Summary
En enkel og praktisk protokol for effektiv konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc bromider til cykliske α, β-umættede carbonyler til at fremlægge alle-Carbon kvaternære Centre blev udviklet.
Abstract
Konjugat tilføjelsen af metalorganiske reagenser til α, β-umættede carbonyler er en vigtig metode til at generere c-c-obligationer i forberedelsen af alle-Carbon kvaternære Centre. Selvom konjugat tilføjelser af metalorganiske reagenser udføres typisk udnytter meget reaktive lithiumorganiske eller Grignard reagenser, organozinc reagenser har høstet opmærksomhed for deres øget kemo selektivitet og mild reaktivitet. Trods talrige nylige fremskridt med mere reaktive diorganozinc og blandede diorganozinc reagenser, generation af alle-Carbon kvaternære Centre via konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc reagenser forbliver en udfordring. Denne protokol detaljer en bekvem og mild "One-pot" forberedelse og kobber medieret konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc bromider til cyklisk α, β-umættede carbonyler at give et bredt anvendelsesområde for alle-Carbon kvaternære centre i almindelighed fremragende udbytte og diastereoselektiviteten. Nøglen til udviklingen af denne teknologi er udnyttelsen af DMA som en reaktion solvent med TMSCl som en Lewis syre. Bemærkelsesværdige fordele ved denne metode omfatter den operationelle enkelhed af organozinc reagens præparat ydes ved anvendelse af DMA som et opløsningsmiddel, samt en effektiv konjugat tilsætning medieret af forskellige cu (I) og cu (II) salte. Desuden kan en intermediær trimethylsilylethere enol ether isoleres ved hjælp af en modificeret arbejdsprocedure. Substratet er begrænset til cykliske umættede ketoner, og konjugattilføjelsen hæmmes af stabiliseret (f. eks. allyl, enolat, homoenolat) og sterisk belastet (f. eks. neopentyl, o-aryl) monoorganozincreagenser. Konjugat Tilføjelser til fem-og syv-leddede ringe var effektive, omend i lavere udbytter sammenlignet med seks-leddede ring substrater.
Introduction
Dannelsen af kulstof-Carbon obligationer er velsagtens den vigtigste og kraftfulde omdannelse i organisk kemi. Konjugattilføjelsen af metalorganiske-reagenser til α, β-umættede carbonyler omfatter en af de mest alsidige metoder til opførelse af c-c-obligationer, især i den udfordrende generation af alle-kulstof kvaternære Centre1, 2. på trods af den centrale betydning af konjugat tilføjelsen af organometalliske reagenser til dannelsen af kvaternære centre, tager kun få metoder udfordringen op med at indarbejde følsomme funktionelle grupper i disse reaktioner. Faktisk, i de fleste af disse transformationer, meget reaktive organolithium, Grignard, eller diorganozinc reagenser er nukleofiler valg. Disse reaktive organometallics er imidlertid uforenelige med mange følsomme funktionelle grupper og begrænser derved kompleksiteten af både α, β-umættede carbonyl-og metalorganiske-reagens, hvilket ofte nødvendiggør brug af beskyttelses grupper eller alternative strategier i multi-step syntese.
Monoorganozinc reagenser er en attraktiv klasse af metalorganiske reagenser, som har høstet udbredt opmærksomhed for deres milde reaktivitet og forbedret funktionel gruppe kompatibilitet3,4,5, 6. på trods af deres usædvanlige funktionelle gruppe tolerance og trivielle præparat fra organohalider er der kun få eksempler på monoorganozinc-reagenser i konjugattilføjelsen til β, β-disubstitueret α, β-umættede carbonyler for at generere kvaternære Centre7,8,9. Desuden kræver disse transformationer typisk støkiometriske mængder af giftige cyanocuprat-reagenser med én rapport, der viser minimal katalysator omsætning10,11,12, 13. Formålet med vores undersøgelse er at etablere en enkel og praktisk katalytisk metode til konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc reagenser til α, β-umættede carbonyler til at generere alle-Carbon kvaternære Centre. Til dette formål har vi udviklet en protokol, der udnytter n,n-dimethylacetamid (DMA) som et opløsningsmiddel med chlortrimethylsilan (tmscl) som en Lewis syre, der muliggør en "One-pot" kobberkatalyseret (20 mol%) konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc reagenser til α, β-umættede carbonyler til at generere en bred vifte af alle-kulstof kvaternære centre i højt udbytte14.
Udnyttelsen af DMA som opløsningsmiddel har flere bemærkelsesværdige fordele i forhold til de metoder, der rapporteres i litteraturen. DMA forbedrer effektiviteten af zink indføring i organohalider, hvilket overfløderer kravet om dyre og hygroskopiske tilsætningsstoffer som LiCl, der er ansat i æteriske opløsnings systemer15. Dette udvider også omfanget af direkte zink indsættelse fra følsomme, ofte kommercielt utilgængelige organoiodider til mere stabile og alment tilgængelige organobromider16. Protokollen detaljeret heri genererer alkyl monoorganozinc reagenser (2) fra forskellige organobromider, som anvendes in situ i dannelsen af et reaktivt cuprat kompleks, der engagerer cykliske α, β-umættede ketoner i en konjugat addition reaktion ( Figur 1). DMA gør det også muligt for reaktionen at fortsætte med billigere og mindre giftige kobber kilder såsom CuBr · DMS, eliminere støkiometrisk giftigt affald genereret med cucn anvendes i andre rapporter10,11,12,13. Vores standard reaktionsbetingelser giver adgang til et bredt anvendelsesområde for β-kvaternære ketoner (5) med både fem-, seks-og syv-leddede ring konjugat acceptorer opnået via hydrolyse af en mellemliggende trimethylsilylethere enol ether (4). Den mellemliggende trimethylsilylethere enol ether blev observeret for at være moderat stabil og kunne isoleres i fremragende udbytte ved hjælp af en modificeret arbejdsprocedure.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Forsigtig: konsulter sikkerheds data blade (MSDS) før brug af kemikalierne i denne procedure. Brug passende personlige værnemidler (PV), herunder sikkerhedsbriller, laboratorie frakke og nitril-eller butylhandsker, da mange af reagenserne og opløsningsmidlerne er ætsende, giftige eller brændbare. Udfør alle reaktioner i en stinkhætte. Det er nødvendigt at flamme tørre glas og bruge en inaktiv atmosfære (nitrogen eller argon) til denne protokol. Væsker, der anvendes i de første to trin af protokollen er sprøjte overført.
1. funktionaliseret monoorganozinc bromid formation16
- Der tilsættes zink støv (0,8173 g, 12,50 mmol, 2,5 EQUIV), DMA (6,0 mL) og I2 (126,9 mg, 0,500 mmol, 0,10 EQUIV) til en flamme tørret 50 ml Schlenk reaktions kolbe, der indeholder en røre stang under argon. Suspensionen omrøres ved omgivelsestemperatur, indtil brunlig-orange farven helt spredes til en grå suspension.
Forsigtig: DMA er brændbar, akut giftig og et mildt irritationsmoment. - Tilsæt ethyl4-bromobutyrate (6; 1,43 mL, 10,0 mmol, 2,0 EQUIV) til den grå suspension. Kolben nedsænkes i et 80 °C oliebad med kraftig omrøring, indtil forbruget af organobromid observeres ved gaskromatografi (GC) analyse.
Forsigtig: Ethyl4-bromobutyrate er brandfarlig og et mildt irritationsmoment.- kortvarigt et engangs glas Pasteur pipet ind i reaktionsblandingen, Fjern fra kolben og skyl alikvoteren med ca. 0,5 mL diethylether (et2O) ind i et 2 ml hætteglas indeholdende ca. 0,5 ml mættet NH4cl. Ryst hætteglasset kraftigt, og analysere det organiske lag af GC.
Bemærk: reaktionen fremskridt bestemmes ved at sammenligne forsvinden af organobromid peak til udseendet af protonerede organozinc reagens, som typisk har en kortere retentionstid.
Forsigtig: et2O er brændbart og akut giftigt.
- kortvarigt et engangs glas Pasteur pipet ind i reaktionsblandingen, Fjern fra kolben og skyl alikvoteren med ca. 0,5 mL diethylether (et2O) ind i et 2 ml hætteglas indeholdende ca. 0,5 ml mættet NH4cl. Ryst hætteglasset kraftigt, og analysere det organiske lag af GC.
- Afkøle monoorganozinc reagens til omgivelsestemperatur. Resten af denne konjugerede tillægsprotokol kan sættes på pause på dette tidspunkt i flere timer til overnatning under inert atmosfære med minimal indvirkning på udbyttet af konjugatproduktet.
2. mono organozinconbromid konjugat tilsætning af α, β-umættede ketoner
- Afkøl organozinc-suspensionen i et Ice/H2O-bad i ca. 5 min., og tilsæt derefter cubr · DMS (205,6 mg, 1,000 mmol, 0,20 EQUIV) og yderligere DMA (10,5 mL, 0,30 M samlet set med hensyn til umættet keton) og omrøres reaktionen i ca. 10 minutter.
- Tilsæt TMSCl (1,52 mL, 12,0 mmol, 2,4 EQUIV) til den afkølede suspension, efterfulgt af 3-methyl-2-cyclohexenon (13; 567 μL, 5,00 mmol, 1,0 EQUIV). Fjernkøle badet efter ca. 30 minutter, og Overvåg reaktionen, indtil en, b-umættet keton forbruges af TLC-analyse eller op til 24 timer.
Bemærk: TLC-analyse udføres med silica-belagte glasplader og udviklet med 4:1 hexanes-ethylacetat. Rf -værdier: umættede keton 13 = 0,15; trimethylsilylethere enol ether 37 = 0,61; keton produkt 21 = 0,21. Visualisering opnås ved UV-quenching ved 254 nm, efterfulgt af p-anisaldehyd farvning.
Forsigtig: TMSCl er brandfarlig, akut giftig, hudirriterende og ætsende. 3-methyl-2-cyclohexenon er brandfarlig og akut giftig.
3. udvindings arbejde og rensning
- Tilsæt eddikesyre (1,5 mL, ca. 5 ækviv) til den færdige konjugat-addition-reaktion for at hydrolysere den mellemliggende trimethylsilylethere-enol ether til keton produktet. Overvåg status for hydrolyse i ca. 15 min intervaller ved TLC analyse ved hjælp af betingelser fra trin 2,2.
Forsigtig: eddikesyre er brandfarlig og ætsende.- I tilfælde af, at trimethylsilylethere enol ether forbliver efter 1 time, tilsættes tetrabutylammoniumhydroxid fluorid (TBAF; 1 M opløsning i THF, 0,5-1,0 ækviv ad gangen) for at lette fuldstændig hydrolyse, som det fremgår af TLC.
- Der tilsættes 1 M HCl (15 mL) til reaktionskolben, blandes godt, og reaktions indholdet overføres til en 250 mL skilletragt. Kolben skylles med et2o (20 ml) og H2o (15 ml), hvorefter skylninger tilsættes skilletragten. Ryst forsigtigt indholdet af tragten, udluftning mellem hver blanding, og lad lagene separere. Det nederste vandige lag tømmes i en 125 mL Erlenmeyerkolbe, og det organiske lag dræes i en separat 250 mL Erlenmeyer-kolbe.
- Det vandige lag returneres til skilletragten og ekstraherer med fire særskilte portioner af et2O (4 x 30 ml), idet hver organisk ekstraktion tilsættes den organiske indeholdende Erlenmeyer-kolbe.
- Tilsæt de kombinerede organiske ekstraktioner til skilletragten og vask sekventielt med mættet vandig NaHCO3 (25 ml), derefter mættet vandig NaCl (25 ml). Hver vandig vask tømmes i den vand holdige Erlenmeyerkolbe, og det endelige organiske lag drætes i en tør 250 mL Erlenmeyerkolbe.
- Det organiske lag tørres over MgSO4 og vakuum filtreres ind i en 250 ml rund bund kolbe med en glas Fritted Buchner-tragt. Skyl de faste stoffer på fritte med en lille portion ekstra et2O.
- Filtratet koncentreres under reduceret tryk ved hjælp af en rotationsfordamper. Kolben anbringes med resterende rester under højt vakuum (ca. 75 – 200 mtorr) i mindst 10 min. Analysér en prøve af den rå rest med 1H NMR ved hjælp af cdcl3.
- Råolie renses ved automatiseret flash kromatografi ved hjælp af en silicagel (SiO2) stationær fase med en tørladet prøve og eluere med ethylacetat i hexaner.
- Tør-Indlæs prøven ved at opløse råolien i en minimal mængde af et2O, og overfør derefter denne opløsning til en færdigpakket SIO2 cylinderampul (25 g). Anvend et reduceret tryk til bunden af læsse søjlen i ca. 5 min. for at fjerne det overskydende opløsningsmiddel.
- Prøven elueres ved hjælp af en færdigpakket SiO2 -kolonne (100 g) med en gradient af ethylacetat i hexaner (5% → 25%), der indsamler kolonne udløb i reagensglas.
- Renhed af analyse fraktion ved hjælp af TLC-analyse (betingelser i trin 2,2). Bland og skyl alle fraktioner, der indeholder den ønskede kvaternære keton, i en tareret rund bund kolbe.
- Opløsningen koncentreres under reduceret tryk på en rotationsfordamper, og de endelige flygtige stoffer fjernes under højvakuum i mindst 30 minutter. der udtages en endelig masse af kolben, og der analyseres en prøve af det rensede produkt med 1time NMR ved hjælp af cdcl3.
Forsigtig: Hexaner og ethylacetat er brandfarlig. SiO2 pulver er et respiratorisk irritationsmoment.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Konjugat produkt ethyl 4-(1-methyl-3-oxocyclohexyl) butanoat (21) blev isoleret som en klar, farveløs olie (1,0372 g, 4,583 mmol, 92% udbytte) ved hjælp af denne effektive One-pot protokol. 1 af H og 13C NMR spektre er præsenteret i figur 2 og figur 3 for at bekræfte struktur og renhed. Af specifik note i 1H spektrum analyse er tilstedeværelsen af en to proton AB kvartet på δ 2,15 ppm, hvilket indikerer, at diastereotopic C2 genet spin par. En tre-proton singlet på δ 0,94 ppm repræsenterer C1 kvaternære methylgruppen.
Ethyl-4-(1-methyl-3-oxocyclohexyl) butanoat (21). Rf = 0,21 (4:1 hexanes/ethylacetat); 1 af H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2.32 − 2.23 (m, 4h), 2,15 (ABQ, δδAB = 0,06, jAB = 13,5 Hz, 2h), 1,87 (Quintet, j = 6,4 Hz, 2h), 1,60 (DTT, j = 23,3, 15,4, 7,6 Hz, 4h), 1,34 − 1.21 (m, 2H) , 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3h), 0,94 (s, 3h). 13 ud af C {1H} NMR (101 MHz, cdcl3): δ 211,3, 172,9, 59,9, 53,4, 40,7, 40,6, 38,2, 35,3, 34,3, 24,7, 21,8, 18,7, 14,0; IR (ATR): 2951, 2939, 2873, 1730, 1708, 1374, 1178, 1025 cm-1; HRMS (dart +) m/z: [m + H]+ beregnet årligt beløb for C13H23O3 227,1642, fundet 227,1640.
En samling af cyklisk keton tilsætning produkter med β-kvaternære Centre blev udarbejdet i god til fremragende udbytter ved hjælp af denne enkle og effektive One-pot protokol (figur 4)14. Alle reaktionsprodukter blev analyseret af 1H og 13C NMR, samt høj opløsning massespektrometri (HRMS), og fundet at være af høj renhed. Ud over inkorporeringen af ester (21), nitrogen (22, 24) og Halogenid (23, 27) funktionalitet, denne reaktions protokol fremlægger produkter med forskellige ringstørrelser (29-31) og høj niveauer af stereoselektiviteten ((±)-32-(±)-35) ved brug af chiral α, β-umættede ketoner ((±)-17-(±)-20). Diastereomer nøgletal bestemmes ved rutinemæssig integration af udvalgte toppe i produktet 1H spektrum med den største diastereomer vist14. Det fremgår af disse eksempler, at den begunstigede vej indebærer levering af det organiske fragment til Alken ansigt modsat ikke-H grupper på γ-og δ-positionen af α, β-umættede keton.
Monoorganozinc dannelse på denne skala generelt kræver opvarmning ved 80 °C i 2,5-3 h og giver en farveløs til bleg-gul suspension med zink støv tilbage. GC analyse giver en ideel metode til påvisning af organobromid reagenser under dette trin på grund af deres udfordrende visualisering ved TLC analyse. Fremskridtene med konjugattilføjelsen (trin 2,2) og enol ether hydrolyse (trin 3,1) overvåges af TLC-analyser. Umættede keton 13 (rf = 0,15, 4:1 HEXANES-ethylacetat) er UV-aktiv og pletter, hvorimod den intermediære trimethylsilylethere enolether (rf = 0,61) og keton produkt 21 (rf = 0,21) bejdsethanol Kun. Ufuldstændig hydrolyse af enolæter angives almindeligvis ved tilstedeværelsen af en singlet på δ 4,64 i 1H NMR-spektret (trin 3,6). Standard flash kromatografi er tilstrækkelig til rensning af konjugat addition produkter17.
Optimale udbytter af konjugat addition produkter opnås ved brug af den etablerede reagens ækvivalens for monoorganozinc (2,0), kobber katalysator (20 mol%), og Lewis Acid (2,4) parametre. Et formindsket 72% udbytte på 21 blev observeret med et fald i cubr · DMS til 10 mol% (tabel 1, indgange 1-3). Reduktionen af monoorganozincbromid (36) eller TMSCl-ækvivalensen til 1,2 resulterede også i et beskedent fald i produktionen af 21 (post 4 og 5). Især den konjugat addition ikke fortsætter uden CuBr · DMS eller TMSCl (post 3 og 6).
Figur 1. Generel ordning for en "One-pot" konjugerede tillægsprotokol. Reaktions oversigt med repræsentative substrater. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2. 1 af H NMR af 21. Spektrum opnået i CDCl3 ved 400 MHz. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3. 13 ud af C {1H} NMR af 21. 1 af H-afkoblet spektrum opnået i CDCl3 ved 101 MHz. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4. Repræsentativt reaktions område for One-pot konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozincs. Udbytter indikerer isolerede analytiske rene produkter udført på 1,00 mmol skala af umættet keton. Produkt 21 blev isoleret på 5,00 mmol skala af umættet keton. Klik her for at se en større version af dette tal.
 |
||||
| indtastninga | 36 (EQUIV) | CuBr • DMS (mol%) | TMSCl (EQUIV) | udbytte 21 (%)b |
| 1 | 2 | 20 | 2,4 af | 90 af |
| 2 | 2 | 10 | 2,4 af | 72 af |
| 3 | 2 | 0 | 2,4 af | 0c |
| 4 | 1,2 af | 20 | 2,4 af | 72c |
| 5 | 2 | 20 | 1,2 af | 73c |
| 6 | 2 | 20 | 0 | 0 |
| 7 | 2 | 20 | 2,4 af | 0 (74)d |
| en 1,00 mmol 13 i henhold til standardprotokol. b isolerede udbytter. c ufuldstændig omdannelse af 13. d udbytte i parentes af 37, opnået fra en NaHCO3 oparbejdningen, der udelod AcOH og HCL. | ||||
Tabel 1. Parameter optimering af One-pot konjugat addition. En undersøgelse af reagens ækvivalensen og reaktions resultatet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Den metode, der er beskrevet heri, blev udviklet til at udnytte milde funktionaliserede monoorganozinc-reagenser i en enkel og effektiv konjugat-addition-reaktion for syntesen af β-kvaternære ketoner14. Fremragende udbytter og signifikant forbedret katalysator effektivitet blev observeret ved brug af Polar, aprotisk solvent DMA med tmscl. mono organozinc-dannelsen støttes af DMA, hvilket letter direkte zink indsættelse i let tilgængelige alkylbromider at skabe et bredt anvendelsesområde for funktionaliserede reagenser16.
Dannelsen af monoorganozincbromid er det vigtigste skridt i denne protokol. Vi har opnået beskedne til fremragende succes for konjugat addition reaktioner, når omdannelsen til organozinc reagens er kvantitativ, i betragtning af den korrekte ækvivalens af katalysator og TMSCl. Organobromider med øget substitution nær C-br-obligationen underkastes zink indsættelse med formindsket hastighed sammenlignet med den typiske 3 h tidsramme, herunder substrat 11 (28 h) og substrat 12 (80 h). Stabiliserede benzylalkohol organozincreagenser fra 9 og 10 dannes dog med en forhøjet hastighed (ca. 1 time) ved 21-40 °c. De tilsvarende funktionaliserede cuprate reagenser klarer sig godt i konjugat addition reaktioner (24, 25, 26og 27, figur 4) på trods af denne temperaturforskel.
Efter vellykket konjugat tilsætning hydrolyseres trimethylsilylethere enol ether med syre for at give det endelige keton produkt. Eddikesyre var den optimale organiske opløselige brønd syre for at lette dette milde hydrolyse trin sammenlignet med vandig HCL. silyl enol ethere, der er genstridige til hydrolyse, kan let kløves til keton produkter med tbaf. Især den syntetisk nyttige18 trimethylsilylethere enol mellemliggende 37 kunne isoleres i 74% udbytte ved hjælp af denne One-pot protokol ved at erstatte syre oparbejdningen med NaHCO3 (tabel 1, indgang 7).
Udfordrende rensninger kan skyldes ufuldstændig omdannelse af den umættede keton på grund af de tilsvarende Rfværdier af substratet og keton produktet. Den beskedne volatilitet af størstedelen af umættede ketoner, der anvendes i denne undersøgelse muliggøre deres fjernelse gennem langvarig eksponering (> 1 h) til højt vakuum.
Det brede spektrum af organobromider og umættede ketoner til denne One-pot protokol giver en matrix af funktionaliserede β-kvaternære ketoner14. Denne metode er i øjeblikket begrænset til cykliske umættede ketoner, da vi ikke har udforsket acycliske substrater. Kvaternære Ketoner er blevet genereret fra umættede fem-og syv-leddede ringe, omend i beskedent udbytte8 formentlig på grund af forskelle i overlapning af det konjugeret system. Konjugattilsætningen fortsættes heller ikke med flere stabiliserede (f. eks. allyl, enolat, homoenolat) og sterisk belastet (f. eks. neopentyl, o-aryl) monoorganozincreagenser14. Vi er i færd med at undersøge reaktiviteten af monoorganozinc reagenser med hensyn til Lewis syre og Lewis base additiver, i et forsøg på at forbedre reaktions effektiviteten og indarbejde et mere signifikant omfang af organobromider og umættede ketoner. Fremragende udbytter og selektiviteter vedligeholdes med en markant forbedring i katalysator effektivitet ved brug af monoorganozinc reagenser, der er blevet filtreret fra zink legemer efter indsættelse14. Desuden letter forskellige cu (I)-og cu (II)-salte virkningsfulde konjugattilføjelser, når de kombineres med filtrerede monoorganozinc-reagenser.
Sammenfattende har vi beskrevet en effektiv One-pot protokol for konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc reagenser i forberedelsen af funktionaliserede β-kvaternære ketoner. Denne protokol omfatter en bekvem metode til at undersøge gennemførligheden af forskellige organobromid og umættede carbonyl kombinationer (figur 1) mod disse værdifulde produkter.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ingen konkurrerende økonomiske interesser.
Acknowledgments
Forfatterne takker American Chemical Society (ACS) Petroleum Research fund Undergraduate ny investigator program (Award No. 58488-UNI1), ACS og Pfizer (SURF støtte til T.J.F.), Bucknell University (forskningsstipendier til T.J.F.), og Department af kemi (forskningsstipendium til K.M.T.) for generøs støtte til dette arbejde. Dr. Peter M. Findeis og Brian Breczinski er anerkendt for eksperimentel og instrumentering assistance.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , Wiley-VCH Verlag GmbH. Weinhem, Germany. 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
