Summary
В этой статье описывается электроэнцефалография в режиме реального времени, вызванная транскраниальной магнитной стимуляцией для изучения и модулировать сети мозга человека.
Abstract
Влияние стимула для мозга зависит не только от параметров стимула, но и от динамики активности мозга во время стимуляции. Сочетание электроэнцефалографии (ЭЭГ) и транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) в системе стимуляции состояния мозга в режиме реального времени позволяет изучать взаимосвязи динамики активности мозга, возбудимости коры и пластичности . Здесь мы демонстрируем недавно разработанный метод синхронизации времени стимуляции мозга с фазой текущих колебаний ЭЭГ с использованием системы анализа данных в режиме реального времени. Этот В режиме реального времени ЭЭГ-срабатывает TMS человеческой моторной коры, когда TMS синхронизируется с поверхностью ЭЭГ отрицательный пик сенсорного й-альфа (8-14 Гц) ритм, показал дифференциальные кортикоспинальной возбудимости и пластичности эффекты. Использование этого метода позволяет предположить, что в режиме реального времени информация о мгновенном состоянии мозга может быть использована для индукции эффективной пластичности. Кроме того, этот подход позволяет персонализированную ЭЭГ-синхронизированную стимуляцию мозга, что может привести к разработке более эффективных терапевтических протоколов стимуляции мозга.
Introduction
TMS является устоявшимся методом неинвазивной стимуляции мозга и позволяет специфическую модуляцию текущей динамики сети иисследования кортикокортикальных и кортикоспинальных нервных путей с высокой пространственно-временной точностью 1. При стимулировании первичной моторной коры (M1), нейронная реакция может быть количественно, как двигатель вызвал потенциалы (MEPs), а также TMS-вызванные ЭЭГ потенциалов. MePs может быть записано электромиографии (ЕМГ) целевых мышц, и их амплитуда отражает возбудимость кортикоспинальной при стимулировании первичной моторной коры2.
Несмотря на уникальный потенциал неинвазивной стимуляции мозга как научного инструмента для исследования и модулировать мозговые сети у здоровых участников исследования и у пациентов, исследования TMS страдают от большой пробной и внутри- и интериндивидуальной изменчивости из вызванных ответов3,4,5. В частности, в TMS исследования кортикоспинальной возбудимости и пластичности, MEP ответы, а также индуцированной долгосрочной потенции (LTP) - или долгосрочной депрессии (LTD) - как пластичность, обладают высокой внутренней изменчивостью, даже если стимул параметров тщательно контролируются3,4. Тем не менее, данные исследований на животных показывают, что наблюдаемая изменчивость ответов не связана с "случайным шумом", а связана с колеблющимися состояниями мозга во время стимуляции6. Соответственно, путем объединения TMS с ЭЭГ в режиме реального времени мозга-государство-зависимой парадигмы стимуляции (т.е., ЭЭГ-срабатывает TMS), колебания мгновенного состояния мозга могут быть использованы для оптимизации стимула сроки7,8, 9 До 9 , 10.
Несколько исследований связаны мгновенной фазы текущих нервных колебаний к возбудимости нейронов с помощью TMS-совместимых ЭЭГ систем11,12. Современные усилители ЭЭГ могут обрабатывать большие электромагнитные артефакты TMS, и все более устоявшиеся экспериментальные протоколы существуют для сочетания ЭЭГ с TMS13,14 и пост-часового удаления EMS, связанного с ТМС артефакты15,16. В то время как влияние состояния мозга prestimulus, оцениваемое ЭЭГ на TMS-вызванные ответы, можно оценить с помощью случайно прикладных стимулов TMS, которые сортируются после hoc17,18, повторяющееся применение TMS в предопределенном мозге состояние требует в режиме реального времени ЭЭГ-триггер TMS11,19.
Здесь, пользовательские миллисекундного разрешения ЭЭГ-срабатывает TMS установка используется для синхронизации Импульсов TMS с предопределенной фазы текущих колебаний мозга11, демонстрируя, что отрицательное отклонение ЭЭГ ритма соответствует выше состояние возбудимости коры (ведущее к большим амплитудам МЭП) по сравнению с положительным отклонением ЭЭГ8,11,12,20. В этой рукописи мы представляем метод проведения в режиме реального времени протоколов TMS, вызванных ЭЭГ-тмс для изучения сетей мозга человека.
Protocol
Все экспериментальные процедуры, описанные в следующих разделах, были утверждены Комитетом по институциональной этике в соответствии с руководящими принципами Хельсинкской декларации, и все участники предоставили письменное информированное согласие до зачисления в учебные группы.
1. Участники исследования
-
Тематический набор
- Набирать участников исследования на основе заранее определенных критериев включения. Экран кандидатов на противопоказания, такие как наличие имплантированных медицинских устройств (например, кардиостимулятор), в соответствии с TMS безопасности руководящих принципов21, или для неврологических или психиатрических заболеваний и использования препаратов, которые действуют на нервную систему.
- Для исследований, требующих магнитно-резонансной томографии (МРТ), оценить потенциальных участников исследования для возможных противопоказаний к МРТ в соответствии с радиологическими стандартами безопасности22. Провести анализ мощности для обеспечения того, чтобы выборка исследования была достаточной для статистического анализа.
- Дополнительно, preselect вопросы имея видно колебание интереса в сигнале извлеченном выбранным montage EEG для того чтобы улучшить точность обнаружения участка.
ПРИМЕЧАНИЕ: В этом эксперименте, C3-центре Laplacian (C3 ссылки на средний окружающих электродов CP1, CP5, FC1, и FC5) был использован для извлечения сенсомоторного ритма с предметом в состоянии покоя и глаза открыты. Предварительно отобраны субъекты, имеющие один пик в альфа-диапазоне (8-14 Гц), который содержит 25% от общей мощности в текущем спектре мощности источника плотности (CSD). Этот критерий обеспечил, что амплитуда колебаний была достаточно большой по сравнению с фоновым шумом (хорошее соотношение сигнала к шуму (SNR), чтобы позволить алгоритму оценить мгновенную фазу триггерного сигнала с достаточной точностью и повышается вероятность наблюдения значительного возбудимости11,12,28,29,30.
-
Информация по тематике
- Предоставьте испытуемым форму информированного согласия, связанную с исследованием. Предоставьте печатные вопросники для проверки безопасности TMS и МРТ.
ПРИМЕЧАНИЕ: Эти документы и протокол исследования, а также использование персональных данных (например, из вопросников) и идентифицируемых человеческих данных (например, мРТ) должны быть предварительно утверждены комитетом по этике (Институциональный наблюдательный совет). - Попросите данную тему заполнить анкеты tMS и МРТ по безопасности. Приобретение письменного информированного согласия на участие в исследовании и планируемое использование данных.
- Получение демографических данных.
- Оцените предметную передачу с использованием стандартных запасов (например, Эдинбургский инвентарь handedness)23.
- Ввести предмет процедуры настройки и стимуляции. Убедитесь, что каждый участник знаком с ощущением TMS и переносит его хорошо.
- Приобретение МРТ для каждого участника до экспериментальных сессий TMS. Требуются анатомические изображения с цельной головой, включая верхнюю часть кожи головы и анатомические ориентиры (т.е. трагус обоих ушей), так как они будут служить фидуциальными точками для нейронавигации в последующих шагах этого протокола.
- Расписание экспериментальных сессий в соответствии со спецификациями протокола исследования (т.е. учитывать "периоды вымывания" между экспериментами).
ПРИМЕЧАНИЕ: В идеале испытуемые должны приходить одновременно и в один и тот же день недели в протоколах, сравнивая различные условия в нескольких сеансах. - Поручить участникам воздерживаться от употребления алкоголя, никотина или кофеина перед запланированными экспериментальными сессиями. Испытуемые должны были также иметь свой регулярный сон в ночь перед экспериментом и не быть необычно устал.
- Предоставьте испытуемым форму информированного согласия, связанную с исследованием. Предоставьте печатные вопросники для проверки безопасности TMS и МРТ.
2. Подготовка к настройке
- Система ЭЭГ в режиме реального времени и потоков, способная к эЭГ
- Используйте усилитель EEG/EMG, совместимый с TMS/EMG, который может обрабатывать скачки напряжения, вызванные импульсом TMS.
ПРИМЕЧАНИЕ: Система усилителей должна сделать необработанный поток данных доступным при постоянной низкой задержке (Злт;5 мс) для последующей обработки процессором в режиме реального времени. В этом эксперименте для записи ЭЭГ и ЭМГ использовался 24-разрядный 80-канальный усилитель биосигналов. - Настроят систему усилителей ЭЭГ/ЭМГ на фильтр с низким проходом (например, отсечение 0,16 Гц) и снимите пробы данных биосигнала до 5 кГц от скорости отбора проб на стадии головки усилителя.
- Убедитесь, что система усилителя отправляет пакеты данных, содержащие соответствующие каналы, через протокол datagram пользователя в режиме реального времени (UDP) в обработчик в режиме реального времени с регулярными постоянными интервалами в 1 мс. Используйте высокую частоту выборки (например, 5 кГц) для сбора ответов ЭМГ и минимизации задержки фильтра данных ЭЭГ.
- Используйте усилитель EEG/EMG, совместимый с TMS/EMG, который может обрабатывать скачки напряжения, вызванные импульсом TMS.
- ЭЭГ-совместимое устройство TMS
- Используйте устройство TMS, которое может быть запущено снаружи с фиксированной и минимальной задержкой и которое сводит к минимуму артефакты в одновременной записи ЭЭГ (например, линейный шум в ЭЭГ через катушку TMS, подзарядку артефактов после импульса).
- Убедитесь, что расстояние между стимулятором TMS (включая катушку и кабель катушки) и системой записи ЭЭГ максимально для уменьшения электрических помех (не менее 1 м). Там, где это возможно, выключите источники электромагнитных помех, таких как вентиляторы и двигатели. Кроме того, убедитесь, что EEG и ЭмГ записи приводит расположены и выровнены таким образом, что общие помехи отменяет.
- Система обработки данных ЭЭГ в режиме реального времени
ПРИМЕЧАНИЕ: Поток данных ЭЭГ в реальном времени приобретается и анализируется с помощью системы обработки цифрового сигнала в реальном времени, которая затем запускает устройство TMS при выполнении предопределенного состояния. Такая система была специально разработана в нашей лаборатории11 для реализации алгоритма обнаружения фазы, аналогичного подходу Chen et al.24, и состоит из следующих шагов.- Проанализируйте раздвижное окно данных, 500 мс длиной(рисунок 1a),чтобы оценить мгновенную фазу колебаний мозга цели к фазе, специально вызвать стимулятор TMS.
- Выполните фильтрацию полостак в окне для интересующих частот (например, от 9 до 14 Гц для сенсорного альфа-ритма; Рисунок 1b). Рассмотрите возможность регулировки параметров фильтра к индивидуальной пиковой частоте колебаний цели.
- Удалите все данные, искаженные эффектами фильтрующих краев. Обратите внимание, что есть компромисс в том, что более сильные фильтры имеют большие эффекты края.
- Используйте авторегрессивную модель для прогнозирования сигнала (Yule-Walker, заказ 30; Рисунок 1c).
- Примените преобразование Гильберта результирующего окна данных для получения аналитического сигнала, из которого определяется мгновенная фаза сигнала, взяв угол сложного числа в соответствующую точку времени.
- Оцените спектр мощности ЭЭГ из раздвижного окна данных в частотных ячейках интереса (например, 9-14 Гц) с помощью кратковременного FFT с окнами Hann.
- Когда фазы и мощность соответствуют заранее заданного критерию (например, отрицательному пику, минимальному порогу мощности), генерируйте импульс цифровой выход (TTL) с системой в реальном времени для запуска устройства TMS.
- Нейронавигационная система
- Для мониторинга положения катушки и достижения точной и последовательной ориентации TMS внутри и между сеансами и между ним и между сеансами используйте нейронавигационную систему.
ПРИМЕЧАНИЕ: Система стерео инфракрасной камеры используется именно для определения местонахождения в трехмерном пространстве отражающих трекеров, которые устанавливаются на голову субъекта и катушки стимуляции, что позволяет точное относительное позиционирование катушки по отношению к мозгу человека анатомия после калибровки и регистрации МРТ. Для односессионных исследований и при планировании анализа только ЭМГ, а не ЭЭГ-реакции на ТМС, достаточно навигации на основе стандартного мозга вместо индивидуальной МРТ. - Загрузите отдельные структурные данные МРТ в программное обеспечение навигационной системы до начала эксперимента для каждого участника.
- Для мониторинга положения катушки и достижения точной и последовательной ориентации TMS внутри и между сеансами и между ним и между сеансами используйте нейронавигационную систему.
- Экспериментальный компьютер управления
- Используйте экспериментальный компьютер управления, который подключен к системе ЭЭГ, устройству TMS, устройству в режиме реального времени и системе нейронавигации.
ПРИМЕЧАНИЕ: Программное обеспечение ЭЭГ управляет системой усилителей ЭЭГ, устанавливает параметры и запускает и останавливает архивирование данных ЭЭГ. Устройство TMS может быть с дистанционным управлением для изменения параметров стимуляции (интенсивность, направление и т.д.) с пультом инструментов с дистанционным управлением25. - Дистанционно управляйте устройством в режиме реального времени, чтобы установить желаемые условия триггера.
ПРИМЕЧАНИЕ: Система нейронавигации может быть дистанционно управляемой, например, для целевой различных местоположений катушки. - Объедините все вышеперечисленное в экспериментальном сценарии управления, чтобы обеспечить автоматизацию экспериментальных условий и контрольный поток.
- Используйте экспериментальный компьютер управления, который подключен к системе ЭЭГ, устройству TMS, устройству в режиме реального времени и системе нейронавигации.
- ЭЭГ-запись электродов
- Убедитесь, что TMS-совместимые Колпачки записи ЭЭГ с желаемой компоновкой электрода доступны в различных размерах. Измерьте окружность головы субъекта и подготовьте крышку соответствующего размера.
- Держите под рукой необходимые материалы для подготовки КГЭ (например, абразивные и проводящие гели, шприцы со стерильными тупыми иглами и т.д.).
- Электроды записи ЭМГ
- Держите приготовительные электроды ЭМГ, провода и необходимые материалы для подготовки кожи.
3. Проведение эксперимента
- Отборочные
- Убедитесь, что необходимые документы в порядке (форма согласия исследования подписана) и что участник не имел никаких побочных эффектов с предыдущей сессии.
- Усадите объект в удобное положение, чтобы свести к минимуму движение головы во время эксперимента. Вакуумная подушка, обернутая вокруг шеи и нижней головы, может помочь поддержать голову участника, не вызывая дополнительного мышечного напряжения (например, как бы сделал подбородок).
- Подготовка ЭЭГ и ЕМГ
- Поместите соответствующий размер ЭЭГ крышка на голову субъекта и положение крышку правильно. Избегайте чрезмерного напряжения ниже подбородка, чтобы уменьшить активность мышц черепа и шеи, которые могут загрязнить ЭЭГ26.
- Зарегистрируйте предмет в программном обеспечении для записи ЕГЭ.
- Подготовка эЭГ-электродов в соответствии с лабораторно-специфическим протоколом (например, нанесите абразивный гель с последующим проводящий гель).
- Убедитесь, что эЭГ-электродные импедансы находятся ниже 5 кЗ.
- Чтобы дирижирующий гель не высох или смазывался на соседние электроды любым движением катушки TMS, накройте крышку ЭЭГ полиэтиленовой пленкой. Затем, подходят чистый колпачок над полиэтиленовой пленкой, чтобы держать кабели в фиксированном положении, чтобы уменьшить эЭГ-артефакт вариабельность, и применять клеевую ленту для повышения стабильности нескольких слоев.
- Прикрепите поверхностные электроды ЭМГ над мышцами-мишенями после того, как они очистили и слегка пограбили кожу (например, используйте биполярную запись от правого похитителя pollicis brevis ручной мышцы в животе-тендона монтаж).
ПРИМЕЧАНИЕ: Здесь, биполярная запись от правого похитителя pollicis brevis мышцы руки в животе-тендон монтаж был использован. Размещение электродов ЭМГ важно, так как поверхностные электроды обычно фиксируют активность нескольких основных мышц. - Проверьте правильное соответствие между фактическими датчиками ЭЭГ на голове и следами, записанными в системе ЭЭГ, нажав на несколько электродов ЭЭГ, чтобы вызвать артефакты. Как проверка вменяемости, убедитесь, что затылочной альфа увеличивается, когда участник закрывает глаза.
- Визуально осматривать текущий сигнал ЭЭГ и ЭМГ на наличие артефактов (например, линейного шума, мышечной активности) или плохих электродов.
- Убедитесь, что участник бодрствует и держит глаза открытыми на протяжении всего эксперимента, чтобы избежать затылочных альфа-колебаний, загрязняющих сигнал.
- Подготовка нейронавигации
- Прикрепите светоотражающий головной трекер к голове участника достаточно клейкой лентой для обеспечения стабильности на протяжении всего эксперимента.
- Используйте инструмент указателя для кодификатора головной модели с соответствующими анатомическими ориентирами (например, назион, траги обоих ушей, углы глаз).
- Прикрепите катушки трекер к катушке стимуляции и откалибровать катушки.
- Поместите указатель в разных точках на поверхность головы и проверьте правильность отображаемого положения на мониторе нейронавигационной системы.
- Определить местоположения датчика ЭЭГ для корегистрации с помощью индивидуальной МРТ.
- Базовый ЭЭГ
- Продемонстрируйте типичные артефакты ЭЭГ этому предмету (например, глотание, жевание, мигает глаз) и проинструктируйте испытивную тему, чтобы избежать их на протяжении всего эксперимента. Кроме того, попросите их, чтобы избежать челюсти сжимая, зевая, или говорить.
- Попросите субъекта зафиксировать точку с открытыми глазами и выполнить короткую запись ЭЭГ с открытыми глазами.
- Если требуется для расчета фильтров в реальном времени, запишите дополнительную активность ЭЭГ во время выполнения задач.
- Поиск "горячей точки" двигателя и определение порога отдыха
- Найти мотор "горячую точку" (т.е. место стимуляции, над которой одноимпульсный TMS вызывает хорошо сформированную MEPs сопоставимо последовательной амплитуды через испытания) и сохранить соответствующее положение катушки (в том числе ориентации катушки и ангуляции) в нейронавигационная система.
- Найти порог отдыха двигателя (RMT) путем применения одного Импульсы TMS над моторной коры при постепенном увеличении интенсивности стимуляции до тех пор, пока вызвали MEPs имеют пик-пик амплитуды больше, чем 50 КВ в более чем 50% испытаний21.
- При наличии, используйте автоматизированный скрипт для оценки параметров путем последовательного тестирования (PEST), например, следуя стратегии максимальной вероятности27, которая также обеспечивает онлайн-оценку доверительного интервала RMT на основе наблюдаемого вариативность отдельных ответов и которые обычно требуют около 30 тестовых импульсов адаптивно различной интенсивности для получения надежной оценки RMT.
- Если это не первая экспериментальная сессия, сравните позицию катушки с предыдущей позицией и сравните полученный RMT с предыдущим RMT для проверки согласованности.
- При необходимости определите интенсивность стимуляции для активного порога двигателя (AmT) или для амплитуды от 1 мВ от пика до пика MEP с использованием стандартных процедур21.
- Окончательная подготовка участника
- Дополнительно обездвижить голову предмета с помощью вакуумной подушки.
- Дополнительно, доставить маскировки шума через затычки для ушей (при планировании анализа TMS-вызванных ЭЭГ потенциалов). В противном случае, обеспечить предмет с затычками для ушей и наушники для защиты слуха.
- Дополнительно выровнять и зафиксировать катушки в нужном положении с помощью механической руки.
- Предэкспериментная проверка качества данных
- Убедитесь, что процессор в режиме реального времени получает данные из системы ЭЭГ.
- Проверьте сигнал, полученный из желаемого пространственного фильтра ЭЭГ (например, C3-центрlapian монтаж) для очевидных артефактов.
- Визуально подтверждаю качество сигнала ЭЭГ, проверяйте наличие плохих электродов, чрезмерного линейного шума и мышечных артефактов, а также корректируйте временное окно и амплитуду, масштабируя программное обеспечение системы ЭЭГ для постоянного визуального осмотра во время эксперимента.
- Основная экспериментальная сессия
- Если интенсивность стимулятора в экспериментальном скрипте не контролируется с дистанционным управлением, вручную установите интенсивность стимуляции до желаемого значения (например, 110% РМТ).
- Начните экспериментальный сценарий для применения импульсов на разных стадиях колебаний цели в рандомизированном порядке.
- Во время эксперимента следите за пороговыми значениями состояния триггера (порог обнаружения артефактов, порог до иннервации, минимальная мощность и т.д.).
ПРИМЕЧАНИЕ: Стимулы будут срабатывать через нерегулярные промежутки времени, так как процессор в режиме реального времени ждет возникновения условий триггера. Тем не менее, условия должны быть установлены таким образом, что большинство стимулов происходят в течение предсказуемого интервала (например, 2-3 с после предыдущего импульса), и длительные паузы (например, в данном случае, в случае, sgt;5 s) избегаются, поскольку они приведут к большему вызвал ответы из-за новизны.- Кроме того, используйте после специального стратификации, чтобы удалить испытания после чрезмерно длинных интервалов.
- Для достижения достаточной статистической мощности для дифференциации эффектов стимуляции специфических фаз, приобрести достаточное количество исследований
ПРИМЕЧАНИЕ: Обычно мы выбирали 80-120 межливой испытаний на состояние20. - Документируйте время начала и окончания различных сеансов и храните записи о любых необычных случаях.
Representative Results
Использование в режиме реального времени ЭЭГ-срабатывает TMS в первичной моторной коре человека показывает дифференциальной кортикальной возбудимости и пластичности эффектов. Используя описанный выше протокол, в режиме реального времени применялся ЭЭГ-ТМС, синхронизирующий ТМС с текущей эЭГ-колеблющейся фазой эндогенного сенсорного ритма в трех триггерных условиях (положительный пик, отрицательный пик и случайная фаза) в рандомизированном порядке . Лаплацианский эЭГ-монтаж использовался для извлечения сенсомоторного ритма, ссылаясь на эЭГ-электрод C3 в среднем на четыре окружающих электрода (FC1, FC5, CP1 и CP5). На рисунке 2а показан средний сигнал ЭЭГ предварительного стимулирования в 400 мс до импульса TMS для трех предопределенных условий. Средний elicited MEPs записаны из правой руки мышцы изображены на рисунке 2b. Эти результаты показывают, что отрицательное отклонение ЭЭГ в ритме соответствия более высокому короденному возбудимости (приводящему к большим амплитудам МЭП) по сравнению с положительным отклонением ЭЭГ с низкой изменчивостью интертримового уклонищателя возбудимость эффектов, представленных на рисунке 2c.
Рисунок 1 : Мозг-государство-зависимых ЭЭГ-фазы триггера TMS. Scalp ЭЭГ необработанные данные, полученные из пяти каналов Laplacian монтаж анаос и электрод C3 над левой сенсорной коры была приобретена образец за образцом в режиме реального времени цифровой системы обработки сигналов. (a) 500-мс раздвижное окно данных ЭЭГобрабатывалось алгоритмом каждые 2 мс. (б) Сигнал после фильтрации полосы и удаления артефактов края. (c) Вперед-предсказанный сигнал (красный след) на основе модели саморегрессивного прогнозирования, которая была рассчитана из окна данных. Фаза в нулевом времени ("прямо сейчас") была оценена с помощью преобразования Гильберта, спектральная мощность оценивалась из окна данных. Стимулятор TMS был срабатыван, когда была достигнута предопределенная фаза и состояние спектральной амплитуды. TMS над левой первичной моторной коры привело к MEPs в правой мышцы, записанные с поверхности ЭМГ. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 2: Данные одного образцового субъекта, который получил В режиме реального времени EEG-срабатывает TMS над левой M 1 , таргетинг на фазу 10 Гц сенсорного й ритма. Сто стимулов каждый были применены в соответствии с тремя фазовыми условиями триггера (положительный пик, отрицательный пик и случайная фаза) в сочетании с постоянным минимальным состоянием порога спектральной мощности 10 Гц, в рандомизированном порядке, с межпотридным интервалом примерно 3 с. Лаплацианский эЭГ-монтаж использовался для извлечения сенсомоторного ритма, ссылаясь на эЭГ-электрод C3 в среднем на четыре окружающих электрода (FC1, FC5, CP1 и CP5). (a) Средний сигнал ЭЭГ prestimulus в 400 ms перед ИМС импульсом для 3 условий. (б) Средний eMG след двигателя вызвал потенциал (MEP) записанные с правого похитителя pollicis Brevis мышцы для каждого состояния. (c) Пик-к-пик увлажнению MEP (в микровольтах) каждого испытания с течением времени, в состоянии триггера. Обратите внимание, что евродепутаты являются крупнейшими в отрицательном пиковом состоянии, наименьшими в положительном пиковом состоянии и промежуточными в состоянии случайной фазы. (d) Средняя амплитуда MEP в каждом состоянии показана с барами ошибок, иллюстрирующие стандартную ошибку среднего. Обратите внимание, что участник с особенно четким эффектом был выбран для целей иллюстрации и что этот размер эффекта не является репрезентативным для среднего показателя группы. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Discussion
Мозг-государство-зависимых ЭЭГ-триггер TMS является новым методом с уникальными перспективами в отношении эффективности и последовательности последующих эффектов стимуляции мозга8,9,31. Основным преимуществом метода является то, что функционально релевантное эндогенное состояние мозга может быть специально направлено на запуск импульса TMS, вызывая потенциально менее переменные и более длительные реакции мозга11. ЭЭГ-срабатывает в режиме реального времени повторяющиеся TMS в отрицательной фазе сенсорного ритма человека M1 (т.е. состояние повышенной возбудимости кортикоспинальной, Рисунок2) индуцированных значительно сильнее LTP-как пластичность (долгосрочное увеличение MEP амплитуды) по сравнению с мозгом-государство-независимых TMS11,20. В дополнение к своей научной полезности, применение В режиме реального времени ЭЭГ-ТМС в корковых областях, таких как дорсолатеральная префронтальная кора (DLPFC), имеет потенциал для повышения эффективности текущих терапевтических протоколов стимуляции мозга.
В этой рукописи мы представили методологические шаги по внедрению ЭЭГ-ТМС в режиме реального времени. Основными требованиями к проведению экспериментов с помощью этого метода являются, во-первых, использование совместимой с ТМС системы ЭЭГ с возможностью цифрового излразвития в реальном времени и, во-вторых, использование обработки сигналов в режиме реального времени с внедрением фазового обнаружения алгоритм24, который извлекает желаемый ритм мозга (например, сенсоримоторный й-ритм) из записанного сигнала ЭЭГ с помощью пространственных фильтров (например, C3-центре Laplacian фильтр) и применяет стимуляцию при предварительновыбранных условиях (т.е. фазы и мощности целевой ритм мозга) выполнены. Производительность и точность алгоритма сильно зависят от SNR записи ЭЭГ20. Таким образом, шаги подготовки к ЕГЭ протокола имеют решающее значение для достижения высокой SNR и обеспечения точного запуска ТМС, и предварительный отбор участников, возможно, потребуется рассмотреть, если соответствующие целевые колебания недостаточно заметны с ЭЭГ в каждого человека. Кроме того, рекомендуется использовать механические вспомогательные руки для катушек и вакуумных подушек для обездвиживания головы участника, чтобы свести к минимуму артефакты из-за различного давления катушки на электродах.
Что касается применения в режиме реального времени метода ЭЭГ-ТМС в экспериментальных парадигмах, то выбор интересуемого ритма мозга может варьироваться. Таким образом, корректировки фильтрации рекомендуется для облегчения идентификации целевой активности мозга. Недавно было предложено несколько методов пространственной фильтрации для оптимального извлечения функционально соответствующего состояния мозга (например, в пространстве канала19, с текущей плотностью источника13, с локальными пространственными фильтрами11,28 , и с индивидуальными фильтрами, используя, например, пространственно-спектрального разложения29). Тем не менее, до сих пор не существует однозначного метода для извлечения из поверхностных сигналов ЭЭГ (сенсорного пространства) реальной фазы колебаний мозга (исходное пространство). Будущие исследования, которые оценивают соответствие поверхностных и исходных космических сигналов, необходимы для повышения точности алгоритмов ЭЭГ в реальном времени.
В то время как в этом протоколе мы сосредоточились на 8-14-Гц сенсорного ритма, чтобы продемонстрировать влияние мгновенной фазы этого колебания на возбудимость кортикоспинальной, другие колебания (например, бета, тета, или инфреспиковые колебания) также могут играют определенную роль. Этот метод, в принципе, может быть использован для целевой фазы для любых колебаний, которые могут быть изолированы с достаточным SNR, в том числе несколько наложенных колебаний (например, отрицательный цикл альфа и одновременно положительный пик гаммы).
Одним из основных ограничений экспериментов ЭЭГ-ТМС в реальном времени является то, что пространственно-временное разрешение по отношению к источникам мозга сильно зависит от возникновения артефакта и последовательности стимуляции. Поэтому важнейшим условием протокола является мониторинг производительности алгоритма (т.е. обеспечение того, чтобы стимуляция возникала при обнаружении нейрональной, а не артефактной активности на протяжении всего эксперимента). Кроме того, использование нейронавигации для оптимального и последовательного позиционирования катушки стимуляции (особенно в экспериментальных парадигмах с использованием сайтов стимуляции, таких как DLPFC) полезно для снижения изменчивости реакции из-за изменчивости в положение катушки. Обратите внимание также, в качестве дополнительного ограничения, что специально отобранных и настроенных ЭЭГ / ЭМГ, TMS, и в режиме реального времени обработки устройств, а также опыт в подготовке и проведении экспериментов таким образом, чтобы свести к минимуму внешние источники реагирования вариативность, которая может маскировать эффект мгновенного состояния мозга.
В заключение мы продемонстрировали стандартный протокол для проведения экспериментов ЭЭГ-ТМС в режиме реального времени и внедрили новый метод использования эндогенных состояний мозга, представляющих интерес (т.е. заранее выбранных фаз и мощности целевых эндогенных колебаний мозга) чтобы вызвать стимуляцию мозга. Дальнейшие исследования с использованием метода ЭЭГ-ТМС в режиме реального времени позволят улучшить методологические усовершенствования и способствовать разработке эффективных протоколов для изучения и модуляции сетей мозга человека.
Disclosures
К.З. и П.К.Г. частично финансируются за счет гранта EXIST Transfer of Research, предоставляемого Федеральным министерством экономики и энергетики Германии (грант 03EFJBW169). К.З. сообщает о дополнительной занятости в качестве неполного работника некоммерческого фонда медицинских инноваций (Stiftung f'r Medizininnovationen, Тюбинген, Германия); дочерняя компания этого фонда производит процессор в реальном времени, используемый в этой статье (Medical Innovations Incubator GmbH, Тюбинген, Германия).
Acknowledgments
К.З. признает поддержку со стороны клинической научной программы медицинского факультета Тюбингенского университета. U.З. признает поддержку со стороны Немецкого исследовательского фонда (грант No 542/7-1). T.O.B. признает поддержку со стороны Немецкого исследовательского фонда (грант BE 6091/2-1). J.O.N. признает поддержку Со стороны Академии Финляндии (решения No 294625 и 306845). Авторы признают поддержку Издательского фонда Открытого доступа Тюбингенского университета.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and EMG recording systems | |||
| EEG/EMG amplifier | NeurOne with Real-time Digital Out, Bittium Biosignals Ltd., Finland | ||
| TMS device | MAG & More Research 100, MAG & More GmbH, Munich, Germany | ||
| Software | Mathworks Simulink Real-Time (Mathworks Ltd, USA) | ||
| Stereo infrared camera neuronavigation system including reflective head tracker, pointer tool, head tracker | |||
| Experimental control PC that is connected to the EEG system, the TMS stimulator, the real-time device and the neuronavigation system | |||
| EEG electodes, EMG electrodes, syringes, abrasive and conductive gel | |||
| Plastic wrap and adhesive tape |
References
- Hallett, M. Transcranial magnetic stimulation: a primer. Neuron. 55 (2), 187-199 (2007).
- Barker, A. T., Jalinous, R., Freeston, I. L. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet. 1 (8437), 1106-1107 (1985).
- Lopez-Alonso, V., Cheeran, B., Río-Rodríguez, D., Fernandez-del-Olmo, M. Inter-individual variability in response to non-invasive brain stimulation paradigms. Brain Stimulation. 7 (3), 372-380 (2014).
- Muller-Dahlhaus, J. F., Orekhov, Y., Liu, Y., Ziemann, U. Interindividual variability and age-dependency of motor cortical plasticity induced by paired associative stimulation. Experimental Brain Research. 187 (3), 467-475 (2008).
- Ziemann, U., Siebner, H. R. Inter-subject and inter-session variability of plasticity induction by non-invasive brain stimulation: Boon or bane? Brain Stimulation. 8 (3), 662-663 (2015).
- Arieli, A., Sterkin, A., Grinvald, A., Aertsen, A. Dynamics of ongoing activity: explanation of the large variability in evoked cortical responses. Science. 273 (5283), 1868-1871 (1996).
- Thut, G., Ives, J. R., Kampmann, F., Pastor, M. A., Pascual-Leone, A. A new device and protocol for combining TMS and online recordings of EEG and evoked potentials. Journal of Neuroscience Methods. 141 (2), 207-217 (2005).
- Zrenner, C., Belardinelli, P., Müller-Dahlhaus, F., Ziemann, U. Closed-Loop Neuroscience and Non-Invasive Brain Stimulation: A Tale of Two Loops. Frontiers in Cellular Neuroscience. 10, 92 (2016).
- Bergmann, T. O. Brain State-Dependent Brain Stimulation. Frontiers in Psychology. 9, 2108 (2018).
- Matthews, P. B. The effect of firing on the excitability of a model motoneurone and its implications for cortical stimulation. Journal of Physiology. 518 (Pt 3), 867-882 (1999).
- Zrenner, C., Desideri, D., Belardinelli, P., Ziemann, U. Real-time EEG-defined excitability states determine efficacy of TMS-induced plasticity in human motor cortex. Brain Stimulation. 11 (2), 374-389 (2018).
- Stefanou, M. I., Desideri, D., Belardinelli, P., Zrenner, C., Ziemann, U. Phase Synchronicity of mu-Rhythm Determines Efficacy of Interhemispheric Communication Between Human Motor Cortices. Journal of Neuroscience. 38 (49), 10525-10534 (2018).
- Berger, B., Minarik, T., Liuzzi, G., Hummel, F. C., Sauseng, P. EEG oscillatory phase-dependent markers of corticospinal excitability in the resting brain. BioMed Research International. 2014, 936096 (2014).
- Keil, J., et al. Cortical brain states and corticospinal synchronization influence TMS-evoked motor potentials. Journal of Neurophysiology. 111 (3), 513-519 (2014).
- Rogasch, N. C., et al. Analysing concurrent transcranial magnetic stimulation and electroencephalographic data: A review and introduction to the open-source TESA software. NeuroImage. 147, 934-951 (2017).
- Herring, J. D., Thut, G., Jensen, O., Bergmann, T. O. Attention Modulates TMS-Locked Alpha Oscillations in the Visual Cortex. Journal of Neuroscience. 35 (43), 14435-14447 (2015).
- Romei, V., et al. Spontaneous fluctuations in posterior alpha-band EEG activity reflect variability in excitability of human visual areas. Cerebral Cortex. 18 (9), 2010-2018 (2008).
- Sauseng, P., Klimesch, W., Gerloff, C., Hummel, F. C. Spontaneous locally restricted EEG alpha activity determines cortical excitability in the motor cortex. Neuropsychologia. 47 (1), 284-288 (2009).
- Bergmann, T. O., et al. EEG-guided transcranial magnetic stimulation reveals rapid shifts in motor cortical excitability during the human sleep slow oscillation. Journal of Neuroscience. 32 (1), 243-253 (2012).
- Schaworonkow, N., Triesch, J., Ziemann, U., Zrenner, C. EEG-triggered TMS reveals stronger brain state-dependent modulation of motor evoked potentials at weaker stimulation intensities. Brain Stimulation. 12 (1), 110-118 (2019).
- Rossi, S., Hallett, M., Rossini, P. M., Pascual-Leone, A. Safety of TMS Consensus Group. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clinical Neurophysiology. 120 (12), 2008-2039 (2009).
- Kanal, E., et al. ACR guidance document for safe MR practices: 2007. American Journal of Roentgenology. 188 (6), 1447-1474 (2007).
- Oldfield, R. C. The assessment and analysis of handedness: The Edinburgh inventory. Neuropsychologia. 9 (1), 97-113 (1971).
- Chen, L. L., Madhavan, R., Rapoport, B. I., Anderson, W. S. Real-time brain oscillation detection and phase-locked stimulation using autoregressive spectral estimation and time-series forward prediction. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 60 (3), 753-762 (2013).
- Habibollahi Saatlou, F., et al. An open-source MATLAB toolbox for external control of transcranial magnetic stimulation devices. Brain Stimulation. 11 (5), 1189-1191 (2018).
- Lioumis, P., Zomorrodi, R., Hadas, I., Daskalakis, Z. J., Blumberger, D. M. Combined Transcranial Magnetic Stimulation and Electroencephalography of the Dorsolateral Prefrontal Cortex. Journal of Visualized Experiments. (138), e57983 (2018).
- Mishory, A., et al. The maximum-likelihood strategy for determining transcranial magnetic stimulation motor threshold, using parameter estimation by sequential testing is faster than conventional methods with similar precision. The Journal of Electroconvulsive Therapy (ECT). 20 (3), 160-165 (2004).
- Thies, M., Zrenner, C., Ziemann, U., Bergmann, T. O. Sensorimotor mu-alpha power is positively related to corticospinal excitability. Brain Stimulation. 11 (5), 1119-1122 (2018).
- Schaworonkow, N., et al. μ-Rhythm Extracted With Personalized EEG Filters Correlates With Corticospinal Excitability in Real-Time Phase-Triggered EEG-TMS. Frontiers in Neuroscience. 12, 954 (2018).
- Hjorth, B. An on-line transformation of EEG scalp potentials into orthogonal source derivations. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 39 (5), 526-530 (1975).
- Bergmann, T. O., Karabanov, A., Hartwigsen, G., Thielscher, A., Siebner, H. R. Combining non-invasive transcranial brain stimulation with neuroimaging and electrophysiology: Current approaches and future perspectives. NeuroImage. 140, 4-19 (2016).
