Summary
Denna uppsats beskriver i realtid elektroencefalografi-utlöst transkraniell magnetisk stimulering för att studera och modulera mänskliga hjärn nätverk.
Abstract
Verkställa av en stimulans till hjärnan beror inte endast på parametrarna av stimulansen men också på dynamiken av hjärnaktivitet på tiden av stimulansen. Kombinationen av elektroencefalografi (EEG) och transkrraniell magnetisk stimulering (TMS) i realtid Brain State-beroende stimulanssystem gör det möjligt att studera relationer av dynamik i hjärnans aktivitet, kortikala retbarhet, och plasticitet induktion . Här demonstrerar vi en nyutvecklad metod för att synkronisera tidpunkten för hjärnstimulering med fasen av pågående EEG-svängningar med hjälp av ett dataanalyssystem i realtid. Denna realtid EEG-utlöst TMS av människans motoriska cortex, när TMS synkroniseras med ytan EEG negativ topp av sensomotoriska μ-alfa (8-14 Hz) rytm, har visat differentiell kortikospinal retbarhet och plasticitet effekter. Utnyttjandet av denna metod tyder på att realtidsinformation om den momentana hjärntillstånd kan användas för effektiv plasticitet induktion. Dessutom, detta tillvägagångssätt möjliggör personlig EEG-synkroniserad hjärnstimulering som kan leda till utveckling av mer effektiva terapeutiska hjärnan stimulering protokoll.
Introduction
TMS är en väletablerad metod för noninvasiv hjärnstimulering och möjliggör specifik modulering av pågående nätverksdynamik och studier av kortikokortikala och kortikospinalneurala vägar med hög spatiotemporal precision1. Vid stimulering av primär motoriska cortex (M1) kan neurala svar kvantifieras som motor framkallade potentialer (parlamentsledamöter), samt TMS-framkallade EEG potentialer. Ledamöter kan registreras av Elektromyografi (EMG) av mål muskler, och deras amplitud återspeglar kortikospinal retbarhet när stimulera den primära motoriska cortex2.
Trots den unika potentialen hos noninvasiv hjärnstimulering som ett vetenskapligt verktyg för att undersöka och modulera hjärnans nätverk hos friska studiedeltagare och hos patienter, lider TMS studier av stora prövningar till rättegång och intra-och interindividuella variationer av framkallat svar3,4,5. Specifikt, i TMS studier av kortikospinal retbarhet och plasticitet, MEP svar, samt inducerad långsiktig potentiering (LTP)-eller långvarig depression (LTD)-liknande plasticitet, uppvisar hög inneboende variation, även när de stimulans parametrarna kontrolleras noggrant3,4. Emellertid, belägg från djurstudier visar att den observerade variationen av svar är inte hänförlig till "slumpmässigt brus" utan är i stället relaterat till de fluktuerande hjärn tillstånden vid tidpunkten för stimulering6. Följaktligen, genom att kombinera TMS med EEG i realtid Brain-State-beroende stimulering paradigm (dvs., EEG-utlöst TMS), fluktuerande momentan hjärnans tillstånd kan användas för att optimera stimulans timing7,8, 9 , 10.
Flera studier har relaterat den momentana fasen av pågående neurala svängningar till neuronala retbarhet med hjälp av TMS-kompatibla EEG-system11,12. Moderna EEG-förstärkare kan hantera de stora elektromagnetiska TMS-artefakterna, och allt mer väletablerade experimentella protokoll finns för kombinationen av EEG med TMS13,14 och den post-hoc avlägsnande av TMS-relaterade EEG artefakter15,16. Medan påverkan av den prestimulus hjärntillstånd som utvärderats av EEG på TMS-framkallade svar kan bedömas med slumpmässigt tillämpade TMS stimuli som sorteras post hoc17,18, repetitiv applicering av TMS i en fördefinierad hjärna tillstånd kräver i realtid EEG-utlöst TMS11,19.
Här används en anpassad millisekundupplösning EEG-utlöst TMS setup för att synkronisera TMS pulser med en förutbestämd fas av pågående hjärn svängningar11, vilket visar att den negativa EEG-deformationen av μ-alfa-rytmen motsvarar en högre kortikal retbarhet tillstånd (leder till större MEP amplituder) jämfört med den positiva EEG avböjning8,11,12,20. I detta manuskript presenterar vi en metod för att genomföra EEG-utlöst TMS-protokoll i realtid för att studera mänskliga hjärn nätverk.
Protocol
Alla experimentella procedurer som beskrivs i följande avsnitt har godkänts av den institutionella etikkommittén i enlighet med riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen, och alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke före studie registreringen.
1. studiedeltagare
-
Ämne rekrytering
- Rekrytera studiedeltagare baserat på fördefinierade inklusionskriterier. Screen kandidater för kontraindikationer, såsom närvaron av implanterade medicintekniska produkter (t. ex. Hjärt pacemaker), enligt TMS säkerhetsriktlinjer21, eller för neurologiska eller psykiatriska sjukdomar och användning av läkemedel som verkar på nervsystemet.
- För studier som kräver magnetisk resonanstomografi (MRI), Bedöm potentiella studiedeltagare för möjliga kontraindikationer mot MRT enligt radiologiska säkerhetsstandarder22. Utföra en effektanalys för att säkerställa att studie provet är tillräckligt för statistisk analys.
- Alternativt kan kryss Förvälj motiv som har en framträdande svängning av intresse för den signal som extraheras av den valda EEG montage för att förbättra noggrannheten i fasdetektering.
Anmärkning: I detta experiment, den C3-centrerad Laplacian (C3 refereras till genomsnittet av de omgivande elektroderna CP1, CP5, FC1, och FC5) användes för att extrahera sensorimotorik μ-rytm med motivet i vila och ögon öppna. Förvalen var försökspersoner som hade en enda topp i alfa bandet (8-14 Hz) som innehåller > 25% av den totala effekten i ström spektrumet för strömkällans densitet (CSD). Detta kriterium säkerställde att svängning amplituden var tillräckligt stor i jämförelse med bakgrundsljud (bra signal-brus-förhållande [SNR]) för att algoritmen för att uppskatta den momentana fasen av trigger signalen med tillräcklig noggrannhet och ökad sannolikhet för att iaktta en signifikant retbarhet effekt11,12,28,29,30.
-
Ämnesinformation
- Förse försökspersonerna med studiens informerade medgivande formulär. Tillhandahålla tryckta TMS och MRI säkerhets screening enkäter.
Anmärkning: Dessa dokument och studieprotokollet, liksom användningen av personuppgifter (t. ex. från enkäter) och identifierbara humandata (t. ex. från MRI), måste godkännas av etikkommittén (institutions granskningsnämnd). - Fråga ämnet att fylla i TMS och MRI säkerhets screening frågeformulär. Inhämta skriftligt informerat samtycke till deltagande i studien och planerad användning av data.
- Inhämta demografiska data.
- Bedöm ämne vänsterhänthet med hjälp av standard inventeringar (t. ex. Edinburgh vänsterhänthet inventering)23.
- Introducera ämnet för inställnings-och stimuleringsproceduren. Se till att varje deltagare är bekanta med känslan av TMS och tolererar det väl.
- Förvärva MRI för varje deltagare före TMS experimentella sessioner. Hela huvudet anatomiska Mr-bilder krävs, inklusive toppen av hårbotten och anatomiska landmärken (dvs. tragus av båda öronen), eftersom dessa kommer att fungera som relaterat punkter för miniinvasiv i efterföljande steg i detta protokoll.
- Schemalägg experimentella sessioner enligt specifikationerna i studieprotokollet (dvs. ta hänsyn till "washout-perioder" mellan experimenten).
Anmärkning: Helst bör ämnen komma på samma gång och på samma veckodag i protokoll som jämför olika villkor i flera sessioner. - Instruera deltagarna att avstå från att konsumera alkohol, nikotin, eller koffein före planerad experimentella sessioner. Försökspersonerna bör också ha haft sin vanliga sömn på natten innan försöket och inte vara ovanligt trött.
- Förse försökspersonerna med studiens informerade medgivande formulär. Tillhandahålla tryckta TMS och MRI säkerhets screening enkäter.
2. förberedelse av installation
- Real-Time-data-Stream-kapabel EEG-system
- Använd en TMS-kompatibel EEG/EMG-förstärkare som kan hantera de spänningstoppar som induceras av TMS Pulse.
Anmärkning: Förstärkarens system måste göra en rådata ström tillgänglig med en konstant låg latens (< 5 ms) för efterföljande bearbetning av en realtids processor. I detta experiment användes en 24-bitars 80-kanals bio signalförstärkare för EEG-och EMG-inspelningar. - Konfigurera EEG/EMG förstärkare systemet till lågpassfilter (t. ex., 0,16 Hz cut-off), och ner-prov bio data till 5 kHz från samplingsfrekvensen på förstärkaren huvudscenen.
- Se till att förstärkarens system skickar datapaket som innehåller relevanta kanaler via ett realtidsprotokoll (User Datagram Protocol) till realtids processorn med regelbundna konstanta intervaller på ≤ 1 MS. Använd en hög samplingsfrekvens (t. ex. 5 kHz) för att fånga EMG-svaren och minimera filter fördröjning av EEG-data.
- Använd en TMS-kompatibel EEG/EMG-förstärkare som kan hantera de spänningstoppar som induceras av TMS Pulse.
- EEG-kompatibel TMS-enhet
- Använd en TMS-enhet som kan utlösas externt med en fast och minimal fördröjning och som minimerar artefakter i samtidig EEG-inspelning (t. ex. linjebrus i EEG genom TMS spolkabel, laddning av artefakter efter pulsen).
- Se till att avståndet mellan TMS-stimulatorn (inklusive spolen och spolkabeln) och EEG-inspelningssystemet är maximerat för att minska elektriska störningar (minst 1 m). Om möjligt, Stäng av källor till elektromagnetiska störningar som fläktar och motorer. Se dessutom till att ledningarna för EEG och EMG-inspelningen är placerade och justerade så att vanliga störningar avbryts.
- Databehandlingssystem för EEG i real tid
Anmärkning: Dataströmmen i realtid EEG förvärvas och analyseras med hjälp av ett digitalt signalbehandlingssystem i realtid, som sedan utlöser TMS-enheten när ett förutbestämt villkor uppfylls. Ett sådant system har specialutvecklats i vårt laboratorium11 att genomföra en fas upptäckt algoritm som liknar den strategi som Chen et al.24 och består av följande steg.- Analysera ett skjutfönster med data, 500 ms Long (figur 1a), för att uppskatta den momentana fasen av mål hjärn svängning till fas-specifikt utlösa TMS-stimulatorn.
- Utför bandpass filtrering av fönstret för frekvenser av intresse (t. ex. mellan 9 och 14 Hz för sensorimotorik μ-alfa rytm; Figur 1b). Överväg att justera filterparametrarna till den individuella topp frekvensen för mål svängning.
- Ta bort alla data som förvrängts av filtrerings kant effekterna. Observera att det finns en trade-off i att starkare filter har större kanteffekter.
- Använda en autoregressiv modell för att vidarebefordra förutsäga signalen (Yule-Walker, ordning 30; Figur 1c).
- Applicera en Hilbert-transformering av den resulterande fönster av data för att ge den analytiska signalen, från vilken den momentana fasen av signalen bestäms genom att ta vinkeln på det komplexa talet vid den relevanta tidspunkten.
- Uppskatta EEG-strömspektrat från skjutfönstret av data i frekvens lådorna av intresse (t. ex. 9-14 Hz) med hjälp av en kort tid hann-windowed FFT.
- När både fas och effekt uppfyller ett förutbestämt kriterium (t. ex. en negativ topp, minsta effekt tröskeln), genererar en TTL-puls (Digital output) med realtidssystemet för att utlösa TMS-enheten.
- Neuronavigation system
- För att övervaka spolens position och uppnå korrekt och konsekvent TMS-inriktning inom och mellan sessioner, Använd ett miniinvasiv-system.
Anmärkning: En stereo infraröd kamerasystem används just för att lokalisera i tredimensionellt utrymme reflekterande trackers, som är monterade på motivet huvud och stimulering spole, vilket möjliggör exakt relativ positionering av spolen med hänsyn till individens hjärna anatomi efter kalibrering och Mr-registrering. För Single-session studier och när man planerar att analysera endast EMG och inte EEG svar på TMS, navigering baserad på en vanlig hjärna i stället för en individuell MRI är tillräcklig. - Ladda de enskilda strukturella MRI-data i navigationssystemprogram varan innan experimentet påbörjas för varje deltagare.
- För att övervaka spolens position och uppnå korrekt och konsekvent TMS-inriktning inom och mellan sessioner, Använd ett miniinvasiv-system.
- Experimentell kontroll dator
- Använd en experimentell kontroll dator som är ansluten till EEG-systemet, TMS-enheten, realtids enheten och miniinvasiv-systemet.
Anmärkning: EEG-programvaran styr EEG-Förstärkarsystemet, sätter parametrar och startar och stoppar EEG-dataarkivering. TMS-enheten kan fjärrstyras för att ändra stimuleringsparametrar (intensitet, strömriktning osv.) med en fjärrstyrd verktygslåda25. - Fjärrstyr realtids enheten för att ställa in önskade utlösarvillkor.
Anmärkning: Miniinvasiv systemet kan fjärrstyras, till exempel för att rikta olika spole platser. - Kombinera alla ovanstående i ett experiment kontrollskript för att möjliggöra automatisering av experimentella förhållanden och kontrollflöde.
- Använd en experimentell kontroll dator som är ansluten till EEG-systemet, TMS-enheten, realtids enheten och miniinvasiv-systemet.
- EEG-inspelningelektroder
- Se till att TMS-kompatibla EEG-inspelningslock med den önskade elektrod layouten finns i olika storlekar. Mät försöks huvudets omkrets och Förbered den lämpligt dimensionerade locket.
- Förvara de material som krävs för EEG-beredning till hands (t. ex. slipmedel och konduktiva geler, sprutor med sterila trubbig nål etc.).
- EMG-inspelningelektroder
- Håll ytan EMG elektroder, ledningar, och erforderliga material för huden förberedelse redo.
3. genomföra experimentet
- Förberedelser
- Se till att det papper som krävs är i ordning (studiens medgivande är undertecknat) och att deltagaren har haft några negativa effekter sedan föregående session.
- Placera motivet i en bekväm liggande position för att minimera förflyttning av huvudet under experimentet. En vakuum kudde lindad runt halsen och nedre huvudet kan bidra till att stödja deltagarens huvud utan att orsaka ytterligare muskelspänningar (t. ex., som en haka resten skulle göra).
- EEG-och EMG-beredning
- Placera den lämpligt dimensionerade EEG-locket på försöks huvudets huvud och placera locket korrekt. Undvik överdriven spänning under hakan för att minska kranial och hals muskelaktivitet som kan förorta EEG26.
- Registrera ämnet i EEG-inspelningsprogramvaran.
- Förbered EEG-elektroderna enligt det Lab-specifika protokollet (t. ex. Applicera slipgel följt av ledande gel).
- Kontrollera att EEG-elektrod impedanser är under 5 kΩ.
- För att hålla den ledande gelen från att torka upp eller bli utsmetad till de intilliggande elektroderna genom någon förflyttning av TMS-spolen, täck EEG-locket med plastfolie. Sedan, montera en netto mössa ovanför plastfolie för att hålla kablarna i ett fast läge för att minska EEG-artefakt variation, och tillämpa tejp för att öka stabiliteten i flera skikt.
- Fäst ytan EMG elektroder över mål musklerna efter att ha rengjort och lätt skruvade huden (t. ex. använda en bipolär inspelning från höger kidnappare pollicis brevis hand muskler i en mage-senor montage).
Anmärkning: Här, en bipolär inspelning från höger kidnappare pollicis brevis hand muskler i en mage-senor montage användes. Placeringen av EMG-elektroder är viktig eftersom ytelektroder i allmänhet registrerar aktivitet från flera underliggande muskler. - Kontrollera korrekt matchning mellan de faktiska EEG-sensorerna på huvudet och spåren som registrerats i EEG-systemet genom att trycka på några EEG-elektroder för att orsaka artefakter. Som en Sanity kontroll, kontrollera att occipital alfa ökar när deltagaren stänger sina ögon.
- Inspektera den pågående EEG-och EMG-signalen visuellt för artefakter (t. ex. linjebrus, muskelaktivitet) eller dåliga elektroder.
- Se till att deltagaren förblir vaken och håller ögonen öppna hela experimentet för att undvika occipital alfa svängningar förorena signalen.
- Beredning av miniinvasiv
- Fäst den reflekterande head tracker till deltagarens huvud med tillräcklig tejp för att säkerställa stabiliteten i hela experimentet.
- Använd pekverktyget för att samregistrera huvudmodellen med relevanta anatomiska landmärken (t. ex. nasion, tragikomiska av båda öronen, hörnen av ögonen).
- Anslut en spole Tracker till stimuleringspolen och kalibrera spolen.
- Placera pekaren vid olika punkter på huvudets yta och kontrollera att positionen som visas på bildskärmen i miniinvasiv-systemet är korrekt.
- Lokalisera EEG-sensorplatserna för samtidig registrering med den enskilda MRI.
- EEG-baslinje
- Demonstrera typiska EEG-artefakter i ämnet (t. ex. svälja, tugga, ögon blinkar) och instruera motivet att undvika dem under hela experimentet. Också, be dem att undvika käken knyta, gäspningar, eller prata.
- Be ämnet att fixera på en punkt med ögonen öppna och utföra en kort inspelning av vila-stat EEG med ögonen öppna.
- Om det krävs för beräkning av realtidsfilter, registrera ytterligare EEG-aktivitet under uppgifter.
- Hitta motorn "hotspot" och bestämning av vilo motorns tröskel
- Hitta motorn "hotspot" (dvs. den stimulering plats över vilken Single-Pulse TMS framkallar välformade ledamöter av en jämförbar konsekvent amplitud över prövningar) och spara motsvarande spole position (inklusive spole orientering och ankling) i miniinvasiv-systemet.
- Hitta den vilo motor tröskel (RMT) genom att tillämpa enstaka TMS pulser över motor Barken på gradvis öka stimulering intensitet tills de framkallade ledamöterna har topp-till-topp amplituder större än 50 μV i mer än 50% av försöken21.
- Om tillgängligt, Använd ett automatiserat skript för parameter uppskattning genom sekventiell testning (PEST), till exempel efter en maximal sannolikhet strategi27 som också ger en online-uppskattning av konfidensintervallet för RMT baserat på den observerade variationer i enstaka svar och som normalt kräver ca. 30 test pulser av adaptivt varierande intensitet för att få en robust RMT-uppskattning.
- Om detta inte är den första experimentella sessionen, jämföra spolens position med föregående position och jämföra den erhållna RMT med föregående RMT att validera konsekvens.
- Om det behövs bestämmer du stimuleringsintensitet för den aktiva motor tröskeln (AMT) eller för den 1-mV Peak-to-Peak MEP-amplituden med standardprocedurer21.
- Förberedelse av den slutliga deltagaren
- Alternativt, immobilisera huvudet av motivet med hjälp av en vakuum kudde.
- Alternativt leverera en maskering brus genom öronproppar (när man planerar att analysera TMS-evoked EEG potentialer). I annat fall, ge motivet med öronproppar och hörlurar för hörselskydd.
- Alternativt kan du justera och fixera spolen i önskat läge med hjälp av en mekanisk arm.
- Validering av datakvalitet före experiment
- Kontrollera att realtids processorn tar emot data från EEG-systemet.
- Kontrollera den signal som erhålls från önskat EEG-rumsfilter (t. ex. C3-centrerad Laplacian montage) för uppenbara artefakter.
- Visuellt bekräfta EEG signalkvalitet, kontrollera om dåliga elektroder, överdriven linjebrus, och muskel artefakter, och justera tidsfönster och amplitud skalning på EEG systemprogramvaran för pågående visuell inspektion under experimentet.
- Huvudsakliga experimentella sessionen
- Om inte stimulatorintensiteten fjärrstyrs i experiment skriptet, ställ manuellt in stimuleringsintensiteten till önskat värde (t. ex. 110% av RMT).
- Starta experiment skriptet att tillämpa pulser vid olika faser av mål svängning i en randomiserad ordning.
- Under experimentet övervakar du utlösarens villkors trösklar (tröskel för artefakt detektering, tröskel för före innervation, lägsta effekt osv.).
Anmärkning: Stimuli kommer att utlösas med oregelbundna mellanrum, eftersom realtids processorn väntar på att utlösarvillkoren ska inträffa. Emellertid, villkoren bör fastställas så att de flesta stimuli inträffar inom ett förutsägbart intervall (t. ex., 2-3 s efter den tidigare pulsen), och långa pauser (t. ex. i detta fall, > 5 s) undviks eftersom dessa skulle leda till större framkallat svar på grund av nyhet.- Alternativt kan du använda post hoc-stratifiering för att ta bort försök efter alltför långa intervaller.
- För att uppnå tillräcklig statistisk effekt för att differentiera fasspecifika stimulanseffekter, förvärva ett tillräckligt antal prövningar
Anmärkning: Vi valde typiskt 80-120 Interleaved prövningar per villkor20. - Dokumentera start-och sluttider för de olika sessionerna och Behåll ett register över ovanliga händelser.
Representative Results
Utnyttjandet av realtid EEG-utlöst TMS i människans primära motoriska cortex avslöjar differential kortikospinal retbarhet och plasticitet effekter. Med hjälp av det protokoll som beskrivs ovan tillämpades EEG-TMS i realtid, synkronisering av TMS med den pågående EEG-oscillatoriska fasen av den endogena Sensorimotoriska μ-rytmen i tre utlösande förhållanden (positiv topp, negativ topp och slumpmässig fas) i randomiserad ordning . En Laplacian EEG montage användes för att extrahera sensorimotorik μ-rytm genom att referera till EEG-elektrod C3 till genomsnittet av fyra omgivande elektroder (FC1, FC5, CP1, och CP5). Figur 2A visar den genomsnittliga PRESTIMULUS EEG-signalen i 400 MS före TMS-pulsen för de tre fördefinierade förhållandena. De genomsnittliga eliciterade ledamöterna från de högra musklerna avbildas i figur 2b. Dessa resultat visar att den negativa EEG-avböjning av μ-rytmen motsvarar en högre kortikal retbarhet tillstånd (vilket leder till större parlamentsledamöter amplituder) jämfört med den positiva EEG avböjning, med låg intertrial variabilitet av noterade kortikospinal effekter, presenterade i figur 2C.
Figuren 1 : Brain-State-beroende EEG-fas-utlöst TMS. Scalp EEG rådata som härrör från en fem kanal laplacian montage centrerad på C3 elektroden över vänster sensomotoriska cortex förvärvades Sample-by-Sample av en realtid digital signalbehandling system. (a) en 500-ms skjutfönster av EEG-data behandlades av algoritmen varje 2 MS. (b) signalen efter band-pass filtrering och avlägsnande av kanten artefakter. (c) den framåtförutspådda signalen (röd Trace) baserad på en autoregressiv prognosmodell som beräknades från fönstret med data. Fasen vid Time Zero ("just nu") uppskattades med hjälp av en Hilbert-transformering, den spektrala kraften uppskattades från fönstret av data. TMS-stimulatorn utlöstes när ett fördefinierat fas-och spektralamplitud-villkor uppfylldes. TMS över den vänstra primära motor barken resulterade i ledamöter i högra muskler inspelade med ytan EMG. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figuren 2: Data från ett exemplariskt ämne som fick EEG-utlöst TMS i realtid över vänster M 1 , som riktar sig till fasen av 10 Hz sensorimotorik μ-rytm. Ett hundratal stimuli var tillämpade enligt tre fas-trigger villkor (positiv topp, negativ topp, och slumpmässig fas) i kombination med en konstant minimum 10 Hz spektraleffekt tröskel tillstånd, i slumpmässig ordning, med ett intertrial intervall av cirka 3 s. En Laplacian EEG montage användes för att extrahera sensorimotorik μ-rytm genom att referera till EEG-elektrod C3 till genomsnittet av fyra omgivande elektroder (FC1, FC5, CP1, och CP5). a) den genomsnittliga PRESTIMULUS EEG-signalen i 400 MS före TMS-pulsen för de tre förhållandena. b) Genomsnittligt EMG-spår av den motorframkallade potentialen (MEP) inspelad från höger kidnappare pollicis brevis muskel för varje tillstånd. (c) Peak-to-Peak MEP-amplitud (i mikrovolt) för varje försök över tid, per utlösarvillkor. Observera att ledamöterna är störst i den negativa toppskick, minsta i den positiva toppskick, och mellanliggande i slumpmässig fas tillstånd. dden genomsnittliga MEP-amplituden i varje villkor visas med felstaplar som illustrerar medeltalet för medelvärdet. Observera att en deltagare med en särskilt tydlig effekt har valts ut i illustrationssyfte och att denna effekt storlek inte är representativ för grupp genomsnittet. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Discussion
Brain-State-beroende EEG-utlöst TMS är en ny metod med unika perspektiv med avseende på effektivitet och konsekvens av den efterföljande hjärnan-stimulering effekter8,9,31. Den största fördelen med metoden är att en funktionellt relevant endogent hjärntillstånd kan vara särskilt riktade för att utlösa TMS pulsen, inducera potentiellt mindre varierande och längre livslängd hjärnan svar11. Real tid EEG-utlöst repetitiva TMS i den negativa fasen av sensorimotorik μ-rytm av humant M1 (dvs., tillståndet för ökad kortikospinalretbarhet, figur 2) inducerade betydligt starkare ltp-liknande plasticitet (en långsiktig ökning av MEP amplitud) jämfört med Brain-State-oberoende TMS11,20. Förutom dess vetenskapliga nytta, tillämpningen av realtid EEG-TMS till kortikala områden, såsom dorsolateral prefrontala cortex (DLPFC), har potential att öka effektiviteten i nuvarande terapeutiska hjärnan stimulering protokoll.
I detta manuskript presenterade vi de metodologiska stegen för genomförandet av EEG-TMS i realtid. Grundläggande krav för ledning av experiment med denna metod är, för det första, användningen av ett TMS-kompatibelt EEG-system med en realtids-digital ut alternativ och, för det andra, användningen av realtids signalbehandling med genomförandet av en fas-upptäckt algoritm24, som extraherar önskad hjärn rytm (t. ex. sensorimotorik μ-rytm) från den inspelade EEG-signalen med hjälp av spatiala filter (t. ex. C3-centrerade Laplacian filter) och applicerar stimulering när prevalda förhållanden (dvs. fas och effekt av den riktade hjärn rytmen) uppfylls. Utförandet och exaktheten av algoritmen beror starkt på SNR av EEG-inspelningen20. Således är EEG förberedelsesteg av protokollet avgörande för att uppnå en hög SNR och säkerställa korrekt utlösning av TMS, och ett preselection av deltagarna kan behöva övervägas om respektive mål svängning inte är tillräckligt observerbar med EEG i varje individ. Dessutom är användningen av mekaniska stöd armar för spolar och vakuum kuddar att immobilisera deltagarens huvud tillrådligt, för att minimera artefakter på grund av varierande tryck på spolen på elektroderna.
När det gäller tillämpningen av realtid EEG-TMS metod i experimentella paradigm, kan valet av hjärnans rytm av intresse variera. Således, justeringar av filtreringen är tillrådligt att underlätta identifieringen av den riktade hjärnaktiviteten. Nyligen har flera rumsliga filtreringsmetoder föreslagits för att optimalt extrahera ett funktionellt relevant hjärntillstånd (t. ex. i kanalutrymme19, med strömkällans densitet13, med lokala rumsliga filter11,28 , och med individualiserade filter med till exempel spatial-spektrala nedbrytning29). Ännu, hittills, ingen entydig metod finns för att extrahera från ytan EEG-signaler (sensor rymden) den verkliga hjärnan-svängning fas (källa rymden). Framtida studier som bedömer överensstämmelsen mellan yt-och käll utrymmes signaler är motiverade för att förbättra precisionen i realtids EEG-algoritmer.
I detta protokoll har vi fokuserat på 8-14-Hz sensorimotorik μ-rytm för att påvisa påverkan av den momentana fasen av denna svängning på kortikospinalexcitabilitet, andra svängningar (t. ex. beta, theta eller infraslow-svängningar) kan också spela en roll. Denna metod kan, i princip, användas för att rikta fasen för någon svängning som kan isoleras med en tillräcklig SNR, inklusive flera överlagda svängningar (t. ex. en negativ cykel av alfa och en samtidig positiv topp gamma).
En huvudsaklig begränsning i realtid EEG-TMS experiment är att den spatiotemporal upplösningen med avseende på hjärnans källor är starkt beroende av artefakt förekomst och konsistens av stimulering. Därför är en kritisk förutsättning för protokollet övervakning av utförandet av algoritmen (dvs., se till att stimulering sker vid detektion av neuronala och inte artifaktorisk aktivitet hela experimentet). Dessutom är användningen av miniinvasiv för optimal och konsekvent positionering av stimuleringspolen (särskilt i experimentella paradigm med hjälp av stimuleringssajter som dlpfc) användbart för att minska responsvariabilitet på grund av variation i spolens position. Observera också, som en ytterligare begränsning, att specifikt utvalda och konfigurerade EEG/EMG, TMS och realtids behandling enheter krävs, tillsammans med erfarenhet av att förbereda och genomföra experiment på ett sådant sätt att minimera externa källor till respons variation som kan maskera effekten av momentana hjärntillstånd.
Sammanfattningsvis har vi visat ett standardprotokoll för att genomföra EEG-TMS-experiment i realtid och infört en ny metod för att utnyttja de endogena hjärn tillstånden av intresse (dvs. förvalda faser och kraften hos en riktad endogent hjärn Oscillation) för att utlösa hjärnstimulering. Ytterligare forskning med hjälp av realtids metoden EEG-TMS kommer att möjliggöra metodologiska förbättringar och underlätta utvecklingen av effektiva protokoll för studier och modulering av mänskliga hjärn nätverk.
Disclosures
C.Z. och P.C.G. är delvis finansierade genom en finns överföring av forskningsbidrag från det tyska förbundsministeriet för ekonomi och energi (Grant 03EFJBW169). C.Z. rapporterar ytterligare anställning som deltidsanställd vid den ideella medicinska Innovations stiftelsen (Stiftung für Medizininnovationen, Tübingen, Tyskland); ett dotterbolag till denna stiftelse producerar realtids processorn som används i denna artikel (Medical Innovations Incubator GmbH, Tübingen, Tyskland).
Acknowledgments
C.Z. erkänner stöd från klinikern vetenskapsman program för medicinska fakulteten, universitetet i Tübingen. U.Z. erkänner stöd från den tyska forskningsstiftelsen (Grant ZI 542/7-1). T.O.B. erkänner stöd från den tyska forskningsstiftelsen (Grant BE 6091/2-1). J.O.N. erkänner stöd från Finlands Akademi (beslut nr 294625 och 306845). Författarna erkänner stöd av Open Access förlags fond vid universitetet i Tübingen.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and EMG recording systems | |||
| EEG/EMG amplifier | NeurOne with Real-time Digital Out, Bittium Biosignals Ltd., Finland | ||
| TMS device | MAG & More Research 100, MAG & More GmbH, Munich, Germany | ||
| Software | Mathworks Simulink Real-Time (Mathworks Ltd, USA) | ||
| Stereo infrared camera neuronavigation system including reflective head tracker, pointer tool, head tracker | |||
| Experimental control PC that is connected to the EEG system, the TMS stimulator, the real-time device and the neuronavigation system | |||
| EEG electodes, EMG electrodes, syringes, abrasive and conductive gel | |||
| Plastic wrap and adhesive tape |
References
- Hallett, M. Transcranial magnetic stimulation: a primer. Neuron. 55 (2), 187-199 (2007).
- Barker, A. T., Jalinous, R., Freeston, I. L. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet. 1 (8437), 1106-1107 (1985).
- Lopez-Alonso, V., Cheeran, B., Río-Rodríguez, D., Fernandez-del-Olmo, M. Inter-individual variability in response to non-invasive brain stimulation paradigms. Brain Stimulation. 7 (3), 372-380 (2014).
- Muller-Dahlhaus, J. F., Orekhov, Y., Liu, Y., Ziemann, U. Interindividual variability and age-dependency of motor cortical plasticity induced by paired associative stimulation. Experimental Brain Research. 187 (3), 467-475 (2008).
- Ziemann, U., Siebner, H. R. Inter-subject and inter-session variability of plasticity induction by non-invasive brain stimulation: Boon or bane? Brain Stimulation. 8 (3), 662-663 (2015).
- Arieli, A., Sterkin, A., Grinvald, A., Aertsen, A. Dynamics of ongoing activity: explanation of the large variability in evoked cortical responses. Science. 273 (5283), 1868-1871 (1996).
- Thut, G., Ives, J. R., Kampmann, F., Pastor, M. A., Pascual-Leone, A. A new device and protocol for combining TMS and online recordings of EEG and evoked potentials. Journal of Neuroscience Methods. 141 (2), 207-217 (2005).
- Zrenner, C., Belardinelli, P., Müller-Dahlhaus, F., Ziemann, U. Closed-Loop Neuroscience and Non-Invasive Brain Stimulation: A Tale of Two Loops. Frontiers in Cellular Neuroscience. 10, 92 (2016).
- Bergmann, T. O. Brain State-Dependent Brain Stimulation. Frontiers in Psychology. 9, 2108 (2018).
- Matthews, P. B. The effect of firing on the excitability of a model motoneurone and its implications for cortical stimulation. Journal of Physiology. 518 (Pt 3), 867-882 (1999).
- Zrenner, C., Desideri, D., Belardinelli, P., Ziemann, U. Real-time EEG-defined excitability states determine efficacy of TMS-induced plasticity in human motor cortex. Brain Stimulation. 11 (2), 374-389 (2018).
- Stefanou, M. I., Desideri, D., Belardinelli, P., Zrenner, C., Ziemann, U. Phase Synchronicity of mu-Rhythm Determines Efficacy of Interhemispheric Communication Between Human Motor Cortices. Journal of Neuroscience. 38 (49), 10525-10534 (2018).
- Berger, B., Minarik, T., Liuzzi, G., Hummel, F. C., Sauseng, P. EEG oscillatory phase-dependent markers of corticospinal excitability in the resting brain. BioMed Research International. 2014, 936096 (2014).
- Keil, J., et al. Cortical brain states and corticospinal synchronization influence TMS-evoked motor potentials. Journal of Neurophysiology. 111 (3), 513-519 (2014).
- Rogasch, N. C., et al. Analysing concurrent transcranial magnetic stimulation and electroencephalographic data: A review and introduction to the open-source TESA software. NeuroImage. 147, 934-951 (2017).
- Herring, J. D., Thut, G., Jensen, O., Bergmann, T. O. Attention Modulates TMS-Locked Alpha Oscillations in the Visual Cortex. Journal of Neuroscience. 35 (43), 14435-14447 (2015).
- Romei, V., et al. Spontaneous fluctuations in posterior alpha-band EEG activity reflect variability in excitability of human visual areas. Cerebral Cortex. 18 (9), 2010-2018 (2008).
- Sauseng, P., Klimesch, W., Gerloff, C., Hummel, F. C. Spontaneous locally restricted EEG alpha activity determines cortical excitability in the motor cortex. Neuropsychologia. 47 (1), 284-288 (2009).
- Bergmann, T. O., et al. EEG-guided transcranial magnetic stimulation reveals rapid shifts in motor cortical excitability during the human sleep slow oscillation. Journal of Neuroscience. 32 (1), 243-253 (2012).
- Schaworonkow, N., Triesch, J., Ziemann, U., Zrenner, C. EEG-triggered TMS reveals stronger brain state-dependent modulation of motor evoked potentials at weaker stimulation intensities. Brain Stimulation. 12 (1), 110-118 (2019).
- Rossi, S., Hallett, M., Rossini, P. M., Pascual-Leone, A. Safety of TMS Consensus Group. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clinical Neurophysiology. 120 (12), 2008-2039 (2009).
- Kanal, E., et al. ACR guidance document for safe MR practices: 2007. American Journal of Roentgenology. 188 (6), 1447-1474 (2007).
- Oldfield, R. C. The assessment and analysis of handedness: The Edinburgh inventory. Neuropsychologia. 9 (1), 97-113 (1971).
- Chen, L. L., Madhavan, R., Rapoport, B. I., Anderson, W. S. Real-time brain oscillation detection and phase-locked stimulation using autoregressive spectral estimation and time-series forward prediction. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 60 (3), 753-762 (2013).
- Habibollahi Saatlou, F., et al. An open-source MATLAB toolbox for external control of transcranial magnetic stimulation devices. Brain Stimulation. 11 (5), 1189-1191 (2018).
- Lioumis, P., Zomorrodi, R., Hadas, I., Daskalakis, Z. J., Blumberger, D. M. Combined Transcranial Magnetic Stimulation and Electroencephalography of the Dorsolateral Prefrontal Cortex. Journal of Visualized Experiments. (138), e57983 (2018).
- Mishory, A., et al. The maximum-likelihood strategy for determining transcranial magnetic stimulation motor threshold, using parameter estimation by sequential testing is faster than conventional methods with similar precision. The Journal of Electroconvulsive Therapy (ECT). 20 (3), 160-165 (2004).
- Thies, M., Zrenner, C., Ziemann, U., Bergmann, T. O. Sensorimotor mu-alpha power is positively related to corticospinal excitability. Brain Stimulation. 11 (5), 1119-1122 (2018).
- Schaworonkow, N., et al. μ-Rhythm Extracted With Personalized EEG Filters Correlates With Corticospinal Excitability in Real-Time Phase-Triggered EEG-TMS. Frontiers in Neuroscience. 12, 954 (2018).
- Hjorth, B. An on-line transformation of EEG scalp potentials into orthogonal source derivations. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 39 (5), 526-530 (1975).
- Bergmann, T. O., Karabanov, A., Hartwigsen, G., Thielscher, A., Siebner, H. R. Combining non-invasive transcranial brain stimulation with neuroimaging and electrophysiology: Current approaches and future perspectives. NeuroImage. 140, 4-19 (2016).
