Summary
4 つの異なる暴露濃度で吸入毒性テストの鼻専用の吸入毒性槽設計、フロー フィールドの均一性と各濃度の暴露ポート間の交差汚染を検証します。ここでは、設計されたチャンバーが吸入毒性試験に有効であることを確認するためのプロトコルを提案する.
Abstract
コンピューター流体力学に基づく数値解析を使用して、4 つの異なる暴露濃度と鼻専用の吸入毒性室は設計および各フロー フィールドの均一性と露出ポート間で交差汚染検証され濃度。設計フロー フィールドの値は、水平方向と垂直方向に位置する露出ポートからの測定値と比較されます。この目的のためナノスケールの塩化ナトリウム粒子がテスト粒子として生成され、室、各濃度のグループの間で交差汚染と集中メンテナンスを評価する吸入室に導入します。結果は、動物吸入毒性濃度グループ間のクロス汚染なし試験で設計された multiconcentration 吸入室を使用できるを示します。さらに、設計された multiconcentration 吸入毒性のチャンバーは、単一濃度吸入室に変換もできます。ガス、有機性蒸気、または非ナノ粒子による更なる検査テストの他の記事の吸入試験で区域の使用になります。
Introduction
吸入毒性試験、化学物質、粒子、繊維、ナノ材料1,2,3のリスクを評価するため最も信頼性の高い方法です。したがって、最も規制機関は、吸入毒性化学物質、粒子、繊維、およびナノ材料への暴露は吸入4,5,6,7 を介して、試験データの提出を必要と ,8。現在は、吸入毒性システムの 2 種類があります: 全身および鼻専用の露光装置。標準的な吸入毒性テスト システム、全身または鼻だけ、ラットやマウスを 4 つの異なる濃度、すなわち、新鮮な空気のコントロールと低、中、高濃度7などの動物を公開する少なくとも 4 つの部屋が必要です。,8します組織の経済協力と開発機構 (OECD) のテスト ガイドラインの推奨ターゲット統轄の同定と明確な濃度応答7 のデモに選択したターゲット濃度が許可される。 ,8。高濃度レベルが毒性の明確なレベルが死亡または死につながる可能性がありますまたは結果7,8の有意義な評価を防ぐ永続的な徴候を引き起こさない。最大達成可能なレベルまたは高濃度エアロゾル粒子サイズ分布の標準を満たしながらアクセスできます。中程度の濃度レベルは、低、高濃度7,8の間の有毒な効果のグラデーションを生成する間隔必要があります。NOAEC (なし-観察--影響濃度) ができれば、低濃度毒性7,8のほとんど、あるいは全くのサインとなります。鼻専用室閉じ込められた管で拘束された状態で動物を公開中、全身室は有線ケージで気ままな状態で動物を公開します。拘束は、動物の周りの漏れによるエアロゾルの損失を防ぎます。全身室大量鼻専用の露光装置で管の拘束が動物の動きを妨げる、不快感や窒息の原因に実験動物にさらされるテスト記事の大規模な数が必要です。それにもかかわらず、規制 OECD 吸入毒性試験ガイドラインは鼻だけ吸入システム4,5,6,7,8の使用を好みます。
4 商工会議所システム、全身または鼻専用のいずれかを収容、高価に、スペースを消費し、内蔵空気洗浄と循環システムが必要です。さらに、4 室システムはまた動物目的濃度とテスト記事の濃度を監視する独立した測定装置を公開する別のテスト記事ジェネレーターを要求できます。したがって、多額の投資を含む標準的な吸入毒性試験、のでより便利で経済的な全身または鼻だけ暴露システムは小規模の研究施設で使用するために開発される必要があります。計算流体力学 (CFD) モデリングは粒子を達成するためにも頻繁に使用されるガス、または均一性9,10、11,12,13を蒸気吸入室を設計するとき.全身曝露装置を用いたマウス10については、数値解析による評価と実験によって検証が既に実行されました。たとえば、cfd、空気の流れと粒子軌道をモデル化されている、粒子分布の均一性は、全身商工会議所10の 9 の部分で測定されています。また、鼻専用のチャンバーは CFD13数値解析によって評価されています。その後、13ナノ粒子を用いた実験的研究と数値解析結果との比較によって鼻暴露チャンバーの評価を行った。
本研究は、一室で 4 つの異なる濃度に実験動物を公開することができます鼻専用吸入チャンバー システムを示します。最初に CFD と数値解析を用いた設計、提案システム、ナノスケール塩化ナトリウム粒子を使用した均一性と交差汚染の検証実験と比較されます。ここに示された結果を示す小規模な学術・研究施設動物曝露研究 4 つの異なる濃度に動物を公開することができます提示の鼻専用室が使えます。数値解析は次のように、実験の設定と同じ方法で設定されます。単一濃度暴露内部タワーへのエアロゾル流は 48 L/分に設定し、外側のタワーへのシース流が 20 L/分に設定されています。Multiconcentration 露出のため入力内部タワーへのエアロゾル流は 11 L/分を各ステージです。-100 でコンセントの差圧を保つ滑らかなを維持するために Pa の流れを排気し、漏れを防止します。動物の所有者は閉じられ、空と仮定します。
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Protocol
1. 数値解析手法
- 前述の図 1と表 1の14の幾何学的形状に合わせて室内流れ場の解析を実行します。
注: 幾何学的な図形によると流れ場の数値解析、エアロゾルの流れを予測してテスト デバイスとして評価。 - 図 1 bに記載されているコアに分かれたが、内側と外側のタワーとして、合計 48 ポートの 4 段階 x 12 列を持つ部屋の設計。
注: 各段階が実験動物を配置するための 12 の露出ポートです。OECD ガイダンス文書 (GD) 396によって提案された推薦を満たします。 - 単一濃度暴露試験材料をミックスしてさまざまな段階を通して均一な濃度を確保する内部タワーの上部にミキシング プレートを配置します。Multiconcentration 露出のため分離ディスクによって 4 つの段階と暴露濃度に内部タワーを分離します。
注: 混合プレート
2. 実験的評価の準備
-
商工会議所
- 商工会議所の 3 つの部分を分ける: 入口、鞘と排気、スケマティック ダイアグラム (図 2) に示すように。
注: 入口は、エアロゾルが内側のチャンバーに流入、鞘が余分な空気の流れを内側と外側の塔の間のスペース。 - 供給余剰エアロゾルを含む動物から呼気中内部タワーと実験動物にエアロゾル (またはテスト) シース空気と共に排気を通して流れ出します。
注: 動物の所有者は閉じられ、空します。 - 鞘の空気の流れによって内部チャンバー圧力を制御、送風機とインバーターを使用して商工会議所の定数の内部圧力をしてください。
- 単一濃度曝露の場合鼻暴露室前にある混合室でテスト エアロゾル (または記事) 濃度の均一性を計測する装置を設計します。
注: テスト粒子の均一性は、その粒子数濃度と粒径分布によって評価できます。個々 の室内濃度サンプルは、ガスや蒸気、± 10% 以上、液体または固体のエアロゾル4,5,6,7 の ± 20% 以上平均室内濃度から逸脱すべき ,8。したがって、テスト粒子が一定でない場合は、排気ファンをエアロゾル流を省略できます。 - 漏れテストの信頼性を確認し、± 500 Pa で 30 分間保持されているクローズド システムを確認することにより安全性の確保を確認します。
注: 漏れは石鹸の泡立ちでチェックできます。
- 商工会議所の 3 つの部分を分ける: 入口、鞘と排気、スケマティック ダイアグラム (図 2) に示すように。
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環境管理とモニタリング
- エアロゾル (シングル/マルチ) の総流入率を設定し、48 L/分または 44 L/分の空気をシース (シングルまたはマルチ、それぞれ)、20l/分、それぞれ、ユーザー インターフェイスのコントロール設定で −100 Pa でチャンバーの内圧を一定に保つと。
- それぞれ、23 ° C、45% の湿度・温度を維持します。露出の空気の湿度を制御するため加湿器を使用します。
- OECD ・吸入毒性ガイドライン4,6,7、8に準拠する等温 isohumidity 制御環境で実験を行います。
-
フローの均一性測定
- 48 L/分マスフロー コント ローラー (MFC) によって制御される HEPA フィルターを含むきれいな空気供給を通じて吸入室にきれいな空気を供給します。
注: きれいな空気は HEPA フィルターとフィルター処理された後に行われます。 - 単一濃度曝露の場合混合室を使用してフローを安定させます。
- Multiconcentration 露出の場合、新鮮な制御空気またはテスト エアロゾル (または記事) を注入する 1 つのポートに供給ノズルを取り付けます。
- 質量流量計を使用してポートごとの流速を測定します。
- 48 L/分マスフロー コント ローラー (MFC) によって制御される HEPA フィルターを含むきれいな空気供給を通じて吸入室にきれいな空気を供給します。
-
パーティクルの発生
- 5 ジェット噴霧器を使用して吸入室の設計を評価する NaCl 粒子を生成します。
注: は、NaCl のナノ粒子を生成するのに 0.1%wt NaCl 水溶液を使用します。 - 単一の濃度の空気を混合 NaCl エアロゾルの 48 L/分で生産量を制御する MFC を規制し、NaCl エアロゾル混合の 12 L/分で空気、multiconcentration ですべての 4 つの段階。
注: 鼻専用の部屋のすべてのポートは、1 L/分 (すなわち、48 ポート/鼻専用室 (4 段); 48 ポート/4 段 12 ポート/ステージ) を受け取ります。 - バイパスにおける希釈のためきれいな空気を供給します。
注: カウント メジアン径や NaCl 粒子の幾何学的な標準偏差は圏内 76 nm と 1.4 を維持、それぞれ。
- 5 ジェット噴霧器を使用して吸入室の設計を評価する NaCl 粒子を生成します。
-
粒子の均一性測定
- 差動静電分級装置 (DMA) と凝縮粒子カウンター (CPC) から成るナノ粒子の走査移動粒子 sizer (SMPS) を使用して噴射ノズルから放出される塩化ナトリウムの粒度分布を測定します。
- 午前エアロゾル中和剤を使用して粒子の帯電を削除し、測定効率18が向上の壁に沈着を減らします。
- エアロゾルの比を維持して 1:10 それぞれ 1 L/min で 10 L/分、エアロゾル流量と鞘空気流量を保つことで、DMA の空気流量をシースします。
3. フローの均一性試験
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マルチ濃度暴露
- 噴射ノズルの流速を設定するには、エアロゾル口 11 L/分できれいな空気を供給します。11 ポート ノズルごとに 4 つの段階を選択します。
- 選択したノズルに流量計を接続する流量を測定します。
- 3.1.2 手順を繰り返します 3 x 再現性を確認します。
-
単一濃度暴露
- 噴射ノズルの流速を設定するには、エアロゾル口 48 L/分できれいな空気を供給します。48 ポート間で 24 ポート ノズルをランダムに選択します。再現性を確認する 3 x を測定します。
4. 粒子の均一性試験
-
Multiconcentration 露出
- 噴射ノズルの粒度分布を設定するには、エアロゾル口 (セクション 2 で説明としてこれを行う) 11 L/分で生成された粒子を供給します。
- ランダムに 4 つの段階の間で六つのポート ノズルを選択再現性を確認する 3 x を測定します。
-
単一濃度暴露
- 噴射ノズルの粒度分布を設定するには、20 L/分で生成された粒子、(2.4 および 2.5 の説明) のエアロゾル口 48 L/分の合計を作る 28 L/分できれいな空気を供給します。
- 4 つの段階の間で六つのポート ノズルをランダムに選択します。
- 選択したノズルに SMPS を接続する粒子濃度を測定します。
- 4.2.3 手順を繰り返します 3 x 再現性を確認します。
5. クロス汚染試験
- Multiconcentration 露出の場合 3 つの段階を設定します。
- 異なる液濃度ときれいな空気ライン 3 つのそれぞれの段階に 2 つの発電機を接続します。
- 噴射ノズルの粒度分布を設定するには、生成された粒子と 11 L/分 (2.4 および 2.5 の説明) のエアロゾルの入口を通してきれいな空気を供給します。
- すべての 3 つのステージから 1 つポート ノズルがランダムに選択。
- SMPS を選択したポートに接続する、粒子濃度を測定します。
- 再現性を確認するステップ 5.5 15 x を繰り返します。
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Representative Results
実験の設定
図 1は、MFC、鼻専用の室内空気質、コント ローラー、および排気モジュールに基づいて監視するため粒子測定器と粒子ジェネレーターを含む鼻専用吸入チャンバー方式の模式図を示していますプロトコルのセクション 2。
数値解析設計
図 2は、multiconcentration 露出 (図 2 a) と単一濃度露出 (図 2 b) 鼻専用の吸入室のジオメトリを示しています。新鮮な空気ポートの制御は、します低、中、および高濃度ポートは図 2 aプロトコルのセクション 1 に基づく, 最上部。
垂直と水平タワーはマルチとシングル濃度暴露の流れ場はそれぞれ図 3と図 4に表示されます。Multiconcentration の室では 4 つのフロー フィールド、単一濃度室が 1 つの流れ場 (図 3 a, B)。単一濃度室の場合上から下への流れが分散鼻専用のポート (図 4 a) に multiconcentration の商工会議所は濃度の異なるテスト記事を提供する設計されていますそれぞれに1 つのポート (図 4 b) を使用して内部の塔の真ん中にある空気噴射ノズルからの流れを供給することにより鼻専用ポートのステージ。
図 5は各段階で曝露濃度に対する流れ場を示し、クロス汚染を避ける (図 5)、各ステージ間プロトコルのセクション 1 を基に設計されています。
数値解析の設計の実験的評価
12 ポートに位置する水平および垂直の段階に使用して気流の均一性を評価しました。数値設計フローは、単一濃度室と multiconcentration 室 (図 6 a, Bおよび表 2) に水平に位置する 12 のポートを介して実験的測定の流れに似ていた。また、数値的設計の流れだった、12 流れの実験的測定とほぼ同じに基づいて単一濃度室 (図 7 表 3) にある垂直方向のポート セクション プロトコルの 3。
ステージに水平に位置し、単一濃度室 (図 8 aと表 4) と multiconcentration の部屋 (同一濃度を示した六つのランダムに選択されたポートを使用して粒子の濃度を測定しました。図 8Bおよび表 4)。粒子濃度はまた単一濃度室 (図 9および表 4) のセクション 4 に基づく同一濃度を示し, 垂直方向に 4 つの段階にある六つのランダムに選択されたポートを使用して測定した、プロトコル。
交差汚染をコントロールで塩化ナトリウム粒子濃度と低、高濃度を測定することにより確認しました。結果は、プロトコルのセクション 5 に基づく各ステージ (図 10 表 6) 露出ポートから手入れの行き届いた濃度を示した。
図 1: 鼻専用の吸入毒性試験室のスケマティック。それは (生成、曝露装置を用いた、測定、監視・制御、および排気モジュール)、5 つの分野に分かれています、世代、露出の種類に応じて露出を商工会議所に変更できます。(A) 単一集中露出。(B) Multiconcentration 露出。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 2: 鼻専用の吸入毒性試験室のジオメトリです。(A) 単一集中露出。(B) Multiconcentration 露出。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 3: 垂直内部タワーの流れ場。(A) 単一集中露出。(B) Multiconcentration 露出。色付きのバーは、フロー フィールドを示します (でメートル/秒)。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 4: 水平内部タワーの流れ場。(A) 単一集中露出。(B) Multiconcentration 露出。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 5: multiconcentration 商工会議所の交差汚染の流れ場。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 6: 水平気流の均一性の比較。誤差範囲は、(A) の SD 単一濃度暴露を表しています。(B) Multiconcentration 露出。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 7: 垂直気流の均一性の比較。誤差範囲を表す SD.この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 8: 水平方向の濃度均一性比較します。誤差範囲を表す SD.(A) 単一集中露出。(B) Multiconcentration 露出。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 9: 鉛直分布の均一性比較します。誤差範囲を表す SD.この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 10: 交差汚染検査の結果誤差範囲を表す SD.この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
| 単回投与 | 多用量 | |
| ディメンション | 60 mm | 60 mm |
| 管の開口部 | 6 mm | 6 mm |
| 完全に流量を供給します。 | 48 LPM | 11 LPM 各ステージ |
| 各ポート流量を供給します。 | 1 LPM | 1 LPM |
| 各ポートの速度を供給します。 | 0.59 m/s | 0.59 m/s |
| 抽出流量 | 48 LPM | 4 段階で 44 LPM |
表 1: テスト条件。
| ステージ | 単一濃度 | マルチ濃度 | ||
| 平均流量 | 標準偏差 | 平均流量 | 標準偏差 | |
| 1 | 0.90 | 0.03 | 0.97 | 0.06 |
| 2 | 0.94 | 0.03 | 0.98 | 0.06 |
| 3 | 1.08 | 0.02 | 0.98 | 0.06 |
| 4 | 1.09 | 0.03 | 0.98 | 0.06 |
表 2: 水平気流の均一性の比較。
| ステージ | 単一濃度 | |
| 平均流量 | 標準偏差 | |
| 1 | 1.00 | 0.01 |
| 2 | 1.00 | 0.01 |
| 3 | 1.00 | 0.02 |
| 4 | 1.00 | 0.02 |
| 5 | 1.00 | 0.01 |
| 6 | 1.00 | 0.02 |
| 7 | 1.00 | 0.02 |
| 8 | 1.00 | 0.01 |
| 9 | 1.00 | 0.02 |
| 10 | 1.00 | 0.01 |
| 11 | 1.01 | 0.01 |
| 12 | 1.00 | 0.02 |
表 3: 垂直気流の均一性の比較。
| ステージ | 単一濃度 | マルチ濃度 | ||
| 平均濃度 | 標準偏差 | 平均濃度 | 標準偏差 | |
| 1 | 0.98 | 0.04 | 1.04 | 0.01 |
| 2 | 1.02 | 0.03 | 0.98 | 0.01 |
| 3 | 1.00 | 0.04 | 1.01 | 0.01 |
| 4 | 1.00 | 0.03 | 0.98 | 0.01 |
テーブル 4: 水平方向の濃度均一性の比較。
| ステージ | 単一濃度 | |
| 平均濃度 | 標準偏差 | |
| 1 | 0.99 | 0.05 |
| 2 | 1.02 | 0.02 |
| 3 | 0.99 | 0.03 |
| 4 | 1.00 | 0.05 |
| 5 | 1.01 | 0.03 |
| 6 | 0.99 | 0.04 |
テーブル 5: 垂直濃度均一性の比較。
| ステージ | 単一濃度 | |
| 平均濃度 | 標準偏差 | |
| 1 (高) | 8,823,838 | 322,882 |
| 2 (低) | 2,100,002 | 94,922 |
| 3 (新鮮な空気) | 0 | 0 |
表 6: クロス汚染試験の結果。
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Discussion
吸入毒性試験は現在噴霧材料 (粒子・繊維)、蒸気、および人間の呼吸器系14,15で吸入ガスを評価する最良の方法です。吸入露出方法は 2 つあります: 全身と鼻だけ。ただし、鼻のみのシステムは皮膚、目などの noninhalation ルートによって露出を最小限に抑えるし、それに OECD 吸入毒性試験ガイドラインで推奨される最寄りの露出方法、テスト記事の最小限の量でテストが可能します。急性4,6、7亜急性、亜慢性8。
標準的な吸入毒性システム 4 濃度室 (新鮮な空気制御と低、中、高濃度) が必要です。したがって、操作は、高価ですし、スペースをとらない、テスト記事生成と環境制御システムが必要です。ただし、本稿で提示 multiconcentration 吸入室、将来的に小さな研究機関で使用するため経済的です。単一濃度吸入室に基づき、提案 multiconcentration 吸入室は設計され、数値解析13を使用して開発されました。結果 multiconcentration 商工会議所では、新鮮な空気のコントロールを含む 4 つの暴露濃度を提供できます。露出の各ポート流量は監督流、鼻専用の吸入室 Pauluhn と Thiel16、によって提案されるように、適切です。
提案された CFD と既存の検証手順に従い数値設計システムを検証するため、露出ポートの流れ場測定した水平方向および垂直方向に粒子番号と一緒に各濃度段階の(セクション 5 プロトコルの) の重要なステップは、集中メンテナンスを使用して交差汚染を評価する濃度エアロゾル塩化ナトリウムをテストします。設計 multiconcentration 露出システムは各濃度段階の濃度ポート、および一貫した集中維持の間でクロス汚染なしからポート露出のため均一な流れ場を示した。したがって、提案システムは望みの吸入毒性試験・研究を行う小規模の研究施設での使用に有効である可能性があります。ナノ粒子挙動 (拡散蒸着) 空気はガスまたは蒸気の17に非常によく似て、商工会議所はガスと有機蒸気吸入テストされる可能性があります。有機蒸気とチャンバーをテストを計画、および非ナノ粒子は、近い将来にテストされます。
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Disclosures
著者が明らかに何もありません。
Acknowledgments
本研究は、産業技術イノベーション プログラム (10052901)、非常に使いやすいナノマテリアル吸入毒性を通じて韓国評価技術の研究所産業韓国で商業でシステムをテストの開発によって支えられました。産業貿易省エネルギー。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| FLUENT V.17.2 | ANSYS | Software | |
| mass flow meter (MFM) | TSI | 4043 | |
| SMPS (scanning mobility particle sizer) | Grimm | SMPS+C | |
| 5-Jet atomizer | HCTM | 5JA-1000 | |
| Mass flow controller (MFC) | Horiba | S48-32 |
References
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