Summary
孤立チェック視覚誘発電位(icVEP)法は、緑内障で最初に損傷したマグノセルラーON経路を評価するためにここに実施される。この研究は、信頼性の高い結果を得るためにicVEPを使用した標準的な手術手順を示している。緑内障の早期発見のための有用な客観的診断技術として役立つことが証明されている。
Abstract
近年、分離検査視覚誘発電位(icVEP)技術が設計され、緑内障の損傷を早期かつ迅速に検出することが報告されている。これは、低空間周波数/高時間周波数明るい刺激を作成し、主にマグノセルラーON経路の帯状物質によって開始される皮質活性を記録します。この経路は、より大きな体積および軸索直径を有するニューロンを含み、早期緑内障で優先的に損傷を受け、視野喪失をもたらす可能性がある。ここで示す研究は、信頼性の高い結果を得るためにicVEPの標準的な手術手順(SOP)を使用しています。これは、初期段階の開放性緑内障(OAG)における神経繊維層(RNFL)の欠陥に対応する信号対雑音比(SNR)を用いて視覚機能損失を検出することができる。10 Hzの設定と15%の正対比(明るい)の状態は、OAG患者と対照被験者を区別するために選択され、各チェックには8つの実行が含まれる。各実行は 2 s (合計 20 サイクル) まで持続します。各検査の前に30分の休息期間にわたって瞳孔の大きさと眼内圧で構成されるフローチャートが構築される。さらに、目の検査順序は信頼できる脳波信号を得るために行われる。VEP はソフトウェアによって自動的に記録および分析され、SNRs は多変量統計量に基づいて導出されます。≤ 1 の SNR は異常と見なされます。グループ分類の精度を分析するために、受信機動作特性(ROC)曲線が適用されます。そして、断面研究においてSOPを適用し、IcVEPがSNRの形態で中央視野における緑内視覚機能異常を検出できることを示す。この値は、RNFL の厚さの薄化にも相関し、初期の OAG の高い分類精度を生成します。したがって、緑内障の早期発見のための有用かつ客観的な診断技術として機能します。
Introduction
開放的な緑内障(OAG)は、慢性の不可逆的な疾患であり、失明の主要な原因の1つである。これまでの研究では、緑内視喪失検出の現在のゴールドスタンダードである視野試験は、従来の標準的な自動ペリメトリー(SAP)に基づいており、20%〜40%のレチナルガンギ細胞(RGC)が損傷するまで早期緑内機能損失を検出できないことが示されている。,2さらに、SAPは、主観的な精神物理学的検査であり、患者3にとって時間のかかる作業であるため、中程度のテスト再テスト信頼性しか持たなかったことも示されています。
客観的な電気生理学的視野の機能測定は緑内障を検出するときよりよいテスト再テスト信頼性を有する。このような尺度には、多焦点視覚誘発電位(mfVEP)およびパターン電解質計(pERG)が含まれる。ただし、pERG は地形情報を提供できず、MFVEP は SAP4、 5 、,65、,7、8よりも時間がかかります。幸いなことに、孤立チェック視覚誘発電位(icVEP)は、最近、緑内障損傷を早期かつ迅速に検出するための追加技術として設計されました9.
このレチナには、マグノセル細胞(M細胞)、パルボセル細胞(P細胞)、および二層化細胞などのRGC亜集団がいくつか存在する。これらは、視覚情報が脳に伝達される平行経路を表す (図 1)9,10。明るさと闇の別々の認識を支配するために、ONとOFF経路の二分法が確立されました11,,12.マグノセルラーON(M-ON)細胞はマグノセルラーオフ(M-OFF)細胞よりもかなり大きく、一方、M細胞はヒト13,14,14のP細胞よりもかなり大きい。M細胞経路は主に低空間周波数/高一時周波数情報15を伝える。従って、M−ON経路に関与する細胞は、低レベルの輝度コントラストに感受性であり、より大きな直径の軸索を有する色度情報に対して感受性ではなく、早期緑内障16,17,17において優先的に損傷を受けている。従って、このicVEPは低空間周波数/高一時周波数の明るい刺激を生じ、緑,内障,18、19、20、21、22、23,19の早期発見のために主にアファレント(M−ON経路に見られるものなど)によって開始される皮質活性22を23記録する。20,21
Protocol
この研究は、北京大学第三病院の倫理委員会審査委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に準拠しました。
1. 設定
注: icVEP ハードウェアは、電子銃 1 個につき 8 ビットのデジタル-アナログ変換器を備えた標準ビデオ カードを使用して M-ON 経路を支持するための刺激条件の再検討を必要とします。
- [CFG のテスト] ボタンをクリックし、[icvep-bc-8.cfg]を選択します。
- 「システム」ボタンをクリックし、「構成」→「テスト構成」を選択してから、「刺激の編集」ボタンをクリックします。フレームレートが60Hz、ディスプレイの静的背景の輝度が51 cd/m2、総サイクルが20であることを確認してください。
- OAG患者と対照被験者を区別するために、10Hz(サイクル当たり6フレーム)および15%の正のコントラスト(明るい、コントラスト7.50%、輝度オフセット7.50%、コントラストオフセット0.00%)の正弦波時間信号の条件を確認してください。
2. 試験
- 「目をテストする」を選択し、空間パターンが11°の視野をサブテンディングする24 x 24配列であることを確認し、正弦波時間信号のない2 x 2の配列固定クロスを備え、画面の中央に容易かつ慎重な固定を掛ける(図 2)9。
- 電解水溶性ペーストを充填した金カップ電極を、国際10-20系に基づいて頭皮上の次の正中部位に配置する(図3)24。24テスト距離が114cmであることを確認します。
- [テストの開始] ボタンをクリックします。1 回の実行が 2 秒: この期間の最初の秒はテストコントラスト レベルの半分 (7.50%)適応条件として、次の秒は完全なテストのコントラスト(15.0%)を示します。
- プログラムからのエラー :外れ値を確認し、ノイズが検出されたとき、および脳波(EEG)エポックが拒否されたときに実行を繰り返します。
- 実行が有効であると判断された場合、およびオペレータが信頼性に基づいてデータを拒否するために[テストの停止]ボタンをクリックするように求められたときに、オペレータのモニタに表示されるEEGデータに注意してください。
3. ソフトウェアを使用した自動データ処理
注: データは、EEG 信号が記録された後に、離散フーリエ変換によって計算されます。
- データが受け入れられると、プログラムはDingサウンドによってオペレータに指示し、8つの有効な実行が蓄積されるまで自動的に次の実行を開始することに注意してください。
- 各実行は基本周波数成分(FFC)を生成し、FFCの1つが残りの7に対する外れ値である場合、プログラムはそのFFCを破棄し、8つの修飾された実行が収集されるまで実行を繰り返すようにオペレータに促します。
- プログラムが、8 つの FFC から自動的に生成される T2周り統計25を使用して、平均 FFC と 95% 信頼度円の半径を数秒以内に計算するのを待ちます。
- 個々および平均FFC値、信頼度円、信号対雑音比(SNR)が、テスト終了後1分以内に自動的にモニタに表示されることを確認します(図4A)。
4. 結果の信頼性を評価するためのフローチャート
- 114 cmの距離に合わせて屈折エラーが修正されていることを確認します。
- 検査の日に眼内圧(IOP)が≤30 mmHg であることを確認します。
- 瞳孔径が2mm以上、無数の場合を確認します。
- 各被験者が休息し、検査の前に静かな≥30分であることを確認してください。
- 研究曲線の影響を避けるために、まず右目をチェックし、次に左目をチェックします。次に、右目と左目をもう一度確認し、この2番目の結果を記録します。
- 両眼間のR値(ノッティングリング半径)が> 0.2の差を示している場合、少なくとも30分の休息後に再テストを開始し、結果は気分の揺れとして信頼性が低いことを意味します。
Representative Results
最近の研究では、緑内障診断のためのicVEPの精度は91%-100%9、22、26の範囲であることを示した。9,22,26中国における断面研究は、早期OAGのicVEPの潜在的な診断値をさらに評価するためにここに提示される。
科目
被験者は、2015年と2016年の間に北京大学第三病院眼科によって募集されたOAG患者と健康なボランティアでした。OAG患者の包含基準には、以下が含まれていました: 25-75 歳;最も補正された視力(BCVA)<0.3(最小解像度の角度の対数、ログMAR);-6 と +3 の間の球面屈折;透明な眼媒体。さらに、患者はOAG(開いた角度を有する被験者、緑内障視神経障害[GON]に対応する視野場欠損、および二次的原因のない正常または上昇したIOPを有する)の存在を示し、IOPは医学的に十分に制御され、信頼性の高い視野検査結果(偽陽性誤差≤20%、偽陰性誤差≤20%、固定損失≤30%)を有するSAP上で初期の緑化された視野の欠陥を示した。
対照被験者の包含基準には、眼の異常はなく、特にいかなる目にもGONが含まれなかった。21 mmHgを超えて上昇しなかった通常のIOP。除外基準には、次のことが含まれます: 糖尿病または任意の他の全身疾患;眼疾患または神経疾患の履歴;不等い瞳孔径と瞳孔径 < 2.0 mm;不十分な固定;視覚視野感受性に影響を与える可能性のある薬の現在の使用 (すなわち, エタムブトール, ヒドロキシクロロキン, クロルプロマジン);眼内手術や難治性手術の過去の歴史。
OAG診断の検査
すべての患者に対して、視力フィールド感度に対するぼかしの影響を減らすのに眼鏡補正が用いられた。ハンフリーフィールドアナライザII 30-2 SITA標準プログラムによって、少なくとも2つの信頼性の高いSAPテストがベースラインで実施されました。得られた第2の信頼できる視野の結果は、学習効果27を最小限に抑えるために本研究で使用された。緑内障視野喪失の初期段階は、≥-6.00 dBの平均偏差(MD)として定義され、次の少なくとも1つが存在する:1)視野の予想位置に≥3点のクラスターが存在する。;5%レベル、少なくとも1つはパターン偏差プロット上の1%レベルであった;2) 補正されたパターン標準偏差またはパターン標準偏差有意値は、p < 0.05;3)緑内障ヘミフィールド試験結果は「通常限界外」28.
ベースライン検査は、視力と屈折のテスト、自然光の定規を有する瞳孔径測定、スリットランプバイオ顕微鏡、ゴニオスコピー、ゴールドマンアプラネートノメトリー(GAT)、およびすべての被験者における拡張立体眼管検査で構成された。
ベースラインIOPは、icVEP試験報告を受けた翌日の緑内障サービス(現地時間の午前8時から午前11時)のGATによって測定された。各患者はまた、局所麻酔29の下で超音波パキメトリーを用いて中央角膜厚(CCT)測定を行った。平均5回連続の読み取り値が記録された。
立体眼管写真は、瞳孔拡張後に各患者から取得され、2人の経験豊富な医師によって覆面的な方法で評価された。2人の医師間の不一致は、第三の経験豊富な医師のコンセンサスまたは裁定によって解決された。GON は、次の少なくとも 1 つとして定義されました: 1) リム対ディスク比は、上または下のリムで < 0.1 でした;2) 腎腎神経繊維層 (RNFL) 欠陥が存在します。3)光学ディスクは副木出血30,31を31示した。
各患者はまた、立体写真およびHFA結果の両方に対応するRNFL欠陥を確認するために、光学コヘレンス断層撮影(OCT)試験を行った。時間的優れた(TS)象限及び時間的劣り(TI)象限におけるRNFL厚さの変化は、次のように計算した:RNFL厚さの変化=RNFL厚さ値-通常の人のデータベースからの標準値(図4B)。
統計分析
両眼が包含基準を満たしたときに、1つの目を無作為に選択して分析した。すべてのデータは、各科目に対して3ヶ月以内に確立する必要があります。統計検定を伴うSPSS 22.0統計パッケージは、以下のように使用されました: 独立したサンプルt検定は正規分布変数に使用されました。マン・ホイットニー U 検定は、正規分布ではない数値変数に使用されました。二項変数は、必要に応じてカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定と比較した。受信機動作特性(ROC)曲線解析は、緑内損傷32の存在に対する予測精度を推定するために用いた。ピアソン相関係数は、SNRとOCTのパラメータ間の相関、およびSAPの中央11°フィールドのSNRと異常との間の相関を分析するために使用されました。p < 0.05 の場合、差は有意であると考えられました。
結果
合計44人のOAG患者と39人の対照被験者が完全なデータに含まれていた。これらの被験者のいずれも、icVEP試験中に不平を言わなかった。全83名の被験者は、平均年齢48.54±16.70歳(25~74歳)の中国人(男性48名、女性35名)であった。年齢、性別、右/左目、BCVA、球形相当、または患者とコントロール間の瞳孔径(表1、p>0.05)には統計的な違いは存在しなかったが、SNRはコントロール(表1、p<0.05)よりも患者において有意に低かった。Table 1
icVEPの結果に関しては、SNR陽性(68.18%)であったOAG早期患者の30の目があった対照群の2つの目(5.13%)だけ。1のSNR基準を使用して、icVEPは早期OAGを診断する(67/83[80.72%]の精度を計算する)に対して68.18%の感度と94.87%の特異性を示した。しかし、ROC分析は、患者と対照被験者間の差別に最適な0.93の先行SNR基準が示された(図5)。SNR基準0.93を用いた場合、試験の特異性は65.90%(精度82.10%)で100%に達した。
患者の場合、中央11°視野試験(HFA、パターン偏差、中央16の試験点)の異常;図4C)は、異なる可能性基準を有する異常点数によって算出した。基準レベルがp<0.5の場合、中央11°視野における異常試験点の量は、SNRと有意に負の相関であった(p< 0.05, r = -0.332,表2)。側頭側の上位象限におけるRNFLの厚さの変化はSNR(p< 0.05, r = 0.370,表2)と有意に正相関していたのに対し、SAP-MD、他方の目のSAP-MD、側頭下象限におけるRNFLの厚さの変化、およびベースラインIOPおよびCCTはすべてSNRと相関していなかった(p> 0.05, 3)。
図1:M細胞経路を評価する電星誘発電位の単離チェック視覚の表現。層1および2は、マグノ細胞経路に関与している。層3、4、5、および6は、パルボセルラー経路に関与している。これらの6つの層の間のスペースは、二層状細胞経路に関与している。RGC = 神経節細胞のレチングイン細胞。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図2:孤立チェックビジュアルの画面上の明るい条件(正のコントラスト)は、潜在性を誘発した。この図は、以前の文書24から変更されています。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図3:隔離チェックビジュアルの図は潜在的な検査を誘発した。GND = 接地電極;Cz = 中央正中電極;Pz =頭頂中線電極;Oz = 後頭中線電極。この図は、以前の文書24から変更されています。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図4:早期開角緑内障患者の典型的な結果。(A) 異常な隔離チェックビジュアルが潜在的な結果を呼び起こした。(B)光コテレンス断層撮影報告における周頭神経線維層厚(RNFLT)分類の結果RNFLT = RNFLT 値の変更 (黒い数字)。通常の対象のデータベースからの標準値。(括弧内の緑色の数字)。G = グローバル;N = 鼻;T = 時間的。NS = 鼻の優れた;TS = 時間的優れた;NI = 鼻の劣る;TI = 時間的劣(C) 中央 11° 視野に対応するハンフリー フィールド アナライザ 30-2 SITA プログラムのパターン偏差の中央 16 のテスト ポイント。この図は、以前の文書24から変更されています。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図5:ROC曲線。示されているROC曲線(青色)は、開放的緑内障患者および対照被験者における孤立チェック視覚誘発電位の信号対雑音比から収集されたデータのものである。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
| OAG患者 (n=44) | 制御対象 (n=39) | P | |
| 年齢(年) | 51.59±14.98 | 44.72±16.88 | 0.053* |
| セックス (男性/女性) | 28/16 | 20/19 | 0.175$ |
| 右目 / 左目 | 20/24 | 19/20 | 0.770$ |
| BCVA (ログ MAR) | 0.04±0.06 | 0.01±0.04 | 0.093# |
| 球面等価物 (D) | -1.80±2.16 | -1.30±2.00 | 0.276# |
| 瞳孔径 (mm) | 3.43±0.50 | 3.46±0.51 | 0.789# |
| イクセップ-SNR | 0.85±0.53 | 1.44±0.57 | 0.000# |
| *独立サンプルtテスト、$Chi二乗テスト、#Mann-ホイットニーUテスト | |||
| OAG: オープンアングル緑内障, BCVA: 最も補正された視力;ログ MAR: 解像度の最小角度の対数;icVEP: 孤立チェックビジュアル呼び起こされる可能性;SNR:信号対雑音比 | |||
表1:OAG患者および対照被験者の臨床特性をベースラインで行う。
| 異常なテストポイントの数 | 平均値 ± Std (n=44) | R | p* |
| When P<5% | 4.20±2.60 | -0.264 | 0.099 |
| When P<2% | 2.83±2.34 | -0.298 | 0.061 |
| When P<1% | 2.08±2.12 | -0.266 | 0.097 |
| When P<0.5% | 1.48±1.80 | -0.332 | 0.037 |
| *ピアソン相関検定 | |||
| icVEP: 孤立チェックビジュアル呼び起こされる可能性;SNR:信号対雑音比;SAP: 標準の自動ペリメトリー | |||
表2:開角緑内障患者におけるSAPの中央11°視野におけるicVEP-SNRと異常との相関
| 平均値 ± Std (n=44) | R | p* | |
| SAP-MD (dB) | -3.83±1.26 | 0.115 | 0.457 |
| もう一方の目の SAP-MD (dB) | -4.86±3.94 | -0.15 | 0.33 |
| RNFLのOCT-厚さの変化(μm) | |||
| 側方上級象限 | -39.31±29.89 | 0.37 | 0.016 |
| 側方の下方象限 | -43.64±29.83 | -0.22 | 0.161 |
| ベースライン IOP (mmHg) | 15.48±2.80 | -0.121 | 0.435 |
| CCT (μm) | 523.24±29.64 | 0.171 | 0.333 |
| *ピアソン相関検定 | |||
| icVEP: 孤立チェックビジュアル呼び起こされる可能性;SNR:信号対雑音比;SAP: 標準の自動ペリメトリー (HFA 30-2 SITA);MD: 平均偏差;OCT: 光コヘレンス断層撮影;RNFL: 神経繊維層のレチン;IOP: 眼圧;CCT: 中央角膜厚 | |||
表3:開放性緑内障患者におけるicVEP-SNRと関連因子との相関
Discussion
icVEPの異なる設定は、異なるM細胞経路を刺激し、異なる脳信号を作成することができます。icVEPの高一時周波数(15Hz)輝度コントラストの条件下で(16%の正のコントラスト)、15人のOAG患者および14の正常観察者を含む研究は、73.33%の感度および100%22の特異性を示した。しかし、これらの患者の半分はOAGを進めていた。そのため、OAG初期段階では、サンプルサイズが小さいため感度を推定できなかった。
Tsaiの研究は、78%の感度(15%の正のコントラストと10Hzの時間変調の条件)と100%の特異性を示し、ROC曲線から94%の精度を示した。これらの結果は、以前の緑内障患者に見られる低コントラストと空間周波数のためにグリーンスタインの研究で改善された。それにもかかわらず、研究9では18人の緑内障患者(17オープンアングル、1角閉鎖)および16の制御の中で11人未満の早期OAG患者があった。
現在の研究では、OAG患者は初期段階のもののみであり、はるかに大きなサンプルサイズが含まれており、icVEPが「実際の」初期段階でOAGを検出するのに本当に有用であることを示唆している。初期のOAG眼の約70%がicVEPによって検出され、患者のSNRは通常の被験者とは大きく異なっていた。
最近の研究では、瞳孔の大きさが正常な被験者のicVEP結果に影響を与える可能性があることを示した。icVEP値は、瞳孔収縮および拡張ならびに光学的なぼかし33の影響を受けた。これは、icVEP測定を行う際に、正確な解釈のために瞳孔サイズと光ぼかしの影響を念頭に置くべきであることを示唆している。現在の研究では、瞳孔サイズを測定し、すべての値が正常範囲に落ちることを保証した。さらに、すべてのEEG信号は感情の影響を受けている可能性があり、これは主に偽陽性エラーを引き起こします。現在の研究では、高気圧によって引き起こされる気分のむらを避けるために、検査の日に≤ 30mmHgのIOPを確保しました。すべての患者は各検査の前に30分間休養し、気分の影響を避けるために再検査も行った。
SNRは、95%信頼円の半径に対するFFCの平均振幅の比として定義した。SNRは>1で有意な応答を示し、視神経の正常な電気生理学的活性を暗示した。≤ 1のSNRは、0.05レベルのバックグラウンドノイズと同様のまたは弱い応答を示し、視神経の異常な電気生理学的活動を暗示した。しかし、0.93のSNRは、ROC曲線を用いた現在の研究における早期OAG患者および対照被験者の差別に最適であった。したがって、0.93のSNR基準は、この研究のための初期のOAG患者におけるGONの重症度を区別することができる。
50%以上のM細胞が黄斑領域にあった。したがって、この窩が刺激された場合、SNR> 1をもたらす強いシグナルが存在する可能性が高い。したがって、正弦波時間信号のない画面中央の2 x 2配列固定クロスは、慎重な固定を促進し、また不十分な固定34で偽陰性エラーを回避することができた。さらに、最近のSD-OCT研究では、視神経頭部の損傷後のタンパク質分解および二次奇形症がRGCアポトーシス35、36、37、38,36,37を生じる可能性があるため、黄斑領域のGGCが緑内障の初期段階でも損傷を受けることを証明した。,38
HFAのパターン偏差に基づく現在の研究における中央16の試験点の分析は、5°-10°のビェルラム領域に対応し、M細胞のほぼ半分が10、11、12、13、14に分布している。10,11,12,13,14この研究は、異なる可能性基準がSNR(負のR値)と負の相関であった異常なテストポイントの数を示した。しかし、p<0.5%が相関が有意であった場合にのみ、icVEPが機能異常を検出し、初期段階のOAGにおける中央視野喪失の重症度を反映することができたことを示唆した。
P細胞およびM-ON経路の刺激に対する応答は、緑内障の初期段階において、中央視野試験26の機能的関与がなくても著しく破壊されると報告されている。しかし、この研究の限界は、icVEP検査には、0.3より大きいBCVA値、-6と+3のディオプター間の球面屈折、および透明な眼媒体を有する患者が必要である。この研究は、より良い視力を持つ初期のOAG目におけるicVEPの有用性のみを示している。したがって、より良い刺激を作成し、視力が悪いOAG目のより正確な基準を定義するために、さらなる研究が必要です。これは、icVEPが緑内障容疑者を識別するための最適な機能試験として機能し、OAGの前メートル法および初期段階として役立つかどうかを判断するのに役立ちます。さらに、もう一つの制限は、研究が支配的な目と非支配的な目の違いを考慮していないということです。これらの経路とこれら2つの目のテストの違いは、EEG信号に影響を与える可能性があります。とりわけ、さらなる研究が行われた後、フローチャートが改善されます。
要約すると、icVEPは、OAG患者の約70%の緑化視覚機能異常を検出することができ、特異性は約95%である。測定された関数は、標準的な自動化された周膜の中枢的な11°視野損失の重症度と、OCTによって検出されたRNFL厚さの減少の両方と相関する。従って、icVEPは、早期OAGを診断するための有用かつ客観的な電気生理学的視野機能試験として役立つ。
Disclosures
すべての著者は開示するものは何もありません。
Acknowledgments
作業の資金源はありません。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| CR-2 AF Digital Non-Mydriatic Retinal Camera | Canon U.S.A., Inc., Melville, NY, USA | Stereoscopic fundus photographs | |
| DGH 500 PachetteTM | DGH Technology, Exton, PA, USA | ultrasound pachymetry | |
| HFA II 750i | Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA | Humphrey Field Analyzer II | |
| Neucodia novel electrophysiological instrument | Huzhou Medconova Medical Technology Co.Ltd., Zhejiang province, P.R. China | icVEP | |
| Spectralis SD-OCT | Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany | OCT |
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