finansierats av LYriCAN (INCa-DGOS-Inserm_12563). Författarna erkänner Claude Bernard universitetet Lyon 1 för tilldelning av Antonin Poncet priset för arbetet med denna studie. Författarna tacksamt erkänna villiga deltagande av patienterna inblandade, EDAP-TMS, rollen av styrgruppen (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), som bestod av ansvaret för att besluta om den fortsättning på studien efter en interimsanalys, liksom Jean-Yves Scoazec för patologisk undersökning.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
| Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
| Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
| Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
| ImageJ Image analysis software | Wayne Rasband | ||
| Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
| Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |
References
- Nordlinger, B., et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 14 (12), 1208-1215 (2013).
- Adam, R., Laurent, A., Azoulay, D., Castaing, D., Bismuth, H. Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors. Annals of Surgery. 232 (6), 777-785 (2000).
- Folprecht, G., Grothey, A., Alberts, S., Raab, H. R., Kohne, C. H. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Annals of Oncology. 16 (8), 1311-1319 (2005).
- Pawlik, T. M., Schulick, R. D., Choti, M. A. Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases. The Oncologist. 13 (1), 51-64 (2008).
- Kennedy, J. E. High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumours. Nature Reviews Cancer. 5 (4), 321-327 (2005).
- Uchida, T., et al. High-intensity focused ultrasound therapy for prostate cancer. International Journal of Urology. 19 (3), 187-201 (2012).
- Crouzet, S., et al. Whole-gland ablation of localized prostate cancer with high-intensity focused ultrasound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients. European Urology. 65 (5), 907-914 (2014).
- Haar, G. T., Coussios, C. High intensity focused ultrasound: physical principles and devices. International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 89-104 (2007).
- van Amerongen, M. J., Jenniskens, S. F. M., van den Boezem, P. B., Futterer, J. J., de Wilt, J. H. W. Radiofrequency ablation compared to surgical resection for curative treatment of patients with colorectal liver metastases - a meta-analysis. HPB (Oxford). 19 (9), 749-756 (2017).
- Lin, Z. Y., et al. Effect of heat sink on the recurrence of small malignant hepatic tumors after radiofrequency ablation. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 12, C153-C158 (2016).
- Stoltz, A., Gagniere, J., Dupre, A., Rivoire, M. Radiofrequency ablation for colorectal liver metastases. Journal of Visceral Surgery. 151, Suppl 1. S33-S44 (2014).
- Vogl, T. J., et al. Evaluation of microwave ablation of liver malignancy with enabled constant spatial energy control to achieve a predictable spherical ablation zone. International Journal of Hyperthermia. 34 (4), 492-500 (2018).
- Shady, W., et al. Percutaneous Microwave versus Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases: Ablation with Clear Margins (A0) Provides the Best Local Tumor Control. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 29 (2), 268-275 (2018).
- Dupre, A., et al. First Clinical Experience of Intra-Operative High Intensity Focused Ultrasound in Patients with Colorectal Liver Metastases: A Phase I-IIa Study. PLoS One. 10 (2), e0118212 (2015).
- Aubry, J. F., et al. The road to clinical use of high-intensity focused ultrasound for liver cancer: technical and clinical consensus. Journal of Therapeutic Ultrasound. 1, 13 (2013).
- Melodelima, D., N'Djin, W. A., Parmentier, H., Chesnais, S., Rivoire, M., Chapelon, J. Y. Ultrasound surgery with a toric transducer allows the treatment of large volumes over short periods of time. Applied Physics Letters. 91 (19), 193901 (2007).
- N'Djin, W. A., et al. Utility of a tumor-mimic model for the evaluation of the accuracy of HIFU treatments. results of in vitro experiments in the liver. Ultrasound in Medicine & Biology. 34 (12), 1934-1943 (2008).
- Melodelima, D., et al. Thermal ablation produced using a surgical toroidal high-intensity focused ultrasound device is independent from hepatic inflow occlusion. Physics in Medicine & Biology. 54 (20), (2009).
- Melodelima, D., et al. Thermal ablation by high-intensity-focused ultrasound using a toroid transducer increases the coagulated volume. Results of animal experiments. Ultrasound in Medicine & Biology. 35 (3), 425-435 (2009).
- Parmentier, H., et al. High-intensity focused ultrasound ablation for the treatment of colorectal liver metastases during an open procedure: study on the pig. Annals of Surgery. 249 (1), 129-136 (2009).
- Lee, Y. J., Wesley, R. A. Statistical contributions to phase II trials in cancer: interpretation, analysis and design. Seminars in Oncology. 8 (4), 403-416 (1981).
- Arita, J., et al. Routine Preoperative Liver-specific Magnetic Resonance Imaging Does Not Exclude the Necessity of Contrast-enhanced Intraoperative Ultrasound in Hepatic Resection for Colorectal Liver Metastasis. Annals of Surgery. 262 (6), 1086-1091 (2015).
- Vahldiek, J. L., et al. Measuring and optimizing results in multipolar RFA: Techniques and early findings in an experimental setting. Clinical Hemorheology and Microcirculation. 58 (1), 77-87 (2014).
- Zhu, H., et al. High intensity focused ultrasound (HIFU) therapy for local treatment of hepatocellular carcinoma: role of partial rib resection. European Journal of Radiology. 72 (1), 160-166 (2009).
- Tanter, M., et al. Compensating for bone interfaces and respiratory motion in high-intensity focused ultrasound. International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 141-151 (2007).
- Jung, S. E., Cho, S. H., Jang, J. H., Han, J. Y. High-intensity focused ultrasound ablation in hepatic and pancreatic cancer: complications. Abdominal Radiology. 36 (2), 185-195 (2011).
