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Bioengineering

एंडोक्राइन disrupters के गणनात्मक जलीय विष विज्ञान के लिए सिलिको मॉडलिंग विधि में: एक सॉफ्टवेयर आधारित दृष्टिकोण QSAR Toolbox का उपयोग

Published: August 28, 2019 doi: 10.3791/60054
Automatic Translation
1, 1, 1, 1
1KIST Europe Forschungsgesellschaft mbH

Summary

मात्रात्मक संरचना-सक्रियता संबंध (QSAR) मॉडलिंग विषाक्त ताकविज्ञानीय स्क्रीनिंग में एक प्रतिनिधि जैव सूचना विज्ञान-सहायता विधि है। इस प्रोटोकॉल को दर्शाता है कि कैसे computatione disrupters के जोखिम का आकलन करने के लिए (EDs) जलीय वातावरण में. ओईसीडी QSAR Toolbox का उपयोग, प्रोटोकॉल मछली में ईडी की विषाक्तता का विश्लेषण करने के लिए एक silico परख लागू करता है.

Abstract

विषविज्ञानीय प्रक्रियाओं का संगणकीय विश्लेषण रासायनिक पदार्थों की उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग और जैविक प्रणालियों में उनके अंतिम बिंदुकी की भविष्यवाणी को सक्षम बनाता है। विशेष रूप से, मात्रात्मक संरचना-सक्रियता संबंध (QSAR) मॉडल तेजी से विषाक्त सामग्री की एक बहुतायत के पर्यावरणीय प्रभाव का आकलन करने के लिए लागू किया गया है. हाल के वर्षों में, विषाक्त पदार्थों के कुछ और अधिक प्रकाश डाला प्रकार अंत: स्रावी disruptors हैं (ईडी, जो रसायन है कि किसी भी हार्मोन से संबंधित चयापचय के साथ हस्तक्षेप कर सकते हैं). क्योंकि ईडी काफी पशु विकास और प्रजनन को प्रभावित कर सकते हैं, तेजी से silico तकनीकों में उपयोग कर ईडी के प्रतिकूल प्रभाव की भविष्यवाणी की आवश्यकता है. इस अध्ययन में जलीय कशेरुकियों, विशेष रूप से मछली प्रजातियों में प्रतिनिधि विज्ञापन के प्रभाव पर भविष्यवाणी डेटा उत्पन्न करने के लिए एक silico विधि प्रस्तुत करता है. प्रोटोकॉल आर्थिक सहयोग और विकास संगठन (ओईसीडी) द्वारा विकसित QSAR Toolbox सॉफ्टवेयर के स्वचालित कार्यप्रवाह का उपयोग करने के लिए एक उदाहरण का वर्णन करता है EDs की तीव्र ecotoxicity भविष्यवाणियों सक्षम करने के लिए. परिणामस्वरूप, निम्नलिखित निर्धारित होते हैं: (1) सांद्रता के बीच संख्यात्मक सहसंबंधों की गणना 50% घातकता (एलसी50) और ऑक्टानोल-जल विभाजन गुणांक (केओडब्ल्यू), (2) निर्गत प्रदर्शन जिसमें एलसी50 प्रयोगों में निर्धारित मूल्यों की तुलना गणना द्वारा उत्पन्न की जाती है, और (3) केओडब्ल्यू और एलसी50के बीच संबंधों पर एस्ट्रोजन रिसेप्टर बंधन संबंध की निर्भरता ।

Introduction

सूचना विज्ञान और संगणकीय प्रौद्योगिकी के नए घटनाक्रमों ने जैविक विज्ञान को मात्रात्मक पद्धतियों के साथ सशक्त बनाया है जो उच्च परिशुद्धता और विश्वसनीयता1प्रदान करते हैं . विशेष रूप से, आणविक वर्गीकरण और संपत्ति वर्गीकरण में प्रयुक्त एल्गोरिदम मात्रात्मक संरचना-सक्रियता संबंध (QSAR) मॉडल2के परिणामस्वरूप है। ये मॉडल किसी दिए गए रासायनिक डाटाबेस की रासायनिक संरचनाओं और जैविक क्रियाओं को स्वत : ही सहसंबंधित करते हैं और अपने औषधीय या विषैले संबंधी क्रियाओं3के अनुसार विभिन्न प्रकार के रासायनिक सबस्ट्राट्स की सिलिको स्क्रीनिंग में तेजी से कार्यान्वित करते हैं . QSAR उपकरण आणविक डिस्क्रिप्टर के फीचर सदिशों के एक समारोह के रूप में भविष्य कहनेवाला विषाक्तता प्रोफाइल का उत्पादन कर सकते हैं (यानी, physicochemical पैरामीटर) ब्याज की रसायनों के संख्यात्मक रूप से स्पष्ट समापन बिंदु4बनाने के लिए. आमतौर पर, प्रत्येक मात्रात्मक समापन बिंदु एक 2D स्कैटर प्लॉट बनाम वर्णनकर्ता मानों में परिवर्तन के रूप में प्रदर्शित किया जाता है। एक QSAR मॉडल तो (एकाधिक) रैखिक प्रतिगमन विश्लेषण का उपयोग कर उत्पन्न होता है। एक बार एक dataset पूरी तरह से एक QSAR मॉडल (प्रशिक्षण सेट कहा जाता है) का निर्माण करने के लिए शोषण किया गया है, तो मॉडल सांख्यिकीय प्रशिक्षण सेट (परीक्षण सेट कहा जाता है) में शामिल नहीं रसायनों के एक समूह के समापन बिंदु की भविष्यवाणी द्वारा मान्य है। इसके बाद इस मॉडल का उपयोग अपरीक्षित यौगिकों3की जैविक गतिविधियों की भविष्यवाणी करने के लिए किया जा सकता है .

कई हानिकारक रसायनों में, अंत: स्रावी disrupters (ईडी) विषाक्त पदार्थों के एक समूह है कि स्तनधारियों में कई हार्मोन से संबंधित चयापचयों में हस्तक्षेप कर सकते हैं के रूप में प्रकाश डाला गया है, उभयचर, और मछली5,6. ईडी को विभिन्न प्रकार के प्रतिकूल प्रभावों के लिए प्रेरित करने के लिए जाना जाता है, जैसे कैंसर और विकृतियां, सामान्य हार्मोनल रास्ते को अवरुद्ध या बदलकर या असामान्य हार्मोन संश्लेषण/ एक परिणाम के रूप में, इन हार्मोन-मिमिकिंग रसायनों परेशान अंत: स्रावी प्रणालियों इस तरह है कि जैविक विकास और वन्य जीवन पशु आबादी के प्रजनन बाधित कर रहे हैं कर सकते हैं. विशेष रूप से, ईडी के ecotoxicological प्रभाव बड़े पैमाने पर जलीय कशेरुकियों में जांच की गई है, जो स्तनधारियों के उन लोगों के लिए लगभग समान हार्मोन रिसेप्टर संरचनाओं है, मनुष्यों सहित. क्योंकि सभी हार्मोनल कार्रवाई vivo में कम खुराक पर होते हैं, silico स्क्रीनिंग में तेजी से उपयोग कर ईडी उम्मीदवारों की संभावित toxicities की भविष्यवाणी सार्वजनिक और पर्यावरण के स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण है.

ईडी के विष विज्ञान पर आधारित QSAR मॉडल दोनों 2 डी और 3 डी डिस्क्रिप्टर (क्रमशः 2 डी और 3 डी QSAR के रूप में जाना जाता है) का उपयोग किया गया है, जो एस्ट्रोजन, एण्ड्रोजन, और प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर्स7के ईडी लिगेंड बाध्यकारी सजातीयता प्रकट करते हैं। 3 डी QSAR, जिसमें conformational और इलेक्ट्रोस्टैटिक बातचीत माना जाता है की उच्च परिशुद्धता लाभ के बावजूद, 2 D QSAR प्रत्यक्ष गणितीय एल्गोरिदम में अपनी मजबूती बरकरार रखती है, तेजी से गणना, और अत्यंत कम गणना भार. इसके अलावा, 2 D-QSAR मॉडल अनुप्रयोगों की एक विस्तृत श्रृंखला में उपयोग के लिए लचीला कर रहे हैं, जबकि अपेक्षाकृत सटीक भविष्यवाणी प्रदर्शन को प्राप्त करने.

ओईसीडी QSAR Toolbox वर्तमान में सबसे अधिक उपयोग किया कंप्यूटर सॉफ्टवेयर उपकरणों मेंसे एक है, स्वतंत्र रूप से उपलब्ध है और पूर्व निर्मित QSAR मॉडल 8,9प्रदान करते हैं. इसके profiler 2 डी डिस्क्रिप्टर डेटाबेस का उपयोग करता है. 2008 में पहले संस्करण की रिहाई के बाद से, सॉफ्टवेयर रासायनिक और जैविक उद्योगों के क्षेत्र में लागू किया गया है, सार्वजनिक स्वास्थ्य, और प्राकृतिक और सिंथेटिक यौगिकों के संभावित जोखिम के पूर्ण या आंशिक विश्लेषण के लिए पर्यावरण सुरक्षा, के साथ कासीनजनन10,11,12, मटबदल्य13,14,15, और विकास ात्मक विषाक्तता16में विशेष रुचि यां . जलीय विष विज्ञान के लिए आवेदन भी जैव संचय और जैव परिवर्तन17पर ध्यान देने के साथ प्रदर्शन किया गया है.

QSAR Toolbox रसायनों की एक विस्तृत श्रृंखला की अल्पकालिक विषाक्तता की भविष्यवाणी में उपयोगी साबित किया गया है17, साथ ही एस्ट्रोजन रिसेप्टर (ईआर) EDs18के संबंध संबंध संबंध . तथापि, जलीय कशेरुकियों में ईडी की तीव्र पारिस्थितिकी का का विश्लेषण नहीं किया गया है। इस अध्ययन में, मछली प्रजातियों में ध्यान देने के साथ ईडी के तीव्र प्रतिकूल प्रभाव पर QSAR मॉडलिंग प्रदर्शन करने के लिए एक विशिष्ट और सुगम प्रोटोकॉल प्रस्तुत किया है। अध्ययन से पता चलता है कि कुछ प्रतिनिधि ईडी के लिए जलीय कशेरुकियों की घातकता/मृत्यु की गणना और भविष्यवाणी करने के लिए QSAR टूलबॉक्स एक अत्यधिक सुलभ सॉफ्टवेयर है। सिलिको डाटासेट में व्युत्पन्न के लिए सांख्यिकीय उपचार विधियों को प्रस्तुत किया जाता है। चित्र 1 QSAR टूलबॉक्स के सामान्य संचालन के लिए समग्र योजना दिखाता है। चित्रा 2 में दिखाया गया कार्यप्रवाह कैसे silico परख में संचालित करने के लिए इस तरह के अंत: स्रावी बाधित रसायनों के रूप में लक्ष्य पदार्थों की तीव्र ecotoxicity की भविष्यवाणी करने के लिए पर सीधा निर्देश प्रदान करता है.

Protocol

1. उपकरण

  1. सॉफ्टवेयर: ओईसीडी QSAR Toolbox 4.0 या नए (lt से मुफ्त डाउनलोड;https://Qsartoolbox.org/download/?) और डेटा विश्लेषण सॉफ्टवेयर का उपयोग करें।
  2. कंप्यूटर: ओईसीडी QSAR Toolbox के लिए, का उपयोग करें: (i) सिस्टम प्रकार: 64 बिट, विंडोज 7 या नए; (ii) प्रोसेसर: I5 पर 2.4 गीगा, या एक तेज प्रोसेसर या समकक्ष AMD सीपीयू; (iii) स्थापित स्मृति (RAM): 6 GB; (iv) हार्ड डिस्क ड्राइव (HDD): मुक्त हार्ड ड्राइव अंतरिक्ष के 20 जीबी (OECD QSAR Toolbox 4.3 रिलीज नोट्स: [lt;https://Qsartoolbox.org/file/2019/02/Toolbox-4.3-Release-Notes-1.pdf].].

2. प्रक्रिया

  1. ओईसीडी QSAR टूलबॉक्स
    नोट: QSAR Toolbox इनपुट से शुरू करने और प्रोफ़ेशनल, डेटा, श्रेणी परिभाषा, डेटा गैप भरने, फिर Reporटी, के शीर्ष पर स्थित द्वारा पीछा छह लगातार प्रवाह मॉड्यूल में चल रही है कार्यक्रम इंटरफ़ेस.
    1. बाएँ-क्लिक करके छह उपकरण पट्टी आइकनों के माध्यम से ऊपर उल्लिखित छह चरणों का अन्वेषण करें. सबसे पहले, इनपुट, डेटा गैप फिलिंग, और रिपोर्ट के चरणों को देखें जो स्वचालित कार्यप्रवाह "इकोटॉक्सिकिक एंडपॉइंट" करने और इसके परिणामों को दस्तावेज़ करने के लिए आवश्यक हैं।
    2. वैकल्पिक चरणों प्रोफ़ेशनल और डेटा पर एक छोटी नज़र रखना. Profiling चरण लक्ष्य पदार्थ (ईको) विषाक्तता क्षमता और पर्यावरण भाग्य विशेषताओं में एक प्रारंभिक अंतर्दृष्टि प्रदान करता है. वैकल्पिक डेटा चरण लक्ष्य पदार्थ से संबंधित उपलब्ध प्रयोगात्मक डेटा की खोज करने में सक्षम बनाता है.
  2. इनपुट
    1. QSAR उपकरण बॉक्स प्रारंभ करने पर, उपयोगकर्ता डिफ़ॉल्ट रूप से इनपुट उपकरण बॉक्स चरण पर शुरू होता है। QSAR Toolbox प्रोग्राम इंटरफ़ेस के बाईं ओर चरण विकल्प फलक में स्वचालित रूप से "दस्तावेज़ 1" नामक एक कार्यशील फ़ाइल बनाता है. कार्य फ़ाइल राइट-क्लिक करके, यदि वांछित हो, तो फ़ाइल का नाम बदलें.
    2. क्रियाएँ उपकरण पट्टी में CAS$ बटन पर क्लिक करें, उपलब्ध पाठ फ़ील्ड में लक्ष्य पदार्थ की रासायनिक सार सेवा (CAS) संख्या दर्ज करें, और खोजक्लिक करें। उपकरण तब कैस संख्या द्वारा लक्ष्य पदार्थ के लिए खोज करेगा।
    3. यदि आवश्यक हो, तो क्रिया उपकरण पट्टी में उपलब्ध अन्य खोज विकल्प चुनें, जैसे पदार्थ नाम या सरलीकृत आणविक-इनपुट लाइन-प्रविष्टि सिस्टम (SMILES) कोड द्वारा खोज करना. SMILES 2 डी गैर stereochemical या 3 डी स्टीरियोकेमिकल रूपों युक्त के रूप में दर्ज किया जा सकता है. नाम या संरचना, क्रमशः क्लिक करें. लक्ष्य पदार्थ आरेखित करने के लिए संरचना उपकरण का उपयोग करें.
    4. खोज उपकरण खोज परिणामों को पॉप-अप विंडो में डेटाबेस रिकॉर्ड के माध्यम से प्रदर्शित करता है. रिकॉर्ड के बाईं ओर बॉक्स की जाँच करके लक्ष्य पदार्थ के लिए एकाधिक रिकॉर्ड प्राप्त कर रहे हैं, तो एक "उच्च" कैस-SMILES संबंध (CSसंबंध फ़ील्ड) रिपोर्टिंग रिकॉर्ड चुनें। ठीकक्लिक करें.
      नोट: इस बिंदु से आगे बढ़ने केवल यदि पुनर्प्राप्त रिकॉर्ड एक मुस्कान कोड होता है, के रूप में मुस्कान कोड (2 डी गैर stereochemical फार्म युक्त) गणना के लिए आधार है संभव है.
    5. बैच मोड: एकाधिक लक्ष्य पदार्थों के लिए silico परख में प्रदर्शन करने के लिए, एक पाठ संपादक में एक साधारण पदार्थ सूची लिखने में प्रत्येक कैस संख्या एक पंक्ति में सूचीबद्ध है (पूरकचित्र S3). पाठ फ़ाइल को कंप्यूटर पर उचित नाम और एक्सटेंशन .txt के साथ सहेजें.
    6. बैच मोड: डेटा क्लिक करें। उसके बाद, प्रोग्राम इंटरफ़ेस के बाईं ओर चरण विकल्प पैनल में डेटाबेस के लिए जाना। सुनिश्चित करें कि Ecotoxicological जानकारी के अंतर्गत सूचीबद्ध डेटाबेस की जाँच की जाती है।
    7. बैच मोड: इनपुट क्लिक करें. क्रियाएँ उपकरण पट्टी से क्वेरी का चयन करें. संवाद विंडो में हाँ क्लिक करके चरण 2.2.6 में सेट सेटिंग्स स्वीकार करें।
    8. बैच मोड: कैस टैब चुनें. अपने कंप्यूटर से लोड सूची के माध्यम से पाठ फ़ाइल के रूप में सहेजी गई पदार्थ सूची अपलोड करें.
    9. बैच मोड: वहाँ दो बटन उपलब्ध हैं; पॉप-अप मेनू के निचले भाग पर जोड़ें बटन क्लिक करें और फिर निष्पादित करें क्लिक करें. QSAR Toolbox खोज के लिए प्राप्त किए गए पदार्थों की संख्या पर एक संदेश प्रदर्शित करेगा।
      नोट: कुछ पदार्थ लोड की गई सूची खोज उपकरण द्वारा नहीं मिल सकता है या कि कई प्रविष्टियाँ एक CAS संख्या के लिए उपलब्ध हो सकता है। पदार्थों के पुनः प्राप्त सेट से पदार्थों को हटाना संभव नहीं है।
  3. रूपरेखा
    नोट: निम्न अनुभाग वैकल्पिक है। यदि यह आवश्यक नहीं है, तो अनुभाग 2.5 पर जाएँ।
    1. टूलबॉक्स चरण बटन प्रोफ़ेशनपरिंग पर क्लिक करें. कार्यक्रम इंटरफ़ेस के बाईं ओर मंच विकल्प पैनल में Profiling तरीकों पर जाएँ.
    2. सभी का चयन अचयनित करें क्लिक करें. पूर्वनिर्धारित के तहत सूचीबद्ध सभी प्रोफाइलर और समापन बिंदु विशिष्ट के तहत सूचीबद्ध जलीय विषाक्तता से संबंधित उन की जाँच करें जैसे "वर्हार द्वारा तीव्र जलीय विषाक्तता वर्गीकरण (संशोधित)।
    3. चयन समाप्त करें. फिर कार्रवाई उपकरण पट्टी में लागू करें बटन पर क्लिक करें.
      नोट: QSAR Toolbox profilers के एक सेट पर अनुशंसाएँ प्रदान करता है। इन्हें हरे (उपयुक्त) और नारंगी (संभावित) में हाइलाइट किया गया है जब विकल्प का चयन करते हैं: द्वारा रंग: और एंडपॉइंट को प्रोफाइलिंग विधियोंके ऊपरी बाएँ कोने में डेटा मैट्रिक्स में चयनित किया जाता है। ब्याज के समापन बिंदु के आगे डेटा मैट्रिक्स फ़ील्ड को बाएँ-क्लिक करें. उपलब्ध अंतिमबिंदु चरण विकल्प फलक के आगे समापन बिंदु ट्री में सूचीबद्ध होते हैं. प्रोफाइलर पदार्थ प्रकार से संकेत मिलता है कि लक्ष्य पदार्थ एक "विकिट रासायनिक है." जानकारी विस्तृत समापन बिंदु ट्री "प्रोफ़ाइल", "पूर्वनिर्धारित", और "उपस्थिति प्रकार" में प्रदर्शित किया जाता है। केवल तभी जब लक्ष्य पदार्थ एक असतत रासायनिक है स्वचालित कार्यप्रवाह सफलतापूर्वक चला सकते हैं. वर्हार (संशोधित) द्वारा तीव्र जलीय विषाक्तता वर्गीकरण" लक्ष्य पदार्थ19,20के तीव्र जलीय विषाक्तता तंत्र का पहला अनुमान प्रदान करता है। जानकारी विस्तृत समापन बिंदु ट्री "प्रोफ़ाइल", "Endpoint विशिष्ट", और "तीव्र जलीय विषाक्तता वर्गीकरण Verhaar (संशोधित) द्वारा प्रदर्शित किया जाता है। पांच वर्गों उपलब्ध हैं: (वर्ग 1) अक्रिय रसायन (बेसलाइन विषाक्तता); (वर्ग 2) कम अक्रिय रसायन; (वर्ग 3) प्रतिक्रियाशील रसायन; (वर्ग 4) विशेष रूप से अभिनय रसायन; और (वर्ग 5) रसायनों के लिए वर्गीकृत करने के लिए संभव नहीं है.
    4. यदि वांछित हो, तो QSAR टूलबॉक्स में उपलब्ध एकीकृत 2D और 3D QSAR मॉडल चलाने के लिए समापन बिंदु ट्री में पैरामीटर राइट-क्लिक करें। पॉप-अप मेनू में सभी रसायनों के लिए सभी पैरामीटर परिकलित करें क्लिक करें.
    5. पैरामीटर में संकलित 2D और 3D QSAR मॉडल सांख्यिक मान प्रदान करते हैं। गुणात्मक जानकारी के लिए "प्रक्रिया विधियों" का उपयोग करें (चरण 2.3.1 देखें)।
  4. डेटा
    नोट: यह अनुभाग वैकल्पिक है। यदि यह आवश्यक नहीं है, तो अनुभाग 2.5 पर जाएँ।
    1. उपकरण बॉक्स चरण बटन डेटा पर क्लिक करें। उसके बाद, क्रियाएँ उपकरण पट्टी से एकत्रित करेंक्लिक करें।
    2. सभी प्रयोगात्मक डेटा एकत्रित करने के लिए सभी अंतिमबिंदु का चयन करें, फिर समापन बिंदु विशिष्ट प्रयोगात्मक डेटा एकत्रित करने के लिए चुनें. एक उदाहरण के रूप में, यदि जलीय विषाक्तता उपयोगकर्ता का ध्यान केंद्रित है, क्लिक करें चुनें और Ecotoxicological जानकारी gt; जलीय विषाक्तता और ठीक है.
      नोट: सभी अंतिमबिंदु के लिए प्रयोगात्मक डेटा इकट्ठा करने के लिए चुनना विस्तारित प्रसंस्करण समय के लिए नेतृत्व कर सकते हैं। उपयोगकर्ता समापन बिंदु ट्री के पदानुक्रम विशिष्ट उद्देश्य के लिए अनुकूलित कर सकते हैं। यह डेटा प्रदर्शित करने के तरीके को परिवर्तित करता है.
    3. यदि वांछित, समापन बिंदु ट्री क्षेत्र में रुचि के समापन बिंदु राइट-क्लिक करें। पॉप-अप मेनू में ट्री पदानुक्रम सेट करें चुनें. उपलब्ध शर्तों और तीरों का उपयोग करके एंडपॉइंट ट्री को पसंदीदा तरीके से व्यवस्थित करें और ठीक क्लिक करें.
    4. यदि वांछित हो, तो एकत्रित डेटा को Excel फ़ाइल के रूप में निर्यात करें. रुचि के समापन बिंदु पर राइट-क्लिक करें और पॉप-अप मेनू में डेटा मैट्रिक्स निर्यात करें चुनें.
    5. एक "मैट्रिक्स निर्यात" विज़ार्ड खोलता है और निर्यात सूची के लिए अन्य अंतिमबिंदु जोड़ने के लिए सक्षम करता है। चयन समाप्त करें, निर्यात करें क्लिक करें, और फ़ाइल को कंप्यूटर पर सहेजें.
      नोट: सभी डेटाबेस से डेटा निर्यात करना संभव नहीं है। उदाहरण के लिए, डेटाबेस "ECHA CHEM" से पुनर्प्राप्त डेटा सहेजा नहीं जा सकता।
  5. डेटा अंतराल भरने
    1. उपकरण बॉक्स चरण बटन डेटा अंतराल भरने पर क्लिक करें. उसके बाद, क्रियाएँ उपकरण पट्टी में स्वचालित क्लिक करें।
    2. Ecotoxicological Endpoint का चयन करें और मछली, LC50 (घातक एकाग्रता, 50%) Pimephales promelas (मृत्यु) के लिए 96 एच पर. ठीक क्लिक करें. एक "कार्यप्रवाह नियंत्रक" दिखाई देगा, और संसाधन कई मिनट तक, विशेष रूप से बैच मोड में ले जाएगा।
      नोट: QSAR Toolbox स्वचालित रूप से profilers की एक परिभाषित सेट लागू होता है जब भविष्यवाणी के लिए उपलब्ध प्रयोगात्मक डेटा के साथ उपयुक्त पदार्थों के लिए खोज. प्रयोगात्मक डेटा [उदाहरण के लिए, प्रभाव सांद्रता 96 ज एल सी50 (पी. प्रोमेलास) या 96 ज ईसी50 (प.प्रोमेलास, मृत्यु)] का उपयोग लक्ष्य पदार्थ के लिए पूर्वानुमान को रैखिक सन्निकटन या निकटतम द्वारा उत्पन्न करने के लिए किया जाता है पड़ोसी विधि. ध्यान दें कि रेखीय सन्निकटन और निकटतम पड़ोसी की विधियों को प्रवृत्ति विश्लेषण (लेबल "T" के रूप में संदर्भित किया जाता है) और पठन-पार (लेबल "R") के रूप में क्रमशः.
    3. पूर्वानुमान सफलतापूर्वक किया जाता है, तो उपयोगकर्ता एक संदेश प्राप्त होगा। ठीक क्लिक करें और ऊपरी दाएँ कोने में x क्लिक करके "समाप्त वर्कफ़्लो" इंगित करने वाले वर्कफ़्लो नियंत्रक को बंद करें.
    4. बैच मोड: स्वचालित वर्कफ़्लो शुरू करने पर, उपयोगकर्ता को पदार्थों की श्रेणी निर्दिष्ट करने के लिए कहा जाएगा जिस पर कार्यप्रवाह निष्पादित करने के लिए. ठीक क्लिक करके संवाद विंडो में डिफ़ॉल्ट रूप से चयनित पदार्थों की पूरी श्रेणी स्वीकार करें.
    5. बैच मोड: उपयोगकर्ता एक पूर्वानुमान सफलतापूर्वक या असफल चलाया गया था कि क्या यह इंगित करता है कि एक संदेश प्राप्त नहीं होगा। ऊपरी दाएँ कोने में x क्लिक करके बैच संसाधन के अंत में "समाप्त वर्कफ़्लो" इंगित वर्कफ़्लो नियंत्रक बंद करें।
  6. रिपोर्ट
    1. यदि कोई पूर्वानुमान सफलतापूर्वक निष्पादित किया गया था, तो टूलबॉक्स चरण बटन रिपोर्ट पर क्लिक करें.
      नोट: कोई रिपोर्ट बैच मोड में जनरेट किया जा सकता है।
    2. नीचे स्क्रॉल करें और समापन बिंदु के बगल में एक पीले हाइलाइट की गई पंक्ति में स्थित मैट्रिक्स फ़ील्ड में पूर्वानुमान मान ढूँढें "96-h." पूर्वानुमानित मान को "T" या "R" के साथ लेबल किया गया है. इस विशिष्ट डेटा मैट्रिक्स फ़ील्ड को बाएँ-क्लिक करके सक्रिय करें.
    3. कार्रवाई उपकरण पट्टी में पूर्वानुमान क्लिक करें. पॉप-अप विज़ार्ड में रिपोर्ट सामग्री और प्रकटन अनुकूलित करें. तीन प्रकार की रिपोर्टें उपलब्ध हैं: (i) पूर्वानुमान, (ii) श्रेणी, और (iii) डेटा मैट्रिक्स.
    4. विज़ार्ड उपयोगकर्ता को लेखक का नाम और संपर्क विवरण भरने की अनुमति देता है. एक संक्षिप्त सारांश लिखें, मशीनी व्याख्या का एक विस्तृत विवरण प्रदान करते हैं, या भविष्यवाणी की पर्याप्तता के लिए औचित्य प्रदान करते हैं।
    5. निष्पादित पूर्वानुमान से संबंधित अतिरिक्त जानकारी शामिल करें, यदि वांछित हो. अतिरिक्त जानकारी की सीमा उपयोगकर्ता पर निर्भर करता है।
    6. अगला क्लिक करके विज़ार्ड पर जाएँ. अंत में, रिपोर्ट बनाएँ क्लिक करें और पूर्वानुमान और श्रेणी रिपोर्ट को PDF फ़ाइलों और डेटा मैट्रिक्स को कंप्यूटर पर Excel स्प्रेडशीट के रूप में सहेजें.
    7. ओईसीडी QSAR Toolbox v.4 (F1 कुंजीपटल पर मदद) के लिए अनुप्रयोग मैन्युअल में QSAR Toolbox और स्वचालित वर्कफ़्लोज़ की कार्यक्षमताओं पर अतिरिक्त विवरण प्राप्त करें। एल्गोरिदम और स्वचालित कार्यप्रवाह के पीछे तर्क पर विवरण Dimitrov एट अल8 और Yordanova एट अल9द्वारा वर्णित हैं.

3. आवेदन

  1. यदि पर्यावरणीय जोखिम मूल्यांकन में अनुमानित प्रभाव सांद्रता (अर्थात9, 96-एच एल सी50) का उपयोग किया जाए, तो 95% विश्वास अंतराल की निम्न सीमा का उपयोग करें। सहेजी गई भविष्यवाणी रिपोर्ट (PDF) के पहले पृष्ठ पर डेटा "Prediction सारांश", "अनुमानित मान: [lt;mean]gt; (से [lt;lower]limit;gt;lt;upper]limit gt;)."
    नोट: यहाँ दिए गए नोट्स इस अध्ययन में रिपोर्ट लक्ष्य पदार्थों के एक सेट के लिए भविष्यवाणी की और प्रयोगात्मक डेटा के बीच तुलना के परिणामों पर आधारित हैं. 95% विश्वास रेंज के निचले अंत का चयन संभावना है कि भविष्यवाणी प्रभाव एकाग्रता पदार्थ की असली विषाक्तता को कम नहीं होगा वृद्धि होगी (प्रतिनिधि परिणाम देखें). 95% विश्वास अंतराल की कम सीमा की भविष्यवाणी प्रभावी एकाग्रता इसलिए जोखिम मूल्यांकन के लिए एक सुरक्षित आधार पेश करेंगे.

Representative Results

इस अध्ययन में वर्णित उदाहरण मात्रात्मक विश्लेषण और मछली में चयनित ईडी के तीव्र toxicities की भविष्यवाणी के लिए लागू किया गया था. जब अनुमानित डेटा अंक एक लॉग-लॉग पैमाने के रूप में प्रयोगात्मक डेटा अंक बनाम प्लॉट किए गए थे, दोनों के बीच एक सकारात्मक संबंध सभी मछली और एक प्रतिनिधि प्रजातियों, अर्थात्, Pimephales promelas (fathead minnow; चित्र 3) . दोनों ही मामलों में, रैखिक प्रतिगमन की ढलान तुलनीय प्रतीत हुई (पूर्व निर्धारित एलसी50/प्रयोगात्मक एलसी50 ] 0.611 और 0.602 सभी मछली और पी promelasके लिए, क्रमशः). प्रयोगात्मक डेटा की सीमित मात्रा के कारण, प्रयोगात्मक प्रेक्षण से उपलब्ध मानों की संख्या आमतौर पर गणनात्मक पूर्वानुमान से कम थी. अभिकलन क्षमता के लिए 5 गुना के रूप में सहिष्णुता कारक के अनुप्रयोगके परिणामस्वरूप 94% (34/36) और 96% (26/27) सभी मछली और पी promelasके लिए सुरक्षात्मक भविष्यवाणी की, क्रमशः. इस भविष्यवाणी के आधार पर, 3',5,7-trihydroxy-4', 6-dimethoxyisoflavone और 1,4-benzenediol सहिष्णुता सीमा से अधिक की गणना एलसी50 मूल्यों को प्रदर्शित करने के लिए दिखाई दिया।

उच्चतम विश्वसनीयता पर सुरक्षा मूल्यांकन को सक्षम करने के लिए, आगे गणना विश्लेषण LC50 के 95% विश्वास अंतराल की अनुमानित कम सीमा की साजिश रचने के द्वारा किया गया था (चित्र 3में प्रयुक्त माध्य मानों के बजाय ) बनाम प्रायोगिक रूप से व्युत्पन्न मान (चित्र 4)। एक ऊंचा सुरक्षा सीमा के साथ इस मूल्यांकन में, 92% (33/36) कुल परीक्षण अंत: स्रावी बाधा यौगिकों के लिए छोड़कर प्रयोगात्मक व्युत्पन्न मूल्यों की तुलना में सुरक्षात्मक रेंज में गिर करने के लिए दिखाया गया: 3',5,7-trihydroxy-4',6- डाइमेथॉक्सीआइसोफ्लेवोन; 1,4-benzenediol; और 4-हेक्सिलफेनोल।

डेटाबेस से उपलब्ध पूरी प्रजातियों के आकलन के आधार पर, पूर्वानुमानित और प्रयोगात्मक 96-h लॉग10LC50 के लिए मान -1 और 7 के बीच डोमेन में लॉग10KOW मान के साथ रैखिकता का प्रदर्शन किया, एक का संकेत एलसी50 और केओडब्ल्यूके बीच अतिपरवलयिक सहसंबंध । एक समग्र प्रवृत्ति अस्तित्व में जिससे LC50 दोनों गणनात्मक भविष्यवाणियों और प्रयोगों से प्राप्त डेटा के लिए ईडी के उच्च KOW मूल्यों के लिए कमी आई, उच्च के साथ ईडी के लिए मछली प्रजातियों में तीव्र विषाक्तता बढ़ाने का सुझाव जलविरागता (अनुपूरक चित्र S1)

ओईसीडी QSAR Toolbox में एम्बेडेड नियम आधारित ईआर profiler द्वारा, ईडी के ईआर बाध्यकारी सजातीयता गैर बाध्यकारी के रूप में के रूप में अच्छी तरह से कमजोर, मध्यम, मजबूत, और बहुत मजबूत बांधने की मशीन के रूप में वर्गीकृत किया गया, बाध्यकारी संबंध बढ़ाने के क्रम में18. तदनुसार, लॉग10Kow के सांख्यिकीय वितरण ईआर बाइंडिंग एफ़िनिटी (पूरकचित्र S2)के गुणात्मक वर्गीकरण के रूप में प्रदर्शित किया जा सकता है। कुल मिलाकर, Kow वितरण पर्वतमाला और उनके मतलब स्तर में परिवर्तन के लिए एक परिभाषित प्रवृत्ति नहीं दिखाई दिया. इसी प्रकार, अनुमानित एवं प्रायोगिक एल सी50 के वितरण को ईआर बाइंडिंग एफ़िनिटी की सीमा के रूप में दर्शाया गया (चित्र5)। इस मामले में, ईआर बांधने की मशीन के लिए अनुमानित LC50 का माध्य स्तर गैर-binders की तुलना में अधिक थे. इसके विपरीत, प्रयोगात्मक LC50के लिए, गैर और कमजोर बांधने की मशीन का मतलब स्तर मजबूत ईआर बांधने की मशीन के उन लोगों की तुलना में अधिक थे.

Figure 1
चित्र 1: ओईसीडी QSAR टूलबॉक्स के सामान्य वर्कफ़्लो की मूल योजना.
कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 2
चित्र 2: वर्कफ़्लो.
दिखाया गया है कार्यप्रवाह मॉड्यूल और अनुक्रम ओईसीडी QSAR Toolbox का उपयोग कर मछली में अंत: स्रावी disrupters (ईडी) की तीव्र toxicities की भविष्यवाणी करने के लिए लागू अवधारणा है। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 3
चित्र 3: सभी मछली के लिए तालिका 1 में ईडी के प्रायोगिक 96-h LC50 की भविष्यवाणी बनाम (नीले हीरे, n ] 36) और एक चयनित प्रजातियों पी promelas (सियान हीरे, n ] 27).
भविष्यवाणी की LC50के लिए, औसत ("AVE") मान प्रदर्शित किए जाते हैं। डैश्ड रेखाएँ दो समूहों के लिए रैखिक प्रतिगमन का प्रतिनिधित्व करती हैं: सभी मछलियों (हल्के नीले) के लिए, अनुमानित LC50AVE ] 0.611 x (प्रयोगात्मक LC50) + 0.277 (समायोजित r2 ] 0.408); और P. promelas (प्रकाश सियान) के लिए, भविष्यवाणी की LC50AVE ] 0.602 x (प्रयोगात्मक LC50) + 0.385 (समायोजित r2 $ 0.441). ठोस विकर्ण रेखा एकता को दर्शाती है जिसमेंपूर्वानुमानित तथा प्रायोगिक मान 21 के बराबर होते हैं। डॉटेड ग्रे लाइन गणना क्षमता19की 5 गुना सहिष्णुता सीमा को दर्शाती है। आउटलियर्स: 3',5,7-trihydroxy-4', 6-dimethoxyisoflavone (*) और 1,4-benzenediol (*). कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 4
चित्र 4: अनुमानित ( 95% विश्वास अंतराल की कम सीमा, "कम-95%") बनाम सभी मछली के लिए तालिका 1 में ईडीएस के प्रयोगात्मक 96-h LC50 (n ] 36)।
डैश्ड लाइन रैखिक प्रतिगमन का प्रतिनिधित्व करता है: भविष्यवाणी की LC50कम-95% - 0.470 ग (प्रयोगात्मक LC50) - 0.312, जहां समायोजित r2 $ 0.193. ठोस विकर्ण रेखा एकता को इंगित करती है जहां पूर्वानुमानित और प्रायोगिक मान एक दूसरे के बराबरहोतेहैं 19 . आउटलियर्स: 3',5,7-trihydroxy-4', 6-dimethoxyisoflavone (*), 1,4-benzenediol (*), और 4-hexylphenol (**)। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 5
चित्र 5: अनुमानित (ठोस बक्से, n ] 8-20 प्रत्येक श्रेणी के लिए) और प्रयोगात्मक (डैश्ड बक्से; n ] 3-16 प्रत्येक श्रेणी के लिए) 96-h LC50 के वितरण सभी मछली के लिए तालिका 1 में ईडी के ईआर बंधन संबंध के आधार पर।
एक बॉक्स प्लॉट का प्रतिनिधित्व करता है: (ए) मतलब (एक बोल्ड क्षैतिज पट्टी के साथ छोटे वर्ग), (बी) 1सेंट और 3rd चतुर्थक (बॉक्स के निचले और ऊपरी सिरों, क्रमशः), (ब्) माध्यिका (बॉक्स के अंदर क्षैतिज खंड), ( डी) 5वें और 95वें शतमक (कम और ऊपरी त्रुटि सलाखों, क्रमशः), (ई) 1सेंट और 99वें शतमक (कम और ऊपरी एक्स, क्रमशः), और (एफ) न्यूनतम और अधिकतम (कम और ऊपरी -, क्रमशः)। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

नहीं. कैस रजिस्ट्री संख्या पदार्थ का नाम SMILES सूत्र (2D गैर-स्टीरियोकेमिकल रूप) लॉग काउ Ave
भविष्यवाणी की 96-एच LC50
(एमजी/एल)		 कम 95% सीआई
भविष्यवाणी की 96-एच LC50
(एमजी/एल)		 प्रोफाइलर - एस्ट्रोजन रिसेप्टर बाइंडिंग
1 50-28-2 17-जेड एस्ट्राडियोल CC12CCC3C (CCc4cc(O)Ccc34)C1CCC2O 4.01 3.62 1.42 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
2 57-63-6 17-जेड एथिनिल-
एस्ट्राडियोल		 CC12CCC3C(CCc4cc(O)Ccc34)C1CCC2(O)C$C 3.67 3.00 1.18 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
3 80-05-7 2,2-बिस(4-हाइड्रोक्सीफ-निल)प्रोपेन (बिसफेनोल ए) सीसी (सी)(c1ccc(O)cc1)c1cc(O)cc1 3.32 4.68 1.80 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
4 80-46-6 4-तृतीय-पेंटिलफेनोल सीसीसी (सी)(सी)c1cc(O)cc1 3.91 2.27 0.87 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
5 140-66-9 4-तृतीय-ऑक्टाइलफीनोल CC(C)(C)CC(C)(C)c1cc(O)cc1 5.28 0.38 0.14 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
6 446-72-0 जिनीस्टीन [3',5,7-trihydroxy-4',6-dimethoxyisoflavone] Oc1ccc(cc1)C1]COc2cc(O)cc(O)c2C1]O 2.84 32.00 10.03 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
7 10161-33-8 17 डिग्री-Trenbolone CC12C]CC3C (CCC4]CC(जेडओ) CCC$34)C1CCC2O 2.65 124.72 19.75 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
8 67747-09-5 प्रोक्लोराज (डीएमआई कवकनाशी) CCCN(CCOc1c(Cl)cc(Cl)cc1Cl)C($O)n1ccnc1 4.1 5.19 1.74 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
9 84852-15-3 4-नोनिलिफेनोल सीसी (सी) सीसीसीसी1सीसी (ओ)cc1 5.92 0.21 0.07 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
10 69-72-7 सैलिसिलिक अम्ल ओसी(जेडओ)c1cccc1O 2.26 24.07 9.31 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
11 80-09-1 4,4'-डाइहाइड्रॉक्सीडिफेनिल सल्फोन (बिस्फीनोल एस) Oc1ccc(cc1)S($O)($O)c1ccc(O)cc1 1.65 48.67 10.67 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
12 84-74-2 थैलिक अम्ल, डाइब्यूटिल एस्टर CCCCOC(जेडओ)c1cccc1C(जेडओ)OCCCC 4.5 0.76 0.06 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
13 92-88-6 4,4"-डाइहाइड्रोक्सीबिफेनिल Oc1ccc(cc1)-c1cc(O)cc1 2.8 12.05 4.20 मध्यम बांधने की मशीन, ओएच ग्रोप
14 94-13-3 4-हाइड्रॉक्सीबेन्जोइक एसिड, प्रोपिल एस्टर CCCOC(जेडओ)c1ccc(O)cc1 3.04 10.32 3.86 मध्यम बांधने की मशीन, ओएच ग्रोप
15 98-54-4 4-तृतीय-ब्यूटिलफेनोल सीसी (सी)(सी)c1c(O)cc1 3.31 4.36 1.68 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
16 97-23-4 2,2]-डाइहाइड्रॉक्सी--5,5]-डाइक्लोरोडाइफेनिल-मेथेन Oc1ccc(Cl)cc1Cc1cc(Cl)ccc1O 4.26 0.48 0.10 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
17 97-53-0 यूजेनॉल COc1cc (सीसीजेडसी) सीसी1ओ 2.27 14.70 5.60 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
18 99-76-3 4-हाइड्रॉक्सीबेन्जोइक एसिड, मिथाइल एस्टर सीओसी(जेडओ)c1ccc(O)cc1 1.96 38.20 14.01 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
19 103-90-2 एन-(4-हाइड्रॉक्सीफेनिल) एसीटामाइड सीसी(जेडओ)Nc1cc(O)cc1 0.46 338.97 43.39 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
20 106-44-5 पी-क्रेसॉल Cc1cc(O)cc1 1.94 20.47 7.14 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
21 108-39-4 एम क्रेसॉल Cc1cc(O)c1 1.96 23.45 9.17 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
22 108-45-2 1,3-फेनिलीनडायमाइन Nc1cc(N)c1 -0.33 34.60 0.00 कमजोर बांधने की मशीन, एनएच 2 समूह
23 108-46-3 1,3-डाइहाइड्रॉक्सीबेन्जीन Oc1cc(O)c1 0.8 123.03 27.06 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
24 108-91-8 साइक्लोहेक्सीलामाइन NC1CCC1 1.49 28.08 1.40 कमजोर बांधने की मशीन, एनएच 2 समूह
25 119-36-8 सैलिसिलिक अम्ल, मिथाइल एस्टर सीओसी (जेडओ)c1cccc1O 2.55 16.16 5.68 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
26 120-47-8 4-हाइड्रॉक्सीबेन्जोइक एसिड, एथिल एस्टर CCOC(जेडओ)c1ccc(O)cc1 2.47 19.93 7.40 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
27 120-80-9 1,2-डाइहाइड्रॉक्सीबेन्जीन Oc1cccc1O 0.88 11.14 0.01 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
28 123-31-9 1,4-डाइहाइड्रॉक्सीबेन्जीन [1,4-benzenediol] Oc1ccc(O)cc1 0.59 90.75 33.19 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
29 131-53-3 2,2]-डाइहाइड्रॉक्सी-4-मेथॉक्सीबेन्जोफ़ोनोन COc1ccc (C(जेडओ)c2cccc2O)c(O)c1 3.82 3.97 1.46 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
30 131-56-6 2,4-डाइहाइड्रॉक्सीबेन्जोफ़ोनोन Oc1ccc(c(O)c1)C(जेडओ)c1ccc1 2.96 12.04 4.73 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
31 131-57-7 2-हाइड्रॉक्सी-4-मेथॉक्सीबेन्जोफ़ोनोन COc1ccc(C(जेडओ)c2cc2)c(O)c1 3.79 5.96 2.27 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
32 599-64-4 4-क्यूलिफेनोल सीसी (सी) (c1cccc1)c1cc(O)cc1 4.12 2.15 0.84 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
33 2855-13-2 1-एमिनो-3-एमिनोमेथिल-3,5,5-ट्राइमेथिल-साइक्लोहेक्सेन CC1(C)CC(N)CC(C)(CN)C1 1.9 30.65 1.53 मध्यम बांधने की मशीन, एनएच 2 समूह
34 6864-37-5 3,3"-डाइमेथिल-4,4]-डायमिनोडीसाइक्लोहेक्सिलमेथेथेन CC1CC(CCC1N)CC1CCC(N)C(C)C1 4.1 1.07 0.05 मजबूत बांधने की मशीन, एनएच 2 समूह
35 25013-16-5 टर्ट-ब्यूटिल-4-हाइड्रोक्सीनिसोल COc1c(O)c(c1)C(C)(C)(C)C)C 3.5 4.85 1.85 मध्यम बांधने की मशीन, ओएच ग्रोप
36 147315-50-2 2-(4,6-डिफेनिल-1,3,5-triazin-2-yl)-5-(hexyloxy)phenol CCCCOC1ccc(c(O)c1)-c1nc(nc(n1)-c1cccc1)-c1ccccc1 6.24 0.17 0.06 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
37 88-68-6 2-एमिनोबेन्जैमाइड नेकां(जेडओ)c1cccc1N 0.35 694.00 84.30 कमजोर बांधने की मशीन, एनएच 2 समूह
38 611-99-4 4,4[-डाइहाइड्रॉक्सीबेन्जोफ़ोनोन Oc1c(cc1)C(जेडओ)c1ccc(O)cc1 2.19 37.74 14.67 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
39 27955-94-8 1,1,1-ट्रिस(4-हाइड्रॉक्सीफेनोल)इथेन CC(c1ccc(O)cc1)(c1ccc(O)cc1c(O)cc1 4.38 2.09 0.82 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
40 87-18-3 सैलिसिलिक अम्ल, 4-तृतीय-ब्यूटिलफ़ेनिल एस्टर सीसी (सी)(सी)c1ccc (ओसी (जेडओ)c2cccc2O)cc1 5.73 0.24 0.09 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
41 47465-97-4 3,3-बिस(3-मेथिल-4-हाइड्रॉक्सीफेनिल)2-इनडोलिनोन Cc1cc(ccc1O)C1(C($O)Nc2cccc12)c1ccc(O)c(C)c1 4.48 2.07 0.77 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
42 99-96-7 पी-हाइड्रॉक्सीबेन्जोइक अम्ल ओसी(जेडओ)c1c(O)cc1 1.58 8.54 0.00 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
43 80-07-9 1-क्लोरो-4-(4-
क्लोरोफेनिल)सल्फोनिलबेन्ज		 Clc1ccc(cc1)S($O)(जेडओ)c1ccc(Cl)cc1 3.9 3.92 0.85 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
44 84-65-1 9,10-एंथ्राक्विनोन ओजेडसी1सी2सीसी2सी(जेडओ)c2सीसी12 3.39 7.00 3.54 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
45 85-44-9 2-बेन्जोफ्रुन-1,3-डाइओन ओजेडसी1ओसी (जेडओ)c2cccc12 1.6 2.69 0.00 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
46 92-84-2 10H-फेनोथियाज़ीन N1c2cc2Sc2cc12 4.15 1.07 0.08 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
47 2855-13-2 1-एमिनो-3-एमिनोमेथिल-3,5,5-ट्राइमेथिल-साइक्लोहेक्सेन CC1(C)CC(N)CC(C)(CN)C1 1.9 30.65 1.53 मध्यम बांधने की मशीन, एनएच 2 समूह
48 50-27-1 एस्ट्रिऑल CC12CCC3C(CCc4cc(O)Ccc34)C1CC(O)C2O 2.45 21.21 8.29 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
49 50-50-0 बीटा-एस्ट्राडियोल-3-बेन्जोएट CC12CCC3C (CCc4cc(OC(जेडओ)c5cccc5)Ccc34)C1CCC2O 5.47 0.36 0.02 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
50 53-16-7 एस्ट्रोन CC12CCC3C (CCc4cc(O)Ccc34)C1CCC2]O 3.13 7.78 3.06 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
51 92-52-4 बाइफेनिल सी1सीसी (सीसी1)-सी1सीसी1 4.01 4.10 0.47 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
52 92-69-3 पी-फेनिलफेनोल Oc1ccc(cc1)-c1cccc1 3.2 5.99 1.82 मध्यम बांधने की मशीन, ओएच ग्रोप
53 96-29-7 2-ब्यूटोन ऑक्सीम सीसीसी (सी)]NO 0.63 32.67 2.49 गैर बांधने की मशीन, गैर चक्रीय संरचना
54 121-75-5 मलाथॉन CCOC(जेडओ)CC(SP(जेडएस)(ओसी)OC)C($O)OCC 2.36 37.73 3.33 गैर बांधने की मशीन, गैर चक्रीय संरचना
55 123-07-9 4-इथिलफेनोल सीसी1सीसी (ओ) cc1 2.58 13.63 4.65 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
56 645-56-7 4-एन-प्रोपिल्पहनॉल CCCc1cc(O)cc1 3.2 7.32 2.55 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
57 1638-22-8 पी-ब्यूटिल फीनॉल सीसीसीसी1सीसी (ओ)सीसी1 3.65 4.09 1.39 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
58 1912-24-9 एट्राज़ीन CCNc1nc(Cl)nc(NC(C)C)n1 2.61 30.87 4.63 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
59 40596-69-8 मेथोप्रीन सीओसी (सी)(सी)CCCC (C)CC(C)]CC($O)OC(C)C 5.5 0.08 0.00 गैर बांधने की मशीन, गैर चक्रीय संरचना
60 1987-50-4 4-हेप्टाइलफेनोल CCCCCC1cc(O)cc1 5.01 0.66 0.22 मध्यम बांधने की मशीन, ओएच ग्रोप
61 92-86-4 पी,पी'-डिब्रोमोबीफेनिल Brc1ccc(cc1)-c1cc(Br)cc1 5.72 0.11 0.02 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
62 480-41-1 नरिनजिन Oc1ccc(cc1)C1CC(जेडओ)c2c(O)cc(O)cc2O1 2.52 27.84 10.87 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
63 486-66-8 दैदेजिन Oc1ccc(cc1)C1]COc2cc(O)ccc2C1]O 2.55 36.47 11.71 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
64 491-70-3 ल्यूटोलिन Oc1cc(O)c2C($O)C]C(Oc2c1)c1c(O)c(O)c1 2.53 43.75 14.28 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
65 491-80-5 बायोचनिन ए COc1ccc(cc1)C1]COc2cc(O)cc(O)c2C1]O 3.41 15.87 3.70 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
66 520-18-3 केम्पफेरॉल Oc1ccc(cc1)C1Oc2cc(O)cc(O)c2C(जेडओ)C]1O 1.96 70.98 8.05 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
67 2051-60-7 2-क्लोरोबिफेनिल (पीसीबी 1) Clc1cc1-c1cccc1 4.53 0.77 0.16 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
68 2051-61-8 3-क्लोरोबिफेनिल (पीसीबी 2) सीएलसी1सीसी (सी1)-सी1सीसी1 4.58 0.77 0.16 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
69 2051-62-9 4-क्लोरो-1,1'-बाइफेनिल सीएलसी1सीसी (सीसी1)-सी1सीसी1 4.61 0.77 0.16 गैर बांधने की मशीन, OH या NH2 समूह के बिना
70 2446-69-7 च-एन-हेक्सिलफेनोल [4-हेक्सिलफेनोल] सीसीसीसी1सीसी (ओ)सीसी1 4.52 1.22 0.42 मध्यम बांधने की मशीन, ओएच ग्रोप
71 14938-35-3 4-एन-अमिलफेनोल CCCC1cc(O)cc1 4.06 2.44 0.89 कमजोर बांधने की मशीन, OH समूह
72 17924-92-4 ज़ीरालेनोन CC1CCCC(जेडओ)CCCC]Cc2cc(O)cc(O)c2C(जेडओ)O)O1 3.58 7.22 2.66 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
73 1743-60-8 बीटा-एस्ट्राडियोल 3-बेन्ज़ोएट 17-नबुरेट सीसी (जेडओ) ओसी1सीसी2सीसी2सी3सीसी4सीसी (ओ) सीसी 4सीसी12सी 4.95 0.91 0.35 मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह
74 479-13-0 कोमेस्ट्रॉल Oc1ccc2c(OC(जेडओ)c3c-2oc2cc(O)ccc32)c1 1.57 52.16 11.44 बहुत मजबूत बांधने की मशीन, OH समूह

तालिका 1: मूल्यांकित अंत: स्रावी बाधित रसायनों की सूची| औसत मतलब (एवी) और कम 95% विश्वास अंतराल (सीआई) प्रभावी सांद्रता (95-h LC50, Pimephales promelas) के रूप में के रूप में अच्छी तरह से एस्ट्रोजन रिसेप्टर बाइंडिंग QSAR Toolbox संस्करण 4.3 स्वचालित कार्यप्रवाह के साथ भविष्यवाणी की गई थी. लॉग10Kow KOWWIN v1.68, 2000, अमेरिकी पर्यावरण संरक्षण एजेंसी से QSAR Toolbox संस्करण 4.3 के माध्यम से प्राप्त किया गया था. प्रायोगिक लॉग10Kow मानों को पूर्वानुमानित मानों पर प्राथमिकता दी गई थी. लक्ष्य सारण सूची पूर्व सूचना दी गईसूची 22 ,23,24से संकलित की गई थी .

अनुपूरक सूचना. इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए कृपया यहाँ क्लिक करें. 

Discussion

Ecotoxicology के लिए विश्लेषणात्मक सॉफ्टवेयर के रूप में ओईसीडी QSAR Toolbox की बहुमुखी प्रतिभा यहाँ जलीय कशेरुकियों पर अंत: स्रावी बाधित रसायनों के प्रतिकूल प्रभाव में विशिष्ट रुचि के साथ दिखाया गया है. इसके अतिरिक्त, मछली प्रजातियों के लिए 74 प्रतिनिधि ईड (तालिका1) के तीव्र विषाक्तता (96-एच एल सी50) की भविष्यवाणी करने के लिए एक सरल और मानक प्रोटोकॉल का प्रदर्शन किया गया था। यह श्रेणी के निर्माण, डेटा अंतराल भरने, और ईआर प्रोफाइलिंग मॉड्यूल को लागू करके प्राप्त किया गया था जो QSAR टूलबॉक्स में एम्बेड ेडहै (चित्र 1, चित्र 2)।

लॉग10LC50 और लॉग10KOW के बीच एक नकारात्मक ढलान के साथ रैखिक सहसंबंध (जैसा कि अनुपूरक चित्र S1में दिखाया गया है ) लंबे समय से QSAR विश्लेषण में एक मानक मात्रात्मक संबंध के रूप में जाना जाता रहा है25, जहां उच्च विषाक्तता अधिक हाइड्रोफोबिक एक दिया रासायनिक है दिखाया गया है. जैसा कि एक साधारण गणना से देखा जा सकता है, सामान्य गणितीय संबंध जिसमें समीकरण S1 और समीकरण S2 (अनुपूरक जानकारी) शामिल हैं , निम्न शक्ति फलन26से परिवर्तित व्यंजक है :

Equation 1

Equation 2

के आलेख से (समीकरण 2), KOW26 की एक मध्यवर्ती श्रेणी की विशेषता पैरामीटर ए और ख, जहां हाइड्रोफोबिकिटी (या हाइड्रोफिलिसिटी) में एक निश्चित भिन्नता काफी परिवर्तन नहीं करता है समायोजित करके संभव हो सकता है तीव्र विषाक्तता के समापन बिंदु.

एलसी50पर गणनात्मक भविष्यवाणियों और प्रयोगात्मक टिप्पणियों के बीच तुलनात्मक विश्लेषण , जैसा कि चित्र 3 और चित्र 4में दर्शाया गया है , आमतौर पर विभिन्न जलीय विषाक् तों के लिए क्सर के अध् ययनों में सूचित किया गया है, जिनमें तकनीकी nonionic surfactants27, triazole कवकनाशक28 , और कीटनाशक चयापचयों21. पूर्वव्यापी सत्यापन के इस प्रकार के कितनी दूर एक दिया QSAR उपकरण प्रयोगात्मक परिणामों के लिए तुलनात्मक प्रदर्शन के संदर्भ में पहुँच सकते हैं पर जानकारी प्रदान करता है. मछली में तीव्र विषाक्तता के इस अध्ययन में, QSAR Toolbox सभी मछली में और एक ही प्रजाति में परीक्षण ईडी के 90% से अधिक के लिए सुरक्षात्मक भविष्यवाणी प्रदान करने के लिए सिद्ध किया गया था, Pimephales promelas.

इसके अतिरिक्त चित्र 3 और चित्र 4में तीन बाहरी रसायनों की पहचान करना, जो औसत पर और कम से कम क्रमशः उच्च पूर्वानुमानित एल सी50 को दिखाते हैं, की आवश्यकता है। सबसे पहले, 3',5,7-trihydroxy-4',6-dimethoxyisoflavone flavonoid का एक प्रकार है (अधिक विशेष रूप से, एक आइसोफ्लेवोन), जो आम तौर पर सुरक्षित माना जाता है और हर्बल दवा में इस्तेमाल किया; हालांकि, यह अभी भी एस्ट्रोजन से संबंधित चिंताओं29 है और तीव्र विषाक्तता शायद ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन uncoupling30के माध्यम से कारण हो सकता है. इसके बाद, 1,4-benzenediol, हाइड्रोक्विनोन कहा जाता है, एक phenolic यौगिक है कि मछली31में एक गैर विशिष्ट और साइटोटॉक्सिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को गति प्रदान कर सकते हैं. अंत में, 4-हेक्सिलफेनोल को ईडी32के रूप में वर्गीकृत करने के लिए पर्याप्त सकारात्मक एस्ट्रोजन गतिविधि प्रदर्शित करने के लिए जाना जाता है। यह अच्छी तरह से अध्ययन किया गया है कि हाइड्रोक्विनोन की तीव्र विषाक्तता का मुख्य कारण कमी ऑक्सीकरण (redox) साइकिल चलाना है. हाइड्रोक्विनोन को बेंजोक्विनोन में ऑक्सीकृत किया जाता है और वापस सेमी क्विनोन या हाइड्रोक्विनोन को बार-बार कम किया जाता है, जिसमें सहकारकों को कम किया जाता है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन33होता है। अन्य दो रसायनों के लिए गहन जांच की आवश्यकता हो सकती है ताकि आणविक डॉकिंग दृष्टिकोणों का उपयोग करके तीव्र पारिस्थितिकी में कार्रवाई के अपने तंत्र को प्रकट किया जा सके, जैसे कि पंचे एट अल.34द्वारा उपयोग किया जाता है, जिसे QSAR टूलबॉक्स द्वारा कवर नहीं किया जा सकता है।

ईडी मुख्य रूप से एस्ट्रोजन और एण्ड्रोजन रिसेप्टर्स के रूप में स्टेरॉयड रिसेप्टर्स के साथ physicochemical बातचीत के माध्यम से अंत: स्रावी प्रणाली के साथ हस्तक्षेप, जो QSAR मॉडलिंग अध्ययन में काफी रुचि रखते हैं35. इस पर विचार करते हुए, QSAR Toolbox केवल आणविक संरचनाओं के 2 डी डिस्क्रिप्टर पर आधारित रसायनों के एक सेट के लिए ईआर बाध्यकारी सजातीयता के सहज और तेजी से वर्गीकरण के मामले में मजबूत है। जब यह ईआर प्रोफाइलर सिस्टम हमारी ईडी की सूची में लागू किया गया था, तो ईआर बाइंडिंग एफ़िनिटी और हाइड्रोफोबिकिटी (पूरकचित्र S2)के बीच कोई स्पष्ट सहसंबंध नहीं पाया गया था। इस परिणाम तथ्य यह है कि एक स्टेरॉयड-रिसेप्टर परिसर के गठन एक हाइड्रोफोबिक संबंध योगदान का प्रत्यक्ष परिणाम नहीं है, लेकिन सक्रिय साइट रिसेप्टर संरचना में एक अनुरूप परिवर्तन के साथ किया जाना चाहिए द्वारा समझाया जा सकता है36. ग्राही बंधन हाइड्रोजन-बांडिंग और जेड-स्टैकिंग के कारण भी हो सकता है।

इसके अतिरिक्त, अणु पर प्रत्येक रासायनिक समूह की स्थिति रिसेप्टर बाइंडिंग को प्रभावित कर सकती है, भले ही हाइड्रोजन-बॉन्ड स्वीकारकर्ताओं-दाताओं की हाइड्रोफोबिकता और संख्या समान रहती है। दूसरा, ईआर प्रोफाइलर ने ईआर बाइंडिंग एफ़िनिटी में वृद्धि के साथ पूर्वानुमानित और प्रयोगात्मक एलसी50 माध्य स्तरों के बीच विपरीत प्रवृत्तियों का उत्पादन किया (चित्र 5)। यह हो सकता है क्योंकि एक तीव्र विषाक्तता परीक्षण में माता पिता की घातकई ईआर बाध्यकारी के कारण नहीं कर रहे हैं बल्कि ज्यादातर मामलों में narcosis के लिए, या हाइड्रोक्विनोन के मामले में redox साइकिल चालन के लिए. उदाहरण के लिए, पुरानी विषाक्तता सहित अधिक व्यापक विश्लेषण, QSAR Toolbox के वर्तमान संस्करण की भविष्य कहनेवाला सीमाओं को परिभाषित करने के लिए ईडी का एक बड़ा सेट के लिए आवश्यक है।

इस प्रारंभिक अनुसंधान भी सार्वजनिक स्वास्थ्य निहितार्थ हो सकता है क्योंकि स्टेरॉयड (एंड्रोजन, एस्ट्रोजेन, progestines, और corticoids) और उनके रिसेप्टर्स समान या यहां तक कि समान मैक्रोआण्विक संरचनाओं कशेरुकियों में प्रदर्शन5. इस प्रकार की अनुरूप अंत: स्रावी संकेतन प्रणालियां सूचना शुल्क5की प्रमुख घटनाओं में एक सामान्य तंत्र का उपयोग करके कार्य कर सकती हैं। फिर भी, अतिरिक्त और पूरक पद्धतियों के लिए इस विशाल और जटिल पहलू को उजागर करने की आवश्यकता है [उदाहरण के लिए, अवशोषण, वितरण, चयापचय, और उत्सर्जन (ADME) की गणना मॉडलिंग प्रदर्शन करके, और / पथ (एओपी)]38| इसके अलावा, क्योंकि ईडी के प्रतिकूल प्रभाव के बारे में उठाए गए वैज्ञानिक और सार्वजनिक चिंताओं के अधिकांश उनकी पुरानी toxicities से संबंधित हैं, QSAR Toolbox में डेटाबेस और एल्गोरिदम में सुधार और विश्वसनीय दीर्घकालिक ecotoxicology उत्पादन ईडी के लिए भविष्यवाणी दोनों आवश्यक हैं.

यह पेपर QSAR Toolbox के आवेदन को दर्शाता है कि मछली के लिए ecotoxicological LC50 मानों की तुलना ईडी केलॉग 10Kow मूल्यों के साथ किया जाए। प्रोटोकॉल के दौरान, यह दो मापदंडों के बीच कमजोर संबंधों का परिणाम है, क्योंकि यह है पिछले अध्ययनों से पता चला है (उदा., किम एट अल.39) कि लॉग10Kow जलीय LC50का एक अच्छा प्रत्यक्ष predictor नहीं है. इस सीमा के बावजूद, यह प्रोटोकॉल एक सामान्य समीक्षा या "vignette" प्रदान करता है कैसे किसी दिए गए उद्देश्य के लिए डैशबोर्ड का उपयोग करने का वर्णन करने के लिए, क्योंकि यह एक वैध अनुप्रयोग LC50 के बीच सहसंबंध की जांच के लिए QSAR Toolbox का उपयोग करने के लिए है (या ईआर बाइंडिंग आत्मीयता) औरलॉग 10K ow, या तेजी से तीव्र ecotoxicity स्क्रीनिंग के लिए एक उपकरण के रूप में. फिर भी, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि (1) एस्ट्रोजन रिसेप्टर बाध्यकारी और पुरानी विषाक्तता के बीच लिंक रोशन, बजाय तीव्र विषाक्तता (घातकता), अधिक प्रासंगिक है ताकि स्पष्ट सहसंबंध पाया जा सकता है, और (2) एण्ड्रोजन रिसेप्टर, एक साथ एस्ट्रोजन के साथ, भी प्रजनन विषाक्तता में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है. इसलिए, यह उन दो बिंदुओं के प्रकाश में भविष्यवाणी कार्यों में सुधार करने के लिए QSAR Toolbox के भविष्य के संस्करण के लिए आवश्यक है।

Disclosures

लेखकों को खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है.

Acknowledgments

इस शोध के लिए दक्षिण कोरियाई सरकार (MSIP) (नहीं) द्वारा राष्ट्रीय विज्ञान और प्रौद्योगिकी परिषद (एनएसटी) अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था. कैप-17-01-KIST यूरोप) और परियोजना 11911.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Adobe Acrobat Reader DC Adobe Systems Software Ireland Limited NA Required to view prediction and category report
Computer System: Microsoft Corporation NA Recommended system properties: (i) system type: 64 bit, Microsoft Windows 7 or newer, (ii) processor: I5 at 2.4 GHz or faster processor or equivalent AMD CPU, (iii) Installed memory (RAM): 6 GB of RAM, (iv) Hard Disk Drive (HDD): 20 GB free hard drive space
Microsoft Editor Microsoft Corporation NA Required to upload a substance list of CAS numbers (batch mode) to the OECD QSAR Toolbox as .txt file (text file)
Microsoft Excel 2016 Microsoft Corporation NA Required to export data from OECD QSAR Toolbox as .cvs, .xls or .xlsx files
OECD QSAR Toolbox version 4.0 or newer Organisation for Economic
Co-operation and Development		 NA Required to run OECD QSAR Toolbox Automated Workflows; free download:
https://qsartoolbox.org/download/
OriginPro 9 OriginLab Corporation NA Optional program for data analysis; similar tools possible

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Bohlen, M. L., Jeon, H. P., Kim, Y.… More

Bohlen, M. L., Jeon, H. P., Kim, Y. J., Sung, B. In Silico Modeling Method for Computational Aquatic Toxicology of Endocrine Disruptors: A Software-Based Approach Using QSAR Toolbox. J. Vis. Exp. (150), e60054, doi:10.3791/60054 (2019).

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