Summary
Denna artikel ger ett förenklat och standardiserat protokoll för induktion av depressiv-liknande beteende i kroniskt immobiliserade möss med hjälp av en fixering. Dessutom är beteende och fysiologiska tekniker för att kontrollera induktion av depression förklaras.
Abstract
Depression är ännu inte helt klarlagd, men olika orsakande faktorer har rapporterats. Nyligen har förekomsten av depression ökat. Emellertid, terapeutiska behandlingar för depression eller forskning om depression är knappa. Således, i dagens papper, föreslår vi en musmodell av depression induceras av rörelse begränsning. Kronisk mild stress (CMS) är en välkänd teknik för att framkalla depressiv-liknande beteende. Det kräver dock ett komplext förfarande som består av en kombination av olika milda påfrestningar. Däremot kronisk immobilisering stress (CIS) är en lättillgänglig kronisk stress modell, modifierad från en återhållsamhet modell som inducerar depressiv beteende genom att begränsa rörligheten med hjälp av en fixering under en viss period. För att utvärdera de depressions-liknande beteenden, den sackaros preferens test (SPT), den svans suspension test (TST), och ELISA-test för att mäta stress markör kortikosteron nivåer kombineras i det aktuella experimentet. De beskrivna protokollen illustrerar induktion av CIS och utvärdering av förändringar i beteende och fysiologiska faktorer för validering av depression.
Introduction
Egentlig depression (MDD) är den främsta orsaken till psykisk funktionsnedsättning i världen, med en incidens som ökar snabbare än väntat. I 2001, Världshälsoorganisationen förutspådde att MDD skulle vara den näst vanligaste sjukdomen i världen av 2020. Det var dock redan den näst vanligaste i 20131. Dessutom, nuvarande antidepressiva har många begränsningar, inklusive fördröjd effektivitet, läkemedelsresistens, recidiv, och olika biverkningar2,3. Forskarna måste därför utveckla effektivare antidepressiva medel. Men den tvetydiga patofysiologin i MDD utgör ett hinder för utvecklingen av nya antidepressiva.
Långsiktig stress är den huvudsakliga riskfaktorn för MDD. Det kan inducera dysfunktion i hypotalamus-hypofys-binjure (hPa) axeln, som också är relaterad till MDD etiologi4,5. Som tidigare beskrivits, spelar hPa-axeln en kritisk roll i stressinducerad psykiatrisk patofysiologi inklusive depression och ångestsyndrom genom att öka kortikosteron nivåer6,7,8, 9. många djurmodeller har baserats på ihållande aktivering av hPa-axeln, som observeras hos patienter med MDD4. Dessutom, höga glukokortikoider induceras av kronisk stress och subkutant injiceras glukokortikoider orsaka depressiva beteenden tillsammans med neurala celldöd, atrofi av neuronala processer, och minskad vuxen neurogenes i hjärnan av gnagare10 , 11. ett annat viktigt hjärnområde i samband med depression är mediala prefrontala cortex (MPFC). Den MPFC spelar en avgörande roll i att kontrollera hjärnans subregioner, såsom hypotalamus och amygdala, som styr känslomässiga beteende och stress svar8,9. Till exempel, lesioner i dorsala MPFC inducerad hPa-axeln dysfunktion och förbättrad kortikosteron sekretion på grund av återhållsamhet stress12,13. En nyligen genomförda studien visade också att upprepad återhållsamhet stress ökade kortikosteron nivåer, som kan minskas genom glutamin tillskott via glutamat-glutamin cykel mellan nervceller och astrocyt i mPFC9.
Den första kroniska stress paradigm som används för att studera etiologin av MDD föreslogs av Katz14. Willner et al. föreslog sedan en kronisk mild stress (CMS) modell baserad på resultaten av Katz. De bekräftade att modellen hade prediktiv giltighet genom att Observera att antidepressiva återställs CMS-inducerad anhedoniska-liknande beteende15,16. Typiskt, CMS-modellen består av en kombination av olika milda påfrestningar, såsom milt brus, Cage vippning, våta sängkläder, förändrad ljus-mörka cykler, Bur skaka, Tvingad simning, och socialt nederlag. CMS-modellen utnyttjas flitigt av forskare; men denna modell är av dålig replikerbarhet, och tid-och energi-ineffektiva. Därför finns det en växande efterfrågan på ett standardiserat och förenklat protokoll för induktion av depressiva-liknande beteende och fysiologiska analys för att utvärdera depression. Jämfört med CMS-modellen, den kroniska immobilisering stress (CIS; även känd som kronisk återhållsamhet stress) modellen är enklare och effektivare; Därför kan CIS-modellen i stor utsträckning användas i kroniska stress studier17,18,19,20,21,22,23, 24. Dessutom kan CIS användas i både manliga och kvinnliga möss för att utveckla depressiva beteenden25,26. Under CIS, djur placeras i en kropp-Fit storlek cylinder för 1-8 timmar per dag för 2 eller 4 veckor9,27,28. Av dessa, återhållsamhet stress villkor för 2 timmar per dag för 2 veckor är tillräckligt för att orsaka depressiva beteenden med minimal smärta i möss9,28. Under fasthållnings förhållanden ökade nivåerna av kortikosteron i blodet snabbt9,28,29. Flera studier har visat att CIS-modellen har prediktiv giltighet, vilket bekräftar att CIS-inducerad depressiv-liknande symtom återställs genom antidepressiva19,20,30,31. Häri, Vi rapporterar detaljerade förfaranden för CIS, samt vissa beteendemässiga och fysiologiska resultat efter CIS hos möss.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alla experimentella protokoll och djuromsorg genomfördes enligt riktlinjerna från universitets djuromsorg kommittén för djur forskning vid Gyeongsang National University (GLA-100917-M0093).
1. material
- Möss
- Använd hanar av C57BL/6 stam bakgrund som väger 22 – 24 g vid postnatal vecka 7. Habituate i häcknings rummet för 1 vecka före experimenten.
Obs: alla möss köptes från ett laboratorium djur företag. - Hus möss individuellt i en temperaturkontrollerad Vivarium (22-24 ° c) under en 12-timmars ljus/mörker cykel (lyser på klockan 6:00), med normal laboratorium Chow och vatten tillgängliga AD libitum.
- Använd hanar av C57BL/6 stam bakgrund som väger 22 – 24 g vid postnatal vecka 7. Habituate i häcknings rummet för 1 vecka före experimenten.
- Fixeringsutrustning
- Använd en cylindrisk, transparent, akryl tank (höjd = 8,5 cm, diameter = 2,5 cm) fast på en fyrkantig piedestal för att hindra och för att producera depressiv beteende (figur 1a). Diametern på denna cylinder gjordes för att passa kroppen så att musen inte kunde vända och röra sig framåt eller bakåt. Den kan köpas kommersiellt eller göras i labbet.
- Utrustning för Bakfjädring
- Använd en rimlig storlek svans fjädring låda gjord av genomskinlig akryl (höjd = 30 cm, bredd = 20 cm, längd = 20, figur 1b). För att förhindra interaktioner mellan djuren, Använd rektangulära partitioner i lådan så att golvet och tre av de fyra väggarna blockeras av akryl plattor. Lämna de återstående två sidorna av boxen öppen för att möjliggöra videoinspelning och för att fixa den horisontella stapeln. Boxen kan köpas kommersiellt eller göras i labbet.
- Videoinspelningsenhet och video spårningsprogram
- Använd en svart och vit display TV-kamera med sluten krets (se tabell över material) som är ansluten till en dator och ett stativ (eller andra support produkter) för att möjliggöra inspelning av beteende experimentet. Videoinspelning är viktigt att tillåta beteendemässig scoring i detta experiment, eftersom minst två möss testas samtidigt.
- Kontrollera att kameraupplösningen är tillräckligt hög för att video data ska kunna analyseras med hjälp av programvaran för video spårning (se tabell över material) som är installerad i den anslutna datorn.
2. induktion av depression genom CIS-återhållsamhet
Obs: hantera musen försiktigt, men stadigt med tillförsikt. Både grov och trevande hantering är en annan stressfaktor i experimentet och det är en viktig anledning för musen kämpar, bita och repor.
- Ställ in ljusförhållandena i rummet (200 LUX) med en digital Lux-mätare.
- Hus musen i en separat bur minst en vecka innan du testar och Placera musen i testrum för minst 30 min före experimentet.
Obs: hantera mössen minst en gång om dagen under minst 3 dagar i följd innan experimentet så att mössen bekantar sig med försöksledaren. En unika period innan experimentet är nödvändigt för att säkerställa att möss acklimatisera sig till omständighet, såsom testrum. - Håll försiktigt mus svansen för att undvika att hålla musen, och sedan försiktigt placera den på en grov yta (överst på Wire bar av buren eller bur locket).
- Täck den som har en liten vit handduk, och sedan försiktigt placera musen vid öppnandet av den som är på plats, så att musen kommer in i den som frivilligt.
ANMÄRKNINGAR: i det här fallet är musen placerad i motsatt riktning till det som den kommer in i den. För att leda musen för att komma in i hämmaren frivilligt, är den beklädd täckt med en liten handduk för att göra insidan mörkare. - Placera stängningen för att begränsa musen så tätt som möjligt, är noga med att undvika skador på kroppen, såsom svans, fötter, och testiklar.
- Begränsa musen för 2 h/dag (9:00 A.M. till 11:00 A.M.) i 15 dagar i följd.
- Mät kroppsvikt och födointag varje 48 h vid exponering för den besatthet (dvs, födointag kvantitet under 48 h före initiering av rörelse återhållsamhet).
Anmärkning: vid mätning av kroppsvikt och födointag, placera kontroll möss i sina hem burar i provningsrummet under CIS. Se till att andra miljöfaktorer är desamma som för CIS-möss. - Bekräfta induktion av depression genom att utföra beteendemässiga tester såsom sackaros Preference test (SPT) och tail suspension test (TST) (se steg 4 och 5).
- Bekräfta induktion av depression genom att mäta stress markören kortikosteron med hjälp av ELISA-analys (se avsnitt 6).
3. test av sackaroshalten
- Innan du testar, vänja möss till förekomsten av två dricks flaskor (en som innehåller 0,1 M sackaros och den andra som innehåller vanligt vatten) för 48 h. Växla positionerna för de två flaskorna efter 24 h för att minska eventuella confounding produceras av en sida bias.
- På 3RD dag, beröva möss av vatten för 24 h.
- På dagen för SPT experiment, utsätta möss till två dricks flaskor för 6 h. Efter 3 h, ändra placeringen av vattenflaskor.
- Anteckna volymen (mL) av sackaroslösning och vatten som förbrukas och beräkna sedan djurens affinitet till sackaros.
- Generellt, beräkna sackaros preferens som en procentandel av volymen av sackaroskonsumtion över den totala vätske förbrukningen under provningen.
4. provningen av svans upphängningen
- Ta CIS-inducerad möss i testrummet minst 30 min innan du påbörjar TST.
- Ställ in ljusförhållandena på rummet till dim (50 LUX) .
- För att få den högsta upplösningen videofilen, placera kameran så nära musen som möjligt (ca 40 cm från musen).
- Suspendera musen stadigt från den horisontella stapeln (30 cm från nedersta raden) med cellofan tejp (avståndet från spetsen på svansen är 1 cm). Slutföra processen att tillämpa tejp på musen så snart som möjligt för att minimera andra källor till stress.
- När musen är placerad i mitten av fjädring Box, börja inspelningen och observera beteendeförändringar kontinuerligt för 6 min.
Obs: om musen försöker klättra sin svans, använda en pinne eller klättra propp för att förhindra det från att göra det. - I slutet av experimentet, flytta musen till sin hem bur och försiktigt ta bort tejpen från svansen.
- Analysera den ackumulerade tiden för orörbara perioder med hjälp av video spårningsprogram varan.
Obs: varaktigheten av orörlighet är den viktigaste CIS parameter. Detta kan beräknas som den ackumulerade tiden för orörbara perioder, definierad i termer av en rörelse tröskel som ingår i nivå filtrerings anordningen för programvaran.
5. mätning av kortikosteronnivåer i blodet med ELISA
Anmärkning: en dag efter beteende testet, mössen offras för blod insamling.
- Anesthetize musen med 5% isofluran i en induktions kammare tills anestesi. Se till att musen har tillräckligt med tid i induktions kammaren (minst 2 min) för att förhindra att vakna upp under operationen.
- Samla blod från hjärtat med hjälp av en 1 mL spruta, och förvara blodet i vacutainers innehållande K3EDTA på isen (klockan 9)
- Separat plasma genom centrifugering vid 1 000 × g i 15 minuter vid 4 ° c.
- Kvantifiera plasma kortikosteronnivåer med hjälp av kortikosteron ELISA-Kit (se tabell över material) enligt tillverkarens protokoll.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
I det representativa experimentet förvärvades alla data från 6-8 möss per grupp. Representativa material och metoden för att frivilligt föra in musen i den här bilden visas i figur 1.
För att utföra beteende testet och blodprovstagning efter CIS-induktion utsattes möss för det experimentella förfarandet som sammanfattats i figur 2A. Som visas i figur 2 och figur 3, CIS inducerar depressiva-liknande beteenden väl och frigör stress markör kortikosteron. Dessutom, dessa index har återvunnits av glutamin tillskott (möss matades glutamin-kompletterade Dieter under hela försöksperioden, 150 mg/kg) som visas i figur 3.
Bild 1: inställning av hämmaren. A) , (B) bakfjädrande låda och (C) vattenflaska och kulmunstycke. D) processen för att föra in musen i den för att INDUCERA CIS. Från den vänstra panelen, musen frivilligt in i belägenheten efter att den är täckt med en liten handduk. Den högra panelen visar att musen helt har kommit in i den. Denna siffra ändrades från son et al.9 Copyright tillåtelse har erhållits från tidskriften för alla återanvända siffror. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2. Induktion av kronisk immobilisering stress och utvärdering av depressiva-liknande beteenden hos möss. Aförsöksförfarandet. Kroppsvikt (B) och födointag (C) i kontrollgruppen (blå linje, n = 8) och i tis-gruppen (röd linje, n = 8). (D och E) Sackaros preferens och orörlighet tid (n = 8 i båda testerna). (F) nivåer av kortikosteron i blodet (n = 7/grupp). Data visas som medelvärdet ± SEM. *p < 0,05 som bestäms av (B och C) Tvåvägsanova med Bonferroni post-hoc- test eller (D – F) ej ihopparad Students t-test. CIS = kronisk immobilisering stress, SPT = sackaros preferens test, TST = svans suspension test, DC = halshuggning. Denna siffra ändrades från son et al.9 Copyright tillåtelse har erhållits från tidskriften för alla återanvända siffror. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3. En glutamin-kompletteras diet Ameliorates depressiva-liknande beteenden. Kroppsvikt (a) och födointag (B) i kontrollgruppen (blå linje, n = 7), CIS-gruppen (röd linje, n = 7) och CIS + glutamin kompletterad grupp (grön linje, n = 7). Sackaros preferens (C), orörlighet tid (D) och Blodkortikosteron nivåer (E) (n = 6-7/grupp). Data visas som medelvärdet ± SEM. *p < 0,05 som bestäms av (a och B) Tvåvägsanova med Bonferroni post-hoc- test eller (C-E) ej ihopparad Students t-test. GLN = glutamin. Denna siffra ändrades från son et al.9 Copyright tillåtelse har erhållits från tidskriften för alla återanvända siffror. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Komplexiteten i hjärnan och heterogenitet MDD gör det svårt att skapa djurmodeller som helt reproducera villkoret. Många forskare har övervinna denna svårighet med hjälp av en Endofenotyp-baserad metod32, där likgiltighet (bristande intresse för givande stimuli) och förtvivlan anses evolutionärt bevaras och kvantifierbara beteenden i djurmodeller, som också ses hos patienter med depression33. I detta dokument har vi presenterat en metod där CIS var tillräckligt för att framkalla anhedonien och förtvivlan, vilket visar på translationell relevans mellan CIS och MDD. Dessutom har många studier använt CIS för att identifiera mekanismen framkalla depressiva-liknande beteenden och för att bedöma antidepressiva medel som kan återställa normalt beteende9,19,20,30, 31,34. Därför kan CIS vara lämpligt för att studera etiologin för MDD och kan således vara användbart i utvecklingen av nya antidepressiva.
Flera faktorer påverkar utvecklingen av depressiv-liknande beteende under CIS. Den första är djur stammen eftersom omfattningen av stressreaktionen på CIS kan variera beroende på djur stammen. Faktum är att flera stam-relaterade skillnader i svar på depressiva beteendemässiga tester och antidepressiva är kända35,36. I detta avseende bör särskild uppmärksamhet ägnas åt svans klättring beteendet hos den vanligen använda C57BL stammen37,38,39. För det andra bör miljömässiga stressfaktorer, såsom ljus, buller och bostäder, minimeras. Även om social isolering stress kan påverka resultaten40,41, vi genomförde CIS på Single-inrymt möss eftersom isolering har fler fördelar än nackdelar. Till exempel kan det minimera sociala nederlag stress eftersom CIS ofta orsakar grupp-inhysta möss att attackera varandra. Faktum är att kontrollera möss också attackera sina housemates, som påverkar baslinjen beteende i TST och SPT. En annan faktor att tänka på innan försöket påbörjas är sex. I den här artikeln utförde vi alla experiment med manliga möss, som känslomässiga och kognitiva beteenden påverkas av menstruationscykeln hos honmöss42,43,44. Dessutom, kvinnliga gnagare är relativt mer mottagliga för stressrelaterade sjukdomar, såsom depression. Därför, om försöksledaren vill använda kvinnliga möss, bör tidspunkten för depressiv-liknande beteende induktion bekräftas och CIS-protokollet bör ändras. Dessutom bör alla möss tillåtas en period av tillvändan till den nya omständighet, och försöksledaren bör undvika att lägga till nya djur till testrum under experimentet, eftersom möss kan känna nya lukt-och ultraljud ledtrådar under experimentet . När försöksledaren flyttar möss till ett annat golv eller en lång sträcka, är det nödvändigt att täcka avel bur med en bit svart trasa. Slutligen, ålder är en viktig faktor för att fastställa omfattningen av svar och återhämtning till stress45. Vi fokuserade på etiologi av MDD i tonåren-8-veckors-gamla möss användes under hela experimentet. Försöksledaren bör överväga om de ovannämnda faktorerna kan påverka resultaten vid utformningen av CIS.
För att validera CIS-induktion bör tester som indikerar depression, såsom kroppsvikt och mätning av födointag, TST och SPT, utföras och en fysiologisk stress indikator, såsom förändringar i kortikosteron, undersökas9, 46 , 47. emellertid, den TST metod som tillämpas i detta experiment rekommenderas inte till råttor eftersom råttor är för tunga för att stödjas av deras svansar. I sådana fall bör TST ersättas med tvångs simning eller öppna fälttester39,48. I det här experimentet var det primära övervägandet storleken på suspensionen rutan. Genom att använda lim cellofan tejp, var svansen på musen upphängd på en horisontell bar som ligger i mitten av rutan på taket. Därför bör boxen vara tillräckligt stor för att hindra musen från att kontakta väggen under experimentet. Den SPT, en indikator på anhedonien, tyder på en känslomässig störning som depression. I det nuvarande experimentet utvärderades intresset för möss i en söt dryck med hjälp av sackaros.
För att framkalla depressiv-liknande beteende, modifierade vi fasthållnings teknik av CMS-modellen för att etablera CIS, vilket är en förenklad och mycket reproducerbar teknik för att utföra experiment i depression. Men att använda CIS som en upprepad återhållsamhet modell, det finns en möjlighet att försöksdjur kan anpassa sig till CIS och bli okänslig för det. Dessutom kan Locomotion tester inte vara lämpliga eftersom långvarig återhållsamhet kan påverka förflyttning av djur. Därför är inrättandet av en fast punkt av återhållsamhet tid i en dag och på varandra följande dagar viktigt att minimera andra faktorer utom depression. Dessutom är det nödvändigt att utföra beteendemässiga och fysiologiska test för att kontrollera induktion av depression efter exponering för CIS.
Sammanfattningsvis, trots det ökande intresset för forskare i depression, är det fortfarande utmanande att systematiskt definiera den patologiska mekanismen, som kan tillskrivas den varierande och komplexa patofysiologi av depression. Därför, förenklade djurmodeller för att framkalla depression, såsom CIS, kan ge viktiga bevis för att fastställa mekanismen för depression induktion och föreslå en bra experimentell plattform för att få terapeutiska svar för ett sådant komplext mental problem.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har inget att avslöja.
Acknowledgments
Denna forskning stöddes av Basic Science Research program genom National Research Foundation i Korea (NRF) som finansieras av undervisningsministeriet (NRF-2015R1A5A2008833 och NRF-2016R1D1A3B03934279) och beviljande av lnblodig hälsovetenskap (IHS GNU-2016-02) vid Gyeongsang National University.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1 ml disposable syringes | Sungshim Medical | P000CFDO | |
| Balance | A&D Company | FX-2000i | |
| Ball nozzle | Jeung Do B&P | JD-C-88 | |
| CCTV camera | KOCOM | KCB-381 | |
| Corticosterone ELISA kits | Cayman Chemical | ||
| Digital lux meter | TES | TES-1330A | |
| Ethovision XT 7.1 | Noldus Information Technology | ||
| Isoflurane | HANA PHARM CO., LTD. | Ifran solution | |
| Mice | Koatech | C57BL/6 strain | |
| Restrainer | Dae-jong Instrument Industry | DJ-428 | |
| Saccharose (sucrose) | DAEJUNG | 7501-4400 | |
| Small animal isoflurane anaesthetic system | Summit | ||
| Acrylic bar | The apparatus was made in the lab for TST test | ||
| Tail suspension box | The apparatus was made in the lab | ||
| Timer | Electronics Tomorrow | TL-2530 | |
| Water bottle | Jeung Do B&P | JD-C-79 |
References
- Ferrari, A. J., et al. Burden of Depressive Disorders by Country, Sex, Age, and Year: Findings from the Global Burden of Disease Study 2010. PLoS Medicine. 10 (11), (2013).
- Trivedi, M. H., et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. The American Journal of Psychiatry. 163 (1), 28-40 (2006).
- Gartlehner, G., et al. Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression: An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review. Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression: An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review. [Internet]. , http://www.Diva-portal.org/smash/record.jsf?pid=diva2%3A810275&dswid=-7243 (2011).
- Checkley, S. The neuroendocrinology of depression and chronic stress. British Medical Bulletin. 52 (3), 597-617 (1996).
- Parker, K. J., Schatzberg, A. F., Lyons, D. M. Neuroendocrine aspects of hypercortisolism in major depression. Hormones and Behavior. 43 (1), 60-66 (2003).
- de Kloet, E. R., Joels, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neuroscience. 6 (6), 463-475 (2005).
- McEwen, B. S. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators. European Journal of Pharmacology. 583 (2-3), 174-185 (2008).
- Chiba, S., et al. Chronic restraint stress causes anxiety- and depression-like behaviors, downregulates glucocorticoid receptor expression, and attenuates glutamate release induced by brain-derived neurotrophic factor in the prefrontal cortex. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 39 (1), 112-119 (2012).
- Son, H., et al. Glutamine has antidepressive effects through increments of glutamate and glutamine levels and glutamatergic activity in the medial prefrontal cortex. Neuropharmacology. 143, 143-152 (2018).
- Gregus, A., Wintink, A. J., Davis, A. C., Kalynchuk, L. E. Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression-like behavior in male rats. Behavioural Brain Research. 156 (1), 105-114 (2005).
- Woolley, C. S., Gould, E., McEwen, B. S. Exposure to excess glucocorticoids alters dendritic morphology of adult hippocampal pyramidal neurons. Brain Research. 531 (1-2), 225-231 (1990).
- Diorio, D., Viau, V., Meaney, M. J. The role of the medial prefrontal cortex (cingulate gyrus) in the regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress. The Journal of Neuroscience. 13 (9), 3839-3847 (1993).
- Figueiredo, H. F., Bruestle, A., Bodie, B., Dolgas, C. M., Herman, J. P. The medial prefrontal cortex differentially regulates stress-induced c-fos expression in the forebrain depending on type of stressor. European Journal of Neuroscience. 18 (8), 2357-2364 (2003).
- Katz, R. J. Animal model of depression: Effects of electroconvulsive shock therapy. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 5 (2), 273-277 (1981).
- Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology. 93 (3), 358-364 (1987).
- Slattery, D. A., Cryan, J. F. Modelling depression in animals: at the interface of reward and stress pathways. Psychopharmacology. 234 (9-10), 1451-1465 (2017).
- Joo, Y., et al. Chronic immobilization stress induces anxiety- and depression-like behaviors and decreases transthyretin in the mouse cortex. Neuroscience Letters. 461 (2), 121-125 (2009).
- Jung, S., et al. Decreased expression of extracellular matrix proteins and trophic factors in the amygdala complex of depressed mice after chronic immobilization stress. BMC Neuroscience. 13 (1), (2012).
- Seo, J. S., et al. NADPH Oxidase Mediates Depressive Behavior Induced by Chronic Stress in Mice. Journal of Neuroscience. 32 (28), 9690-9699 (2012).
- Seo, J. S., et al. Cellular and molecular basis for stress-induced depression. Molecular Psychiatry. 22 (10), 1440-1447 (2016).
- Bowman, R. E., Zrull, M. C., Luine, V. N. Chronic restraint stress enhances radial arm maze performance in female rats. Brain Research. 904 (2), 279-289 (2001).
- McLaughlin, K. J., Baran, S. E., Wright, R. L., Conrad, C. D. Chronic stress enhances spatial memory in ovariectomized female rats despite CA3 dendritic retraction: Possible involvement of CA1 neurons. Neuroscience. 135 (4), 1045-1054 (2005).
- Qin, M., Xia, Z., Huang, T., Smith, C. B. Effects of chronic immobilization stress on anxiety-like behavior and basolateral amygdala morphology in Fmr1 knockout mice. Neuroscience. 194, 282-290 (2011).
- Popoli, M., Yan, Z., McEwen, B. S., Sanacora, G. The stressed synapse: The impact of stress and glucocorticoids on glutamate transmission. Nature Reviews Neuroscience. 13 (1), 22-37 (2012).
- Bourke, C. H., Neigh, G. N. Behavioral effects of chronic adolescent stress are sustained and sexually dimorphic. Hormones and Behavior. 60 (1), 112-120 (2011).
- Eiland, L., Ramroop, J., Hill, M. N., Manley, J., McEwen, B. S. Chronic juvenile stress produces corticolimbic dendritic architectural remodeling and modulates emotional behavior in male and female rats. Psychoneuroendocrinology. 37 (1), 39-47 (2012).
- Sun, L., et al. Effects of Hint1 deficiency on emotional-like behaviors in mice under chronic immobilization stress. Brain and Behavior. 7 (10), 1-11 (2017).
- Kim, K. S., Han, P. L. Optimization of chronic stress paradigms using anxiety-and depression-like behavioral parameters. Journal of Neuroscience Research. 83 (3), 497-507 (2006).
- Kim, G., et al. The GABAB receptor associates with regulators of G-protein signaling 4 protein in the mouse prefrontal cortex and hypothalamus. BMB Reports. 47 (6), (2014).
- Jangra, A., et al. Honokiol abrogates chronic restraint stress-induced cognitive impairment and depressive-like behaviour by blocking endoplasmic reticulum stress in the hippocampus of mice. European Journal of Pharmacology. 770, 25-32 (2016).
- Hurley, L. L., Akinfiresoye, L., Kalejaiye, O., Tizabi, Y. Antidepressant effects of resveratrol in an animal model of depression. Behavioural Brain Research. 268 (5), 1-7 (2014).
- Gottesman, I. I., Gould, T. D. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. The American Journal of Psychiatry. 160 (4), 636-645 (2003).
- Cryan, J. F., Mombereau, C. In search of a depressed mouse: Utility of models for studying depression-related behavior in genetically modified mice. Molecular Psychiatry. 9 (4), 326-357 (2004).
- Son, H., Jung, S., Shin, J., Kang, M., Kim, H. Anti-Stress and Anti-Depressive Effects of Spinach Extracts on a Chronic Stress-Induced Depression Mouse Model through Lowering Blood Corticosterone and Increasing Brain Glutamate and Glutamine Levels. Journal of Clinical Medicine. 7 (11), 406 (2018).
- Crowley, J. J., Blendy, J. A., Lucki, I. Strain-dependent antidepressant-like effects of citalopram in the mouse tail suspension test. Psychopharmacology. 183 (2), 257-264 (2005).
- Ripoll, N., David, D. J. P., Dailly, E., Hascoët, M., Bourin, M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test. Behavioural Brain Research. 143 (2), 193-200 (2003).
- Mayorga, A. J., Lucki, I. Limitations on the use of the C57BL/6 mouse in the tail suspension test. Psychopharmacology. 155 (1), 110-112 (2001).
- Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosci Biobehav Rev. 29 (4-5), 571-625 (2005).
- Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), 2-7 (2011).
- Weiss, I. C., Pryce, C. R., Jongen-Rêlo, A. L., Nanz-Bahr, N. I., Feldon, J. Effect of social isolation on stress-related behavioural and neuroendocrine state in the rat. Behavioural Brain Research. 152 (2), 279-295 (2004).
- Hilakivi, L. A., Ota, M., Lister, R. Effect of isolation on brain monoamines and the behavior of mice in tests of exploration, locomotion, anxiety and behavioral “despair.”. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 33 (2), 371-374 (1989).
- Dalla, C., Pitychoutis, P. M., Kokras, N., Papadopoulou-Daifoti, Z. Sex differences in response to stress and expression of depressive-like behaviours in the rat. Current Topics In Behavioral Neurosciences. 8 (2), 97-118 (2011).
- Bangasser, D. A., Valentino, R. J. Sex differences in stress-related psychiatric disorders: Neurobiological perspectives. Frontiers in Neuroendocrinology. 35 (3), 303-319 (2014).
- Palanza, P. Animal models of anxiety and depression: How are females different? Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 25 (3), 219-233 (2001).
- Novais, A., Monteiro, S., Roque, S., Correia-Neves, M., Sousa, N. How age, sex and genotype shape the stress response. Neurobiology of Stress. 6, 44-56 (2017).
- Kim, J. G., Jung, H. S., Kim, K. J., Min, S. S., Yoon, B. J. Basal blood corticosterone level is correlated with susceptibility to chronic restraint stress in mice. Neuroscience Letters. 555, 137-142 (2013).
- Jeong, J. Y., Lee, D. H., Kang, S. S. Effects of Chronic Restraint Stress on Body Weight, Food Intake, and Hypothalamic Gene Expressions in Mice. Endocrinology and Metabolism. 28 (4), 288 (2013).
- Gould, T. D., Dao, D. T., Kovacsics, C. E. Mood and anxiety related phenotypes in mice: characterization using behavioral tests. , Human Press. New York, NY. (2009).
