Summary
Моделирование взаимоотношения между структурой и активностью (ЗСАР) является репрезентативным методом, с помощью биоинформатики при токсикологическом скрининге. Этот протокол демонстрирует, как вычислительно оценивать риски эндокринных разрушители (ED) в водных средах. Используя инструментарий ОЭСР в САР, протокол реализует анализ силико для анализа токсичности EDs в рыбе.
Abstract
Вычислительный анализ токсикологических процессов позволяет высокопрокладываемый скрининг химических веществ и прогнозирование их конечных точек в биологических системах. В частности, для оценки воздействия на окружающую среду множества токсичных материалов все шире применяются модели взаимоотношения между структурами и деятельностью (КСАР). В последние годы, некоторые более подчеркнул типов токсикантов эндокринных разрушители (ЭД, которые являются химическими веществами, которые могут вмешиваться в любой гормон, связанных метаболизм). Поскольку ЭДу может существенно повлиять на развитие и размножение животных, требуется быстрое прогнозирование неблагоприятных последствий ПРИМЕНЕНИЯ ЕД в методах силико. Это исследование представляет собой метод силико для получения данных прогнозирования о воздействии репрезентативных EDs в водных позвоночных, особенно видов рыб. Протокол описывает пример использования автоматизированного рабочего процесса программного обеспечения SAR Toolbox, разработанного Организацией экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) для обеспечения острого прогнозирования экотоксичности ИД. В результате определяются следующие: (1) расчет численных корреляций между концентрацией на 50% летальности (LC50) икоэффициентом октанолов-водного перегородки (K ow), (2) выходные характеристики, в которых LC50 значения, определяемые в экспериментах, сравниваются с значениями, генерируемыми вычислениями, и (3) зависимостью связывающей сродства рецепторов эстрогена на взаимосвязи между Kow и LC50.
Introduction
Новые разработки в области информатики и вычислительных технологий дали биологические науки количественные методики, которые предлагают высокую точность и надежность1. В частности, алгоритмы, используемые в молекулярной таксономии и классификации собственности, привели к количественным моделям отношения структуры и деятельности (ЗААР)2. Эти модели автоматически коррелируют химические структуры и биологическую деятельность данной химической базы данных и осуществляют быстрыйсилико-скрининг широкого спектра химических субстратов в соответствии с их лекарственными или токсикологическими действиями 3. Инструменты SAR могут создавать профили прогностической токсичности в качестве функции векторов функций молекулярных дескрипторов (т.е. физикохимических параметров) химических веществ, представляющих интерес для численного создания категориальных конечных точек4. Обычно каждая количественная конечная точка отображается как 2D рассеяние против изменений значений дескриптора. Затем модель SAR генерируется с помощью (многолинейного) линейного анализа регрессии. После того, как набор данных был полностью использован для построения модели SAR (так называемый набор обучения), модель статистически проверяется путем прогнозирования конечных точек группы химических веществ, не включенных в учебный набор (называемый набором испытаний). Затем модель может быть использована для прогнозированиябиологической активности непроверенных соединений 3.
Среди многих вредных химических веществ, эндокринные разрушители (ЭД) были выделены как группа токсикантов, которые могут вмешиваться в многочисленные гормоны, связанные метаболизма у млекопитающих, земноводных и рыбы5,6. EDs, как известно, вызывают различные побочные эффекты, такие как рак и пороки развития, блокируя или изменяя нормальные гормональные пути или активации аномальных гормонов синтеза / деградации сигналов. Как следствие, эти гормон-мимикрирующие химические вещества могут возмущать эндокринную систему таким образом, что биологическое развитие и размножение популяций диких животных затруднено. В частности, экотоксикологические эффекты EDs были широко исследованы в водных позвоночных, которые имеют почти идентичные структуры рецепторов гормонов, чтобы у млекопитающих, в том числе людей. Поскольку все гормональные действия происходят в низких дозах in vivo, прогнозирование потенциальной токсичности ED-кандидатов, использующих быстрый скрининг силико, имеет решающее значение для здоровья населения и окружающей среды.
Модели SAR, основанные на токсикологии ЭД, были проведены с использованием как 2D, так и 3D дескрипторов (известных как 2D и 3D SAR, соответственно), которые показывают, что СВЯЗующие сходства ЭД-лиганд эстроген, андроген и рецепторы прогестерона7. Несмотря на высокоточные преимущества 3D-SAR, в которых рассматриваются конформационные и электростатические взаимодействия, 2D ЗСАР сохраняет собственную надежность в прямых математических алгоритмах, быстрых расчетах и крайне низких вычислительных нагрузках. Кроме того, модели 2D-SAR являются гибкими для использования в широком диапазоне приложений при достижении относительно точной производительности прогнозирования.
ОЭСР SAR Toolbox в настоящее время является одним из наиболее используемых компьютерных программных средств, обеспечивая свободно доступные и предварительно построенные моделиSAR 8,9. Его профайлер использует базы данных 2D дескриптора. С момента выпуска первой версии в 2008 году, программное обеспечение было применено в области химической и биологической промышленности, общественного здравоохранения и экологической безопасности для полного или частичного анализа потенциальных рисков природных и синтетических соединений, с особые интересы в канцерогенезе10,11,12,мутагенность13,14,15,и развитие токсичности16. Применение водной токсикологии также было продемонстрировано, с акцентом на биоаккумуляции и биотрансформации17.
Инструментарий SAR оказался полезным в прогнозировании краткосрочной токсичности широкого спектра химических веществ17, а также рецептор эстрогена (ER) связывающей сродства EDs18. Тем не менее, острая экотоксичальности EDs у водных позвоночных не была проанализирована с помощью инструментария ЗСАР. В этом исследовании представлен типичный и поверхностный протокол для выполнения моделирования ОРВ на острые неблагоприятные последствия ЕД с акцентом на виды рыб. Исследование показывает, что инструментарий ЗСАР является высокодоступным программным обеспечением для расчета и прогнозирования летальности/смертности водных позвоночных для некоторых репрезентативных ЕД. На рисунке 1 показана общая схема общей работы инструментария ЗСАР. Рабочий процесс, показанный на рисунке 2, дает простые инструкции о том, как управлять анализом силико для прогнозирования острой экотоксичности целевых веществ, таких как эндокринные химические вещества.
Protocol
1. Оборудование
- Программное обеспечение: используйте оЭСР SAR Toolbox 4.0 или более новое (бесплатно скачать с сайта :lt;https://qsartoolbox.org/download/?) и программное обеспечение для анализа данных.
- Компьютер: для инструментария ОЭСР, использование: i) тип системы: 64 бита, Windows 7 или новее; ii) процессор: I5 при 2,4 ГГц, или более быстрый процессор или эквивалентный процессор AMD; iii) установленная память (RAM): 6 ГБ; iv) жесткий диск (HDD): 20 ГБ свободного пространства на жестком диске (ОЭСР,SAR Toolbox 4.3 Выпуск Примечания: lt;https://qsartoolbox.org/file/2019/02/Toolbox-4.3-Release-Notes-1.pdf.gt).
2. Процедура
- Инструментальный ящик ОЭСР В САР
ПРИМЕЧАНИЕ: Sar Toolbox работает в шести последовательных модулей потока, начиная с ввода и затем Профилирование, Данные, Определение категории, Заполнение пробелов данных, то Report, расположенный в верхней части интерфейс программы.- Исследуйте вышеупомянутые шесть этапов через шесть значков панели инструментов, нажав налево. Во-первых, посмотрите на этапы ввода, заполнения пробелов данных и отчет, которые необходимы для выполнения автоматизированного рабочего процесса "Экотоксикологические конечные точки" и документировать его результаты.
- Кратко осмотритефажув факультативные этапы Профилирования и данных. Этап профилирования обеспечивает первоначальное представление о потенциале (эко) токсичности целевого вещества и характеристиках экологической судьбы. Факультативная стадия данных позволяет искать имеющиеся экспериментальные данные, связанные с целевым веществом.
- Вход
- При запуске инструментария SAR пользователь начинает работу на этапе ввода инструментария по умолчанию. Инструментальный ящик SAR автоматически создает рабочий файл под названием "Документ 1", который отображается в панели опций этапов слева от интерфейса программы. При желании переименуй файл, нажав на рабочий файл.
- Нажмите на кнопку CAS в панели инструментов действий, введите номер химической абстрактной службы (CAS) целевого вещества в доступном текстовом поле и нажмите «Поиск». Затем инструмент будет искать целевое вещество по номеру CAS.
- При необходимости выберите другие варианты поиска, которые доступны в панели инструментов действия, например, поиск по имени вещества или упрощенный молекулярно-входной линейный код (SMILES). SMILES можно ввести как 2D нестереохимические или 3D стереохимические, содержащие формы. Нажмите имя или структуру, соответственно. Используйте инструмент Структуры, чтобы нарисовать целевое вещество.
- Инструмент поиска отображает результаты поиска через записи баз данных во всплывающем окне. Выберите запись, сообщая о "высоком" отношении CAS-SMILES (полеCS Relation), если несколько записей извлекаются для целевого вещества, проверяя поле слева от записи. Нажмите OK.
ПРИМЕЧАНИЕ: Продолжение с этой точки возможно только в том случае, если полученная запись содержит код SMILES, так как код SMILES (2D нестерехимический содержащий форму) является основой для вычислений. - Режим пакета: для выполнения в силико-анализ для нескольких целевых веществ, написать простой список веществ в текстредакторе, в котором каждый номер CAS указан в одном ряду(Дополнительная цифра S3). Сохраните текстовый файл с соответствующим именем и расширением .txt на компьютере.
- Режим пакета: нажмите Данные. Затем перейдите в базы данных в панели опций этапе слева от интерфейса программы. Убедитесь, что базы данных, перечисленные в Ecotoxicological Информация проверяются.
- Режим пакета: нажмите Ввод. Выберите запрос из панели инструментов действий. Примите настройки, установленные в шаге 2.2.6, нажав Yes в окне диалога.
- Режим пакета: выберите вкладку CAS. Загрузите список веществ, сохраненный в виде текстового файла через список нагрузки с вашего компьютера.
- Режим пакета: доступны две кнопки Добавления; нажмите кнопку Добавить в нижней части всплывающее меню, а затем нажмите Выполнить. В инструментарии SAR будет отображаться сообщение о количестве веществ, которые были извлечены для поиска.
ПРИМЕЧАНИЕ: Некоторые вещества из загруженного списка не могут быть найдены инструментом поиска или что несколько записей могут быть доступны для одного номера CAS. Удалить вещества из извлеченного набора веществ не представляется возможным.
- Профилирования
ПРИМЕЧАНИЕ: Следующий раздел является необязательным. Если это не требуется, перейдите в раздел 2.5.- Нажмите на кнопку этапа инструментария Профилирование. Перейдите к методам профилирования в панели опций этапе слева от интерфейса программы.
- Нажмите Unselect All. Проверьте все профилировщики, перечисленные в предопределенных и тех, которые связаны с водной токсичности, перечисленные в endpoint конкретных, таких как "Острый водной токсичности классификации Verhaar (изменен) ".
- Закончите отбор. Затем нажмите на кнопку Apply в панели инструментов Действий.
ПРИМЕЧАНИЕ: Инструментарий ЗСАР содержит рекомендации по набору профилировщиков. Они выделены в зеленом (подходит) и оранжевый (правдоподобно) при выборе вариантов йgt; Цвет по: Слева щелкните поле матрицы данных рядом с конечной точкой интереса. Доступные конечные точки перечислены в дереве конечных точек рядом с панелью опций этапа. Тип вещества профайлера будет указывать, является ли целевое вещество "дискретным химическим веществом". Информация отображается в расширенном дереве конечных точек "Профиль", "Предопределено" и "Тип вещества". Только в том случае, если целевое вещество является дискретным химическим веществом, автоматизированный рабочий процесс может успешно работать. "Острая классификация токсичности водных видов спорта Verhaar (модифицированная)" дает первую оценку механизма острой водной токсичности целевого вещества19,20. Информация отображается в расширенном дереве конечных точек "Профиль", "Конечная точка", и "Острый водной токсичности классификации Verhaar (изменен)". Доступны пять классов: (класс 1) инертные химические вещества (базовая токсичность); (класс 2) меньше инертных химических веществ; (класс 3) реактивные химические вещества; (класс 4) конкретно действующих химических веществ; и (класс 5) для химических веществ, которые невозможно классифицировать. - Параметр правого щелчка в дереве конечной точки для запуска интегрированных моделей 2D и 3D SAR, доступных в инструментарии SAR, при желании. Нажмите Вычислить / извлечь все параметры для всех химических веществ в всплывающем меню.
- 2D и 3D модели SAR, собранные в Параметре, обеспечивают числовые значения. Используйте "Методы профилирования" для качественной информации (см. шаг 2.3.1).
- Данных
ПРИМЕЧАНИЕ: Этот раздел является необязательным. Если это не требуется, перейдите в раздел 2.5.- Нажмите на кнопку этапа инструментария Data. Затем щелкните «Собраться» из панели инструментов «Действия».
- Выберите все конечные точки для сбора всех экспериментальных данных, а затем выберите для сбора конкретных экспериментальных данных. В качестве примера, если водная токсичность является фокус пользователя, нажмите Выберите йgt; Экотоксикологическая информация (ru)
ПРИМЕЧАНИЕ: Выбор для сбора экспериментальных данных для всех конечных точек может привести к длительному времени обработки. Пользователь может адаптировать иерархию дерева конечных точек к конкретной цели. Это изменяет способ отображения данных. - При желании нажмите правой щелкните конечную точку интереса к области дерева конечной точки. Выберите иерархию дерева в всплывающем меню. Организуйте дерево конечных точек в предпочтительным способом, используя доступные термины и стрелки и нажмите OK.
- При желании экспортировать собранные данные в файл Excel. Нажмите на конечную точку интереса и выберите матрицу экспортных данных во всплывающем меню.
- Мастер "Матрица экспорта" открывается и позволяет добавлять другие конечные точки в список экспорта. Закончите выделение, нажмите Экспорт и сохраните файл на компьютере.
ПРИМЕЧАНИЕ: Экспорт данных из всех баз данных невозможен. Например, данные, извлеченные из базы данных "ECHA CHEM", не могут быть сохранены.
- Заполнение пробела в данных
- Нажмите на кнопку этапа инструментария Заполнение пробела данных. Затем нажмите Кнопка Автоматизированная панель инструментов Действий.
- Выберите экотоксикологические конечные точки на 96 ч для Пимефале промелы (смертность). Нажмите OK. Появится "Контроллер рабочего процесса", а обработка займет до нескольких минут, особенно в пакетном режиме.
ПРИМЕЧАНИЕ: Инструментарий ЗСАР автоматически применяет определенный набор профилировщиков при поиске подходящих веществ с имеющимися экспериментальными данными для прогнозирования. Экспериментальные данные (например, концентрации эффекта 96 ч LC50 (P. promelas)или 96 h EC50 (P.promelas,mortality)) используются для создания прогноза для целевого вещества либо линейным приближением, либо ближайшим метод соседа. Обратите внимание, что методы линейного приближения и ближайшего соседа называются анализом тренда (помечены как "T") и прочитаны (помечены как "R"), соответственно. - Пользователь получит сообщение, если прогноз выполнен успешно. Нажмите OK и закройте контроллер рабочего процесса с указанием "Законченный рабочий процесс", нажав x в правом верхнем углу.
- Режим пакета: при запуске автоматизированного рабочего процесса пользователю будет предложено указать диапазон веществ, над которыми выполняется рабочий процесс. Примите полный спектр веществ, выбранных по умолчанию в окне диалога, нажав OK.
- Режим пакета: пользователь не получит сообщение, указывающем на успешноилие или неудачное запуск прогноза. Закройте контроллер рабочего процесса с указанием "Законченный рабочий процесс" в конце обработки пакетов, нажав x в правом верхнем углу.
- Отчет
- Если прогноз был успешно выполнен, нажмите на кнопку этапа инструментария Report.
ПРИМЕЧАНИЕ: Отчеты не могут быть сгенерированы в пакетном режиме. - Прокрутите вниз и найдите значение предсказания в матричном поле, расположенном в желтом выделенном ряду рядом с конечной точкой "96-h". Прогнозируемое значение помечено "T" или "R". Активируйте это конкретное матричного поля данных, нажав на него слева.
- Нажмите «Прогноз» в панели инструментов «Действия». Настройте содержимое отчета и внешний вид во всплывающем мастере. Доступны три типа отчетов: i) прогнозирование, ii) категория и (iii) матрица данных.
- Мастер позволяет пользователю заполнить имя автора и контактные данные. Напишите краткое резюме, предоставьте подробное объяснение механистического толкования или предоставьте обоснование адекватности предсказания.
- При желании включите дополнительную информацию, связанную с выполненным прогнозом. Степень дополнительной информации зависит от пользователя.
- Пройдите через мастера, нажав далее. Наконец, нажмите «Создайте отчет» и сохраните отчеты о прогнозировании и категориях в виде файлов PDF и матрицы данных в виде электронной таблицы Excel на компьютере.
- Найдите дополнительную информацию о функциональных возможностях инструментария SAR и автоматизированных рабочих процессах в руководстве по применению для ОЭСР «SAR Toolbox v.4» (справка F1 на клавиатуре). Подробная информация об алгоритмах и обоснованиях автоматизированного рабочего процесса описана Димитровым и др.8 и Yordanova et al.9.
- Если прогноз был успешно выполнен, нажмите на кнопку этапа инструментария Report.
3. Применение
- При использовании прогнозируемой концентрации эффекта (т.е. 96-ч LC50 P. promelas) при оценке экологического риска используйте нижний предел 95% доверительного интервала. Найдите данные на первой странице сохраненного отчета о прогнозах (PDF) в "Прогноз резюме", "Прогнозное значение: lt;mean sgt; (от "lt;lower"limit) до "lt;upper-limit";gt;)".
ПРИМЕЧАНИЕ: Приведенные здесь заметки основаны на результатах сравнения прогнозируемых и экспериментальных данных по набору целевых веществ, о которых сообщается в данном исследовании. Выбор нижнего конца диапазона доверия 95% увеличит вероятность того, что прогнозируемая концентрация эффекта не будет недооценивать реальную токсичность вещества (см. репрезентативные результаты). Таким образом, прогнозируемая эффективная концентрация нижнего предела доверительного интервала 95% станет более безопасной основой для оценки риска.
Representative Results
Пример, описанный в данном исследовании, был реализован для количественного анализа и прогнозирования острой токсичности отдельных ОВ в рыбе. Когда были построены прогнозируемые точки данных по сравнению с экспериментальными точками данных в качестве шкалы журналов, была обнаружена положительная корреляция между обоими рыбами и репрезентативными видами, а именно, Pimephales promelas (fathead minnow; Рисунок 3). В обоих случаях склон линейной регрессии оказался сопоставимым (прогнозируемый LC 50/экспериментальный LC50 - 0,611 и 0,602 для всех рыб и P. promelasсоответственно). Из-за ограниченного объема экспериментальных данных количество имеющихся значений в ходе экспериментального наблюдения, как правило, было меньше, чем в расчетном прогнозировании. Применение коэффициента толерантности в 5 раз для вычислительной возможности21 привело к 94% (34/36) и 96% (26/27) защитного прогноза для всех рыб и P. promelas, соответственно. Основываясь на этом прогнозе, 3',5,7-тригидрокси-4',6-диметоксизофлавон и 1,4-бензенедиол, как представляется, проявляют рассчитанные значения LC50 больше, чем предел толерантности.
Для обеспечения оценки безопасности при наивысшей надежности, дальнейший вычислительный анализ был выполнен путем построения прогнозируемого нижнего предела 95% доверительного интервала LC50 (вместо средних значений, используемых на рисунке 3)по сравнению с экспериментально полученных значений(рисунок 4). В этой оценке с повышенным порогом безопасности, 92% (33/36) от общего испытания эндокринных разрушающих соединений было показано, чтобы попасть в защитный диапазон по сравнению с экспериментально полученных значений, за исключением: 3',5,7-trihydroxy-4',6- диметоксизофлавон; 1,4-бензенедиол; и 4-гексилфенол.
На основе оценок всего вида, доступных из базы данных, значения для прогнозируемого и экспериментального 96-h журнала10LC50 выставлены линейность с журналом10KOW значения в домене между -1 и 7, указывая гиперболическая корреляция между LC50 и KOW. Общая тенденция существовала в соответствии с которой LC50 снизился для более высоких значений KOW EDs для данных, полученных как из вычислительных прогнозов, так и экспериментов, что свидетельствует о повышении острой токсичности у видов рыб для ЭД с более высоким гидрофобность(Дополнительная цифра S1).
По основанной на правилах ER-профайлером, встроенной в инструментарий ОЭСР, связывающие сродства ER EDs были классифицированы как необязательные, так и слабые, умеренные, сильные и очень сильные связующие, в целях увеличения связывающей сродства18. Соответственно, статистическое распределение журнала10Kow может быть отображено в качестве качественной классификации er связывающей сродства (Дополнительнаяцифра S2). В целом изменения в диапазонах распределения Kow и их средних уровнях, как представляется, не имеют определенной тенденции. Аналогичным образом, распределение прогнозируемых и экспериментальных LC50 были показаны как степень связывания ER сродство(рисунок 5). В этом случае средние уровни прогнозируемых LC50 для связующих ER были выше, чем у несвязывающих. В отличие от этого, для экспериментальных LC50, средние уровни не- и слабых связующих были выше, чем у сильных связующих ER.
Рисунок 1: Базовая схема общего рабочего процесса в инструментарии ОЭСР.SAR.
Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 2: Рабочий процесс.
Показан рабочий процесс, концептуализирующий модули и последовательности, применяемые для прогнозирования острой токсичности эндокринных разрушителей (ЕД) у рыб, использующих инструментарий ОЭСР.» Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 3: Прогнозируемый по сравнению с экспериментальным 96-h LC50 ED в таблице 1 для всех рыб (голубые алмазы, n No 36) и выбранного вида P. promelas (циановые алмазы, n No 27).
Для прогнозируемых LC50отображаются средние значения (AVE). Разбитые линии представляют линейные регрессии для двух групп: для всех рыб (светло-голубой), прогнозируемый LC50AVE 0,611 х (экспериментальный LC50)0,277 (скорректированный r2 и 0,408); и для P. promelas (легкий циань), предсказал LC50AVE 0,602 х (экспериментальный LC50) 0,385 (скорректированы r2 и 0,441). Твердая диагональная линия показывает единство, в котором предсказанные и экспериментальные значения равны21. Пунктирная серая линия показывает 5-кратный предел допуска вычислительной возможности19. Выбросы: 3',5,7-тригидрокси-4',6-диметоксизофлавон (яп.) и 1,4-бензенедиол (яп.) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 4: Прогнозируемый (нижний предел 95% доверительный интервал, "низкий-95%") по сравнению с экспериментальным 96-h LC50 ED s в таблице 1 для всех рыб (n No 36).
Пунктирная линия представляет линейную регрессию: прогнозируемый LC50с низким-95% и 0,470 х (экспериментальный LC50) - 0,312, где скорректирована r2 и 0,193. Твердая диагональная линия указывает на единство, где предсказанные и экспериментальные значения равны друг другу19. Выбросы: 3',5,7-тригидрокси-4',6-диметоксизофлавон (яп. ) - 1,4-бензенедиол (яп.) и 4-гексилфенол (з). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 5: Распределение прогнозируемых (твердые коробки, n 8-20 для каждой категории) и экспериментальных (разбитые коробки; n - 3-16 для каждой категории) 96-ч LC50 в зависимости от связывания ER EDs в таблице 1 для всех рыб.
Участок коробки представляет: (A) средний (малый квадрат с смелым горизонтальным баром), (B)1-й и 3-й квартили (нижний и верхний концы коробки, соответственно), (C) медиана (горизонтальный сегмент внутри коробки), ( D) 5 тыс. и 95тыс. процентиль (нижние и верхние бары ошибок, соответственно), (E) 1и 99 тыс. и 99 тыс. и9 тыс. и9 тыс. и9тыс. (нижний и верхний х, соответственно), а также (F) минимальный и максимальный (нижний и верхний -, соответственно). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
| Нет. | Номер реестра CAS | Название вещества | Формула SMILES (2D нестереохимическая форма) | Войти Коу | Пр прогнозируемые 96-ч LC50 (мг/л) |
НИЖНЯЯ 95% CI прогнозируемые 96-ч LC50 (мг/л) |
Профиль - Эстроген Рецептор Связывание | |||||||
| 1 | 50-28-2 | 17-эстрорел | CC12CCC3C (CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2O | 4.01 | 3.62 | 1.42 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 2 | 57-63-6 | 17-й Этинил- Эстрадиола |
CC12CCC3C (CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2(O)C | 3.67 | 3.00 | 1.18 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 3 | 80-05-7 | 2,2 бис (4-гидроксиф-нил)пропан (Бисфенол А) | CC (C)(c1ccc(O)cc1)c1ccc(O)cc1 | 3.32 | 4.68 | 1.80 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 4 | 80-46-6 | 4-терт-пентилфенол | CCC (C)(C)c1ccc(O)cc1 | 3.91 | 2.27 | 0.87 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 5 | 140-66-9 | 4-терт-октильфенол | CC (C)(C)CC(C)(C)c1ccc(O)cc1 | 5.28 | 0.38 | 0.14 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 6 | 446-72-0 | Генистен (3',5,7-тригидрокси-4',6-диметоксизофлавон) | Oc1ccc (cc1)C1'COc2cc(O)cc(O)c2C1-O | 2.84 | 32.00 | 10.03 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 7 | 10161-33-8 | 17-тренболон | CC12C-CC3C (CCC4'CC (-O)CCC-34)C1CCC2O | 2.65 | 124.72 | 19.75 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 8 | 67747-09-5 | Прохлораз (Фунгицид DMI) | CCCN (CCOc1c(Cl)cc(Cl)cc1Cl)C ('O)n1ccnc1 | 4.1 | 5.19 | 1.74 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 9 | 84852-15-3 | 4-Нонилфенол | CC(C)CCCCC1ccc(O)cc1 | 5.92 | 0.21 | 0.07 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 10 | 69-72-7 | салициловая кислота | OC (За) c1ccccc1O | 2.26 | 24.07 | 9.31 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 11 | 80-09-1 | 4,4'-дигидроксифенил сульфон (Bisfenol S) | Oc1ccc (cc1)S ('O)('O)c1ccc(O)cc1 | 1.65 | 48.67 | 10.67 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 12 | 84-74-2 | фталиновая кислота, дибутилововый эфир | CCCCOC (За) c1ccccc1C (ЗАО)OCCCC | 4.5 | 0.76 | 0.06 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 13 | 92-88-6 | 4,4-дигидроксибифенил | Oc1ccc(cc1)-c1ccc(O)cc1 | 2.8 | 12.05 | 4.20 | Умеренный связующего, OH grooup | |||||||
| 14 | 94-13-3 | 4-гидроксибензойная кислота, пропил эстер | CCCOC (ЗАО)c1ccc(O)cc1 | 3.04 | 10.32 | 3.86 | Умеренный связующего, OH grooup | |||||||
| 15 | 98-54-4 | 4-терт-бутилфенол | CC (C)(C)c1ccc(O)cc1 | 3.31 | 4.36 | 1.68 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 16 | 97-23-4 | 2,2-дигидрокси--5,5-дихлородифенил-метан | Oc1ccc(Cl)cc1Cc1cc(Cl)ccc1O | 4.26 | 0.48 | 0.10 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 17 | 97-53-0 | Эвгенол | COc1cc (CC-C)ccc1O | 2.27 | 14.70 | 5.60 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 18 | 99-76-3 | 4-гидроксибензойная кислота, метиловый эфир | COC (ЗО)c1ccc(O)cc1 | 1.96 | 38.20 | 14.01 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 19 | 103-90-2 | N-(4-гидроксифенил) ацетамид | CC (ЗАО)Nc1ccc(O)cc1 | 0.46 | 338.97 | 43.39 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 20 | 106-44-5 | р-крезол | Cc1ccc(O)cc1 | 1.94 | 20.47 | 7.14 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 21 | 108-39-4 | м-крезол | Cc1cccc(O)c1 | 1.96 | 23.45 | 9.17 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 22 | 108-45-2 | 1,3-фениленедиамин | Nc1cccc(N)c1 | -0.33 | 34.60 | 0.00 | Слабый связующего, NH2 группы | |||||||
| 23 | 108-46-3 | 1,3-дигидроксибензен | Oc1cccc(O)c1 | 0.8 | 123.03 | 27.06 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 24 | 108-91-8 | циклогексиламин | NC1CCCCC1 | 1.49 | 28.08 | 1.40 | Слабый связующего, NH2 группы | |||||||
| 25 | 119-36-8 | салициловая кислота, метиловый эфир | COC (За)C1ccccc1O | 2.55 | 16.16 | 5.68 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 26 | 120-47-8 | 4-гидроксибензойная кислота, этиловый эфир | CCOC (За) c1ccc(O)cc1 | 2.47 | 19.93 | 7.40 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 27 | 120-80-9 | 1,2-дигидроксибензен | Oc1ccccc1O | 0.88 | 11.14 | 0.01 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 28 | 123-31-9 | 1,4-дигидроксибензен (1,4-бензенедиол) | Oc1ccc(O)cc1 | 0.59 | 90.75 | 33.19 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 29 | 131-53-3 | 2,2-дигидрокси-4-метоксибензофенон | COc1ccc (C (За) c2ccccc2)c(O)c1 | 3.82 | 3.97 | 1.46 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 30 | 131-56-6 | 2,4-дигидроксибенсефенон | Oc1ccc (c(O)c1)C ('O)c1ccccc1 | 2.96 | 12.04 | 4.73 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 31 | 131-57-7 | 2-гидрокси-4-метоксибензофенон | COc1ccc (C (За) c2ccccc2)c(O)c1 | 3.79 | 5.96 | 2.27 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 32 | 599-64-4 | 4-кюмилфенол | CC (C)(c1ccccc1)c1ccc(O)cc1 | 4.12 | 2.15 | 0.84 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 33 | 2855-13-2 | 1-амино-3-аминометил-3,5,5-триметил-циклогексан | CC1(C)CC(N)CC(C)(CN)C1 | 1.9 | 30.65 | 1.53 | Умеренный связующего, NH2 группы | |||||||
| 34 | 6864-37-5 | 3,3-диметил-4,4-диаминодикникогексилметан | CC1CC(CCC1N)CC1CCC(N)C)C1 | 4.1 | 1.07 | 0.05 | Сильный связующего, NH2 группы | |||||||
| 35 | 25013-16-5 | терт-бутил-4-гидроксианзол | COc1ccc(O)c (c1)C(C)(C)C | 3.5 | 4.85 | 1.85 | Умеренный связующего, OH grooup | |||||||
| 36 | 147315-50-2 | 2-(4,6-дифенил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-(гексилокси)фенол | CCCCCCOc1ccc(c(O)c1nc (nc(n1)-c1ccccc1)-c1ccccc1 | 6.24 | 0.17 | 0.06 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 37 | 88-68-6 | 2-аминобензамид | NC (ЗАО)c1ccccc1N | 0.35 | 694.00 | 84.30 | Слабый связующего, NH2 группы | |||||||
| 38 | 611-99-4 | 4,4-дигидроксибенсефенон | Oc1ccc (cc1)C (За)c1ccc(O)cc1 | 2.19 | 37.74 | 14.67 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 39 | 27955-94-8 | 1,1,1-три (4-гидроксифенол)этан | CC (c1ccc(O)cc1)(c1ccc(O)cc1)c1ccc(O)cc1 | 4.38 | 2.09 | 0.82 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 40 | 87-18-3 | салициловая кислота, 4-терт-бутилфенил овый эфир | CC (C)(C)c1ccc (OC('O)c2ccccc2O)cc1 | 5.73 | 0.24 | 0.09 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 41 | 47465-97-4 | 3,3-бис (3-метил-4-гидроксифенил)2-индолинон | Cc1cc (ccc1O)C1(C('O)Nc2ccccc12)c1ccc(O)c(C)c1 | 4.48 | 2.07 | 0.77 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 42 | 99-96-7 | p-гидроксибензойная кислота | OC (За)c1ccc(O)cc1 | 1.58 | 8.54 | 0.00 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 43 | 80-07-9 | 1-Хлоро-4-(4- хлорофенил)сульфонилбенз |
Clc1ccc (cc1)S ('O)('O)c1ccc(Cl)cc1 | 3.9 | 3.92 | 0.85 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 44 | 84-65-1 | 9,10-антрахинон | O'C1c2ccccc2C ('O)c2ccccc12 | 3.39 | 7.00 | 3.54 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 45 | 85-44-9 | 2-бензофуран-1,3-дион | O'C1OC (За) c2ccccc12 | 1.6 | 2.69 | 0.00 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 46 | 92-84-2 | 10H-Фенотиазин | N1c2ccccc2Sc2ccccc12 | 4.15 | 1.07 | 0.08 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 47 | 2855-13-2 | 1-амино-3-аминометил-3,5,5-триметил-циклогексан | CC1(C)CC(N)CC(C)(CN)C1 | 1.9 | 30.65 | 1.53 | Умеренный связующего, NH2 группы | |||||||
| 48 | 50-27-1 | Эстриол | CC12CCC3C (CCc4cc(O)ccc34)C1CC(O)C2O | 2.45 | 21.21 | 8.29 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 49 | 50-50-0 | бета-эстрадиол-3-бензоат | CC12CCC3C (CCc4cc (OC ('O)c5ccccc5)ccc34)C1CCC2O | 5.47 | 0.36 | 0.02 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 50 | 53-16-7 | Эстрон | CC12CCC3C (CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2-O | 3.13 | 7.78 | 3.06 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 51 | 92-52-4 | Бифенил | c1ccc(cc1)-c1ccccc1 | 4.01 | 4.10 | 0.47 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 52 | 92-69-3 | р-Фенилфенол | Oc1ccc (cc1)-c1ccccc1 | 3.2 | 5.99 | 1.82 | Умеренный связующего, OH grooup | |||||||
| 53 | 96-29-7 | 2-Бутанон оксиме | CCC (C) | 0.63 | 32.67 | 2.49 | Не связующего, не циклическая структура | |||||||
| 54 | 121-75-5 | Малатон | CCOC (ЗАО)CC (СП(ЗС)(OC)OC)C (За) ОКК | 2.36 | 37.73 | 3.33 | Не связующего, не циклическая структура | |||||||
| 55 | 123-07-9 | 4-этилфенол | CCc1ccc(O)cc1 | 2.58 | 13.63 | 4.65 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 56 | 645-56-7 | 4-н-пропилпенол | CCCc1ccc(O)cc1 | 3.2 | 7.32 | 2.55 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 57 | 1638-22-8 | р-Бутил фенол | CCCCc1ccc(O)cc1 | 3.65 | 4.09 | 1.39 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 58 | 1912-24-9 | Атразин | CCNc1nc(Cl)NC (NC(C)C)n1 | 2.61 | 30.87 | 4.63 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 59 | 40596-69-8 | Метогрене | COC (C)(C)CCCC(C)CC-CC(C)CC (-O)OC(C)C)C | 5.5 | 0.08 | 0.00 | Не связующего, не циклическая структура | |||||||
| 60 | 1987-50-4 | 4-Гептилфенол | CCCCCC1ccc(O)cc1 | 5.01 | 0.66 | 0.22 | Умеренный связующего, OH grooup | |||||||
| 61 | 92-86-4 | p,p'-Dibromobiphenyl | Brc1ccc(cc1)-c1ccc(Br)cc1 | 5.72 | 0.11 | 0.02 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 62 | 480-41-1 | Нарингенин | Oc1ccc (cc1)C1CC ('O)c2c(O)cc(O)cc2O1 | 2.52 | 27.84 | 10.87 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 63 | 486-66-8 | Даидзеин | Oc1ccc (cc1)C1'COc2cc(O)ccc2C1-O | 2.55 | 36.47 | 11.71 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 64 | 491-70-3 | Лютеолин | Oc1cc(O)c2C ('O)C'C (Oc2c1)c1ccc(O)c(O)c1 | 2.53 | 43.75 | 14.28 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 65 | 491-80-5 | Биочанин А | COc1ccc (cc1)C1'COc2cc(O)cc(O)c2C1'O | 3.41 | 15.87 | 3.70 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 66 | 520-18-3 | Каемпферол | Oc1ccc (cc1)C1Oc2cc(O)cc(O)c2C ('O)C-1O | 1.96 | 70.98 | 8.05 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
| 67 | 2051-60-7 | 2-Хлоробифенил (PCB 1) | Clc1ccccc1-c1ccccc1 | 4.53 | 0.77 | 0.16 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 68 | 2051-61-8 | 3-Хлоробифенил (PCB 2) | Clc1cccc (c1)-c1ccccc1 | 4.58 | 0.77 | 0.16 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 69 | 2051-62-9 | 4-Хлоро-1,1'-бифенил | Clc1ccc (cc1)-c1ccccc1 | 4.61 | 0.77 | 0.16 | Не связующего, без ГРУППы OH или NH2 | |||||||
| 70 | 2446-69-7 | р-н-гексилфенол (4 гексилфенола) | CCCCC1ccc(O)cc1 | 4.52 | 1.22 | 0.42 | Умеренный связующего, OH grooup | |||||||
| 71 | 14938-35-3 | 4-н-амилонол | CCCC1ccc(O)cc1 | 4.06 | 2.44 | 0.89 | Слабый связующего, OH группы | |||||||
| 72 | 17924-92-4 | Зазареноне | CC1CCCC (ЗАО)CCCC-Cc2cc(O)cc(O)c2C ('O)O)O1 | 3.58 | 7.22 | 2.66 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 73 | 1743-60-8 | бета-эстрадиол 3-бензоат 17-нбутират | CC (ЗА)OC1CCC2C3CCc4cc(O)ccc4C3CCC12C | 4.95 | 0.91 | 0.35 | Сильный связующего, OH группы | |||||||
| 74 | 479-13-0 | Куместрол | Oc1ccc2c (OC (-O)c3c-2oc2cc(O)ccc32)c1 | 1.57 | 52.16 | 11.44 | Очень сильный связующего, OH группы | |||||||
Таблица 1: Список оцененных эндокринных разрушающих химическихвеществ. Среднее среднее (AVE) и более низкий 95% доверительный интервал (CI) эффективные концентрации (95-h LC50, Pimephales promelas), а также эстрогенный рецептор Связывание были предсказаны с версией SAR Toolbox 4.3 Автоматизированный рабочий процесс. Вход10Kow был извлечен через версию 4.3 SAR Toolbox от KOWWIN v1.68, 2000, Агентство по охране окружающей среды США. Экспериментальные значения10Kow были предпочтительнее прогнозируемых значений. Целевой список веществ был составлен из ранее сообщенных списков ЭД22,23,24.
Дополнительная информация. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.
Discussion
Универсальность инструментария ОЭСР в качестве аналитического программного обеспечения для экотоксикологии проявляется здесь с особым интересом к неблагоприятным последствиям эндокринных химических веществ для водных позвоночных. Кроме того, был продемонстрирован простой и стандартный протокол для прогнозирования острой токсичности (96-х LC50) 74 репрезентативных ЭДу(таблица 1) для видов рыб. Это было достигнуто за счет применения здания категории, заполнения пробелов данных и модулей профилирования ER, встроенных в инструментарий SAR(рисунок 1, рисунок 2).
Линейная корреляция между журналом10LC50 и журнал10KOW с отрицательным склоном (как показано на дополнительном рисунке S1) уже давно известна как стандартное количественное соотношение в анализе SAR25, где более высокая токсичность показана более гидрофобной данного химического вещества. Как видно из простого расчета, общее математическое отношение, которое включает в себя уравнение S1 и Equation S2 (Дополнительнаяинформация) является преобразованным выражением из следующей функции питания26:
Из сюжета (Equation 2), характеризующий промежуточный диапазон KOW26 может быть возможно путем корректировки параметров a и b, где определенное изменение гидрофобности (или гидрофилии) существенно не меняет конечной точки острой токсичности.
Сравнительный анализ между вычислительными прогнозами и экспериментальными наблюдениями на LC50, как показано на рисунке 3 и рисунке 4, как правило, сообщалось в исследованиях САР для различных водных токсикантов, в том числе технические ненионные сурфактанты27,триазолфные фунгициды28и метаболиты пестицидов21. Этот тип ретроспективной проверки предоставляет информацию о том, как далеко может зайти данный инструмент ОАРС с точки зрения сравнительной производительности экспериментальных результатов. В этом исследовании острой токсичности у рыбы, было доказано, что инструментарий ЗСАР дает защитные прогнозы для более чем 90% проверенных ED s во всех рыб и в одном виде, Pimephales promelas.
Далее выявление трех выбросов химических веществ на рисунке 3 и рисунок 4, который показал более высокий прогнозируемый LC50 в среднем и, как минимум, соответственно, не требуется. Во-первых, 3',5,7-trihydroxy-4',6-диметоксизофлавон является одним из вида флавоноида (более конкретно, изофлавон), который считается в целом безопасным и используется в травяных фармацевтических препаратов; однако, он по-прежнему имеет эстроген связанных с проблемами29 и может вызвать острую токсичность, вероятно, через окислительный фосфорилирование разъединение30. Далее, 1,4-бензенедиол, называемый гидрохинон, является фенольным соединением, которое может вызвать неспецифический и цитотоксический иммунный ответ у рыбы31. Наконец, 4-гексилфенол, как известно, проявляют достаточную положительную эстрогенную активность, чтобы быть классифицированы как ED32. Хорошо изучено, что основной причиной острой токсичности гидрохинона является сокращение окисления (редокс) велоспорта. Гидрохинон окисляется до бензохинона и сводится к полу-хинон или гидрохинон неоднократно, с истощением кофакторов и генерации реактивных видов кислорода33. Два других химических вещества могут потребовать более глубоких исследований, чтобы выявить их механизмы действия в острой экотоксичности с использованием молекулярных подходов стыковки, таких как те, которые используются Panche et al.34, которые не могут быть покрыты инструментарием ЗСАР.
EDs вмешиваться в эндокринную систему в основном через физико-химических взаимодействий со стероидными рецепторами, такими как эстрогена и андрогенных рецепторов, которые представляют значительный интерес в исследованиях моделирования ЗСАР35. Учитывая это, инструментарий ЗСАР является надежным с точки зрения легкой и быстрой классификации связывающей ER сходства для набора химических веществ, основанных только на 2D дескрипторах молекулярных структур. Когда эта система ER профайлер был применен к нашему списку EDs, не было найдено четкой корреляции между ER связывания сродство и гидрофобность(Дополнительный рисунок S2). Этот результат может быть объяснен тем, что образование стероидно-рецепторного комплекса не является прямым следствием гидрофобного вклада связи, но должно сопровождаться конформационным изменением в структуре рецепторов активного участка36. Связывание рецепторов также может быть связано с водородной связью и укладкой.
Кроме того, положение каждой химической группы на молекуле может повлиять на связывание рецепторов, даже если гидрофобность и количество водородных получателей-доноров остаются неизменными. Во-вторых, ER профайлер производства противоположных тенденций между прогнозируемым и экспериментальных LC50 средних уровней с увеличением ER связывания сродство(рисунок 5). Это может быть потому, что летальность родителей в острой токсичности тест не из-за ER связывания, а наркоз в большинстве случаев, или Redox езда на велосипеде в случае гидрохинона. Например, для определения прогностических ограничений текущей версии инструментария САР требуется более обширный анализ, включая хроническую токсичность.
Это предварительное исследование может также иметь последствия для общественного здравоохранения, потому что стероиды (андрогены, эстрогены, прогестиныи кортикоиды) и их рецепторы обладают аналогичными или даже идентичными макромолекулярными структурами по позвоночных 5. Эти типы аналогичных эндокринных систем сигнализации могут работать сиспользованием общего механизма в ключевых событиях EDs 5. Тем не менее, для освещения этого обширного и сложного аспекта требуются дополнительные и дополнительные методологии , например, путем выполнения вычислительного моделирования поглощения, распределения, метаболизма и выделения (ADME) и/или неблагоприятного исхода путь (AOP)38. Кроме того, поскольку большинство научных и общественных проблем, поднятых по поводу неблагоприятного воздействия ЕД, связаны с их хронической токсичностью, улучшение баз данных и алгоритмов в инструментарии САР и производство надежной долгосрочной экотоксикологии прогнозы для EDs оба необходимы.
В этом документе демонстрируется применение инструментария SAR для сравнения экотоксических значений LC50 для рыбы сзначениями ED10K. На протяжении всего протокола, это приводит к слабым отношениям между двумя параметрами, как это имеет были выявлены в предыдущих исследованиях (например, Ким и др.39), что журнал10Kow не является хорошим прямым предиктором водных LC50. Несмотря на это ограничение, этот протокол предоставляет общий обзор или "виньетка", чтобы описать, как использовать панель мониторинга для данной цели, так как это действительное приложение для использования sar Toolbox для расследования корреляций между LC50 (или ER привязки сродство) и журнал10Kow, или в качестве инструмента для быстрого острого скрининга экотоксичности. Тем не менее, следует отметить, что (1) освещая связь между связыванием рецепторов эстрогена и хронической токсичностью, а не острой токсичностью (летальностью), более актуальна, так что более четкие корреляции могут быть найдены, и (2) рецептор андрогена, вместе с эстрогеном, также играет важную роль в репродуктивной токсичности. Таким образом, для будущей версии инструментария ЗСАР необходимо улучшить функции прогнозирования в свете этих двух точек.
Disclosures
Авторам нечего раскрывать.
Acknowledgments
Это исследование было поддержано Грантом Национального научного совета и технологий (NST) южнокорейского правительства (MSIP) (No. CAP-17-01-KIST Europe) и проект 11911.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adobe Acrobat Reader DC | Adobe Systems Software Ireland Limited | NA | Required to view prediction and category report |
| Computer | System: Microsoft Corporation | NA | Recommended system properties: (i) system type: 64 bit, Microsoft Windows 7 or newer, (ii) processor: I5 at 2.4 GHz or faster processor or equivalent AMD CPU, (iii) Installed memory (RAM): 6 GB of RAM, (iv) Hard Disk Drive (HDD): 20 GB free hard drive space |
| Microsoft Editor | Microsoft Corporation | NA | Required to upload a substance list of CAS numbers (batch mode) to the OECD QSAR Toolbox as .txt file (text file) |
| Microsoft Excel 2016 | Microsoft Corporation | NA | Required to export data from OECD QSAR Toolbox as .cvs, .xls or .xlsx files |
| OECD QSAR Toolbox version 4.0 or newer | Organisation for Economic Co-operation and Development |
NA | Required to run OECD QSAR Toolbox Automated Workflows; free download: https://qsartoolbox.org/download/ |
| OriginPro 9 | OriginLab Corporation | NA | Optional program for data analysis; similar tools possible |
References
- Najarian, K., Najarian, S., Gharibzadeh, S., Eichelberger, C. N. Systems Biology and Bioinformatics: A Computational Approach. , CRC Press. Boca Raton, FL, USA. (2009).
- Fujita, T., Iwasa, J., Hansch, C. A new substituent constant, π, derived from partition coefficient. Journal of the American Chemical Society. 86, 5175-5180 (1964).
- Roy, K., Kar, S., Das, R. N. Understanding the Basics of QSAR for Applications in Pharmaceutical Sciences and Risk Assessment. , Academic Press. Cambridge, MA, USA. (2015).
- Raies, A. B., Bajic, V. B. In silico toxicology: computational methods for the prediction of chemical toxicity. WIREs Computational Molecular Science. 6, 147-172 (2016).
- Hayes, T. B. Welcome to the revolution: integrative biology and assessing the impact of endocrine disruptors on environmental and public health. Integrative Compuational Biology. 45, 321-329 (2005).
- Schug, T. T., et al. Minireview: endocrine disruptors: past lessons and future directions. Molecular Endocrinology. 30, 833-847 (2016).
- Devillers, J., Marchand-Geneste, N., Carpy, A., Porcher, J. M. SAR and QSAR modeling of endocrine disruptors. SAR QSAR Environmental Research. 17, 393-412 (2006).
- Dimitrov, S. D., et al. QSAR Toolbox - workflow and major functionalities. SAR QSAR Environmental Research. 27, 203-219 (2016).
- Yordanova, D., et al. Automated and standardized workflows in the OECD QSAR Toolbox. Computational Toxicology. 10, 89-104 (2019).
- Mombelli, E., Devillers, J. Evaluation of the OECD (Q)SAR Application Toolbox and Toxtree for predicting and profiling the carcinogenic potential of chemicals. SAR QSAR Environmental Research. 21, 731-752 (2010).
- Devillers, J., Mombelli, E., Samsera, R. Structural alerts for estimating the carcinogenicity of pesticides and biocides. SAR QSAR Environmental Research. 22, 89-106 (2011).
- Li, C., et al. Identifying unknown by-products in drinking water using comprehensive two-dimensional gas chromatography-quadrupole mass spectrometry and in silico toxicity assessment. Chemosphere. 163, 535-543 (2016).
- Devillers, J., Mombelli, E. Evaluation of the OECD QSAR Application Toolbox and Toxtree for estimating the mutagenicity of chemicals. Part 1. Aromatic amines. SAR QSAR Environmental Research. 21, 753-769 (2010).
- Devillers, J., Mombelli, E. Evaluation of the OECD QSAR Application Toolbox and Toxtree for estimating the mutagenicity of chemicals. Part 2. α-β unsaturated aliphatic aldehydes. SAR QSAR Environmental Research. 21, 771-783 (2010).
- Kulkarni, S. A., Barton-Maclaren, T. S. Performance of (Q)SAR models for predicting Ames mutagenicity of aryl azo and benzidine based compounds. Journal of Environmental Science and Health Part C Environmental Carcinogenesis & Ecotoxicology Reviews. 32, 46-82 (2014).
- Craig, E. A., Wang, N. C., Zhao, Q. J. Using quantitative structure-activity relationship modeling to quantitatively predict the developmental toxicity of halogenated azole compounds. Journal of Applied Toxicology. 34, 787-794 (2014).
- Tebby, C., Mombelli, E., Pandard, P., Péry, A. R. Exploring an ecotoxicity database with the OECD (Q)SAR Toolbox and DRAGON descriptors in order to prioritise testing on algae, daphnids, and fish. Science of the Total Environment. 409, 3334-3343 (2011).
- Mombelli, E. Evaluation of the OECD (Q)SAR Application Toolbox for the profiling of estrogen receptor binding affinities. SAR QSAR Environmental Research. 23, 37-57 (2012).
- Verhaar, H. J. M., van Leeuwen, C. J., Hermens, J. L. M. Classifying environmental pollutants. 1: structure-activity relationships for prediction of aquatic toxicology. Chemosphere. 25, 471-491 (1992).
- Enoch, S. J., Hewitt, M., Cronin, M. T. D., Azam, S., Madden, J. C. Classification of chemicals according to mechanism of aquatic toxicity: an evaluation of the implementation of the Verhaar scheme in Toxtree. Chemosphere. 73, 243-248 (2008).
- Burden, N., Maynard, S. K., Weltje, L., Wheeler, J. R. The utility of QSARs in predicting acute fish toxicity of pesticide metabolites: a retrospective validation approach. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 80, 241-246 (2016).
- Nendza, M., et al. Screening for potential endocrine disruptors in fish: evidence from structural alerts and in vitro and in vivo toxicological assays. Environmental Sciences Europe. 28, 26 (2016).
- Roncaglioni, A., Piclin, N., Pintore, M., Benfenati, E. Binary classification models for endocrine disrupter effects mediated through the estrogen receptor. SAR QSAR Environmental Research. 19, 697-733 (2008).
- Sosnovcová, J., Rucki, M., Bendová, H. Estrogen receptor binding affinity of food contact material components estimated by QSAR. Central European Journal of Public Health. 24, 241-244 (2016).
- Walker, J. D., Dearden, J. C., Schultz, T. W., Jaworska, J., Comber, M. H. I. QSARs for New Practitioners. QSARs for Pollution Prevention, Toxicity Screening, Risk Assessment, and Web Applications. Walker, J. D. , SETAC Press. Pensacola, FL, USA. (2003).
- Sánchez-Bayo, F. From simple toxicological models to prediction of toxic effects in time). Ecotoxicology. 18, 343-354 (2009).
- Sjöström, M., Lindgren, Å, Uppgård, L. L. Joint Multivariate Quantitative Structure-Property and Structure-Activity Relationships for a Series of Technical Nonionic Surfactants. Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental Sciences-VII. Chen, F., Schüürmann, G. , SETAC Press. Pensacola, FL, USA. (1997).
- Ding, F., Guo, J., Song, W., Hu, W., Li, Z. Comparative quantitative structure-activity relationship (QSAR) study on acute toxicity of triazole fungicides to zebrafish. Chemistry Ecology. 27, 359-368 (2011).
- Galati, G., O'Brien, P. J. Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolics: significance for their chemopreventive and anticancer properties. Free Radical Biology in Medicine. 37, 287-303 (2004).
- Russom, C. L., Bradbury, S. P., Broderius, S. J. Predicting modes of action from chemical structure: acute toxicity in the fathead minnow (Pimephales promelas). Environmental Toxicology and Chemistry. 16, 948-967 (1997).
- Taysse, L., Troutaud, D., Khan, N. A., Deschaux, P. Structure-activity relationship of phenolic compounds (phenol, pyrocatechol and hydroquinone) on natural lymphocytotoxicity of carp (Cyprinus carpio). Toxicology. 98, 207-214 (1995).
- Nishihara, T., et al. Estrogenic activities of 517 chemicals by yeast two-hybrid assay. Journal of Health Science. 46, 282-298 (2000).
- Bolton, J. L., Trush, M. A., Penning, T. M., Dryhurst, G., Monks, T. J.
- Panche, A. N., Diwan, A. D., Chandra, S. R.
- Li, J., Gramatica, P. QSAR classification of estrogen receptor binders and pre-screening of potential pleiotropic EDCs. SAR QSAR Environmental Research. 21, 657-669 (2010).
- Bohl, M. Molecular Structure and Biological Activity of Steroids. , CRC Press. Boca Raton, FL, USA. (2017).
- Kaminuma, T., Takai-Igarashi, T., Nakano, T., Nakata, K. Modeling of signaling pathways for endocrine disruptors. BioSystems. 55, 23-31 (2000).
- Lillicrap, A., et al. Alternative approaches to vertebrate ecotoxicity tests in the 21st century: a review of developments over the last 2 decades and current status. Environmental Toxicology and Chemistry. 35, 2637-2646 (2016).
- Kim, J. W., et al. Acute toxicity of pharmaceutical and personal care products on freshwater crustacean (Thamnocephalus platyurus) and fish (Oryzias latipes). Journal of Toxicological Sciences. 34, 227-232 (2009).
