Summary

관 능 적 모노 아연 브로 미 데스의 결합체 첨가를 통한 전 탄소 4 급 센터의 효율적인 합성

Published: May 26, 2019
doi:

Summary

모든 탄소 4 급 센터를 제공 하는 고리형 α, β-불포화 카보 네이트에 작용 하는 모노 유기 아연 브로 미 데스의 효율적인 결합체 첨가를 위한 간단 하 고 실용적인 프로토콜이 개발 되었다.

Abstract

Α, β-불포화 카보 네이트에 유기 금속 시 약을 첨가 한 콘 쥬 게이트는 모든 탄소 4 급 센터의 제조에 C-C 결합을 생성 하는 중요 한 방법을 나타낸다. 유기 금속 시 약의 결합체 추가는 전형적으로 반응성이 매우 높은 리튬 또는 그리 나드 시 약을 이용 하 여 수행 되지만, 유기 아연의 시 약은 향상 된 화학 선택 성과 온화한 반응성에 대 한 관심을 얻었습니다. 반응성이 많은 아연과 혼합 된 디 유기 아연 시 약과의 최근 수많은 진보에도 불구 하 고, 콘 쥬 게이트를 통한 전 탄소 4 차 센터의 생성은 기능화 된 모노 유 징 크의 시 약의 첨가는 여전히 과제로 남아 있다. 이 프로토콜은 편리 하 고 온화한 “원 포트” 준비와 구리 매개 결합체에는 일반적으로 광범위 한 전 탄소 4 차 센터의 넓은 범위를 감당할 수 있는 고리형 α, β 불포화 카보 네이트에 작용 하는 모노 유기 아연 브로 미를 첨가 하 여 상세하게 우수한 수율과 diastereoselectivity. 이 기술의 개발의 핵심은 TMSCl을 루이스 산으로 하는 반응 용 매로 서 DMA를 이용 하는 것 이다. 이 방법론의 주목할 만한 이점은 다양 한 Cu (I) 및 Cu (II) 염에 의해 매개 된 효율적인 결합체 뿐만 아니라 용 매로 DMA를 이용 하 여 제공 되는 유기 아연 시 약 제제의 작동 단순성을 포함 한다. 더욱이, 중간 실릴 렌 올 에테르는 변형 된 작업 과정을 활용 하 여 분리할 수 있다. 상기 기질 범위는 고리형의 불포화 케 톤으로 제한 되 고, 결합체 첨가는 안정화 (예를 들어, 알릴, enolate, 상 동체) 및 입체 적으로 (예컨대, neopentyl, 아 릴) 단 유기 아연 시 약에 의해 방해 된다. 5 및 7 원환 링에 대 한 결합체 추가는 6 원환 링 기판에 비해 낮은 수율에 불구 하 고 효과적 이었습니다.

Introduction

탄소-탄소 결합의 형성은 틀림 없이 유기 화학에서 가장 중요 하 고 강력한 변화입니다. 상기 결합체는 α, β-불포화 카보 네이트에 유기 금속 시 약을 첨가 하 여 특히 전 탄소 4 급 센터1의 도전 세대에서 C-c 결합의 시공을 위한 가장 다재 다능 한 방법 중 하나를 포함 하며, 2.4차 센터의 형성에 유기 금속 시 약을 첨가 하는 것의 중심 중요성에도 불구 하 고, 몇 가지 방법론은 이러한 반응에 민감한 작용기를 통합 하는 문제를 해결 합니다. 실제로 이러한 변형의 대부분에서, 반응성이 높은 리튬, 그리 나드, 또는 유기 아연 시 약은 선택의 핵 애호가입니다. 그러나 이러한 반응성 유기 금속은 많은 민감한 작용기와 양립할 수 없으므로 α, β-불포화 카 르 보 닐 및 유기 금속 시 약의 복잡성을 제한 하 여 종종 보호기 또는 다단계 합성의 대체 전략.

모노 유기 아연 시 약은 온화한 반응성 및 향상 된 작용기 호환성을 위해 광범위 한 관심을 얻고 있는 유기 금속성 시 약 의 매력적인 등급입니다. 6. organohalides의 뛰어난 작용기 관용과 간단한 제제에도 불구 하 고 β, β 치환 된 α, β-불포화 탄 화 규소를 생성 하기 위해 콘 쥬 게이트에 첨가 하는 단조 아연 시 약의 예는 거의 없다 4 급센터,8,9. 또한, 이러한 변형은 일반적으로 최소 촉매 회전율10,11,12를 보여주는 하나의 보고서와 독성 청색 증 시 약의 화학 양론 적 수량 필요로 13. 우리의 연구의 목적은 모든 탄소 4 차 센터를 생성 하는 α, β-불포화 카보 네이트에 기능화 모노 유기 아연 시 약을 첨가 하는 결합체에 대 한 간단 하 고 실용적인 촉매 방법을 확립 하는 것 이다. 이를 위해 우리는 루이스 산으로 서 chlorotrimethylsilane (TMSCl)의 용 매로 서 n, DIMETHYLACETAMIDE (DMA)를 이용 하는 프로토콜을 개발 하 여 “1 포트” 구리 촉매 작용 (20 몰%)을 가능 하 게 한다 콘 쥬 게이트는 α, β-불포화 카보 네이트에 기능화 된 모노 유기 아연 시 약을 첨가 하 여 고 수율 14에서 광범위 한 전 탄소4차 센터를 생성 한다.

DMA를 용 매로 활용 하는 것은 문헌에 보고 된 방법에 비해 몇 가지 주목할 만한 이점이 있습니다. DMA는 organohalides에 아연 삽입의 효율성을 개선 하 여 에테르 계 용 매 시스템15에서 사용 되는 licl과 같은 고가의 흡 습성 첨가제에 대 한 요구 사항을 아니어야. 이것은 또한 민감한, 종종 상업적으로 사용할 수 없는 유기 체에서 직접 아연 삽입의 범위를 확장 하 여 보다 안정적이 고 광범위 하 게 접근 할 수 있는 소기관16입니다. 본 명세서에 상세히 설명 된 프로토콜은 컨 쥬 게이트 부가 반응에서 고리형 α, β-불포화 케 톤을 결합 하는 반응성 cuprate 복합체의 형성에 사용 되는 다양 한 오 스로 미 데스 로부터 알 킬 모노 유기 아연 시 약 (2)을 생성 한다 ( 그림 1). DMA는 또한 쿠바와 같은 저렴 하 고 독성이 적은 구리 소스를 진행 하는 반응을 가능 하 게 합니다. DMS는 다른 보고서10,11,13에서 사용 되는 화학 양론 적 독성 폐기물을 제거 합니다. 우리의 표준 반응 조건은 중간 실릴로 놀 에테르 (4)의 가수분해를 통해 얻어진 5, 6 및 7 원환 고리 결합체 수용 체를 모두 포함 하는 광범위 한 β-4 차 케 톤 (5)에 대 한 접근을 제공 한다. 중간 실릴로 졸 에테르는 적당히 안정한 것으로 관찰 되었고, 수정 된 작업 과정을 활용 하 여 우수한 수율로 단 리 될 수 있었다.

Protocol

주의:이 절차에서 화학 물질을 사용 하기 전에 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 안전 안경, 실험실 코트 및 니트 릴 또는 부 틸 장갑을 포함 한 적절 한 개인 보호구 (PPE)를 사용 하 여 많은 시 약과 용 매가 부식성, 독성 또는 인화성이 있습니다. 연기 두건에서 모든 반응을 수행 합니다. 유리 제품을 화 염 건조 하 고이 프로토콜에 대 한 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤)를 사용 하는 ?…

Representative Results

컨 쥬 게이트 첨가 생성물 에틸 4-oxocyclohexyl) butanoate는이 효율적인 원 팟 프로토콜을 이용 하 여 투명 한 무색 오일 (1.0372 g, 4.583 mmol) 92% 수율)로 분리 하였다. 1 H 및 13CNMR 스펙트럼을도 2 및 도 3 에 제시 하 여 구조 및 순도를 확인 하였다. 1H 스펙트럼 분석에서의 특정 주의는 diastereotopic C2 하?…

Discussion

본 명세서에 상세히 설명 된 방법은 β-4 차 케 톤 (14)의 합성에 대 한 간단 하 고 효율적인 결합체 부가 반응에서 경 화 작용 단조 아연 시 약을 활용 하기 위해 개발 되었다. 우수한 수율 및 현저히 향상 된 촉매 효율은 TMSCl을 갖는 극성, 프로톤 성 용 매 DMA의 사용을 통해 관찰 되었다. 단 유기 아연 형성은 DMA를 지원 하 여 쉽게 구할 수 있는 알 킬 브로 미 데스에 직접 아연을 삽입…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

저자 들은 미국 화학 협회 (ACS) 석유 연구 기금 학부 새로운 조사 관 프로그램 (58488-UNI1), ACS 및 화 이자 (T.J.F.), 버크 넬 대학 (T.J.F.에 연구 동호회) 및 부서 화학 (K.M.T.에 대 한 연구 펠로 우 십)이이 사업을 관대 하 게 지원 합니다. 박사 피터 m. Findeis와 브라이언 Breczinski는 실험 및 계측 지원에 대 한 인정을 받고 있습니다.

Materials

Ammonium Chloride
Biotage Isolera One Flash Chromatography System Biotage ISO-ISW UV/vis detection (254, 280, 200-400nm)
Chloroform-D, (D, 99.8%) Cambridge Isotope Laboratories DLM-7
Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% Sigma Aldrich 230502 Air and moisture sensitive
Diethyl Ether, anhydrous, 99% EMD Chemicals MEX01906 ACS
Ethyl 4-bromobutyrate Oakwood 139400
Ethyl Acetate, 99.9% Fisher E145-500 ACS
Glacial Acetic Acid Oakwood O35907 ACS
HCl 1 M aq
Hexanes, 98.5% EMD Chemicals HX0299 ACS
HP 6890 Series GC HP
HP-1 GC Column Agilent 19091-60312 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage
Iodine
Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% EMD Chemicals MX0075
Mehtyl enone
N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% Alfa Aesar A10924 Dried over 3 Åms
Silica gel VWR 86306-350 60 Å, 40-60 um
Sodium Bicarbonate
Sodium Chloride
Tetra-n-butylammonium fluoride Oakwood O43479 1 M in THF
Thin-layer chromatography plates EMD Milipore 115341 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size)
Trimethyl silyl chloride, 99% Sigma Aldrich 386529 Air sensitive
Zinc Powder, HCl-washed

References

  1. Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
  2. Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
  3. Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).
  4. Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
  5. Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
  6. Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
  7. Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
  8. Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
  9. Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
  10. Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
  11. Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
  12. Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
  13. Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
  14. Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
  15. Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
  16. Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
  17. Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
  18. Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).

Play Video

Cite This Article
Fulton, T. J., Townsend, K. M., Krout, M. R. Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides. J. Vis. Exp. (147), e59775, doi:10.3791/59775 (2019).

View Video