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Neuroscience

Applicazione simultanea della stimolazione transcranica a corrente continua durante l'esposizione alla realtà virtuale

Published: January 18, 2021 doi: 10.3791/61795
Automatic Translation
1,2,3, 1,2,3
1VA RR&D Center for Neurorestoration and Neurotechnology, Providence VA Medical Healthcare System, 2Department of Psychiatry and Human Behavior, Alpert Brown Medical School, 3COBRE Center for Neuromodulation, Butler Hospital

Summary

Questo manoscritto delinea un nuovo protocollo per consentire l'applicazione simultanea della stimolazione transcranica a corrente continua durante l'esposizione a segnali legati al trauma della zona di guerra utilizzando la realtà virtuale per i veterani con disturbo da stress post-traumatico.

Abstract

La stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) è una forma di stimolazione cerebrale non invasiva che cambia la probabilità di attivazione neuronale attraverso la modulazione delle membrane neurali a riposo. Rispetto ad altre tecniche, la tDCS è relativamente sicura, economica e può essere somministrata mentre gli individui sono impegnati in processi cognitivi controllati e specifici. Quest'ultimo punto è importante in quanto la tDCS può influenzare prevalentemente le regioni neurali intrinsecamente attive. Nel tentativo di testare la tDCS come potenziale trattamento per la malattia psichiatrica, il protocollo qui descritto delinea una nuova procedura che consente l'applicazione simultanea di tDCS durante l'esposizione a segnali legati al trauma utilizzando la realtà virtuale (tDCS + VR) per i veterani con disturbo da stress post-traumatico (NCT03372460). In questo protocollo in doppio cieco, ai partecipanti viene assegnato di ricevere 2 mA tDCS, o stimolazione fittizia, per 25 minuti mentre guardano passivamente tre unità di realtà virtuale standardizzate di 8 minuti attraverso l'Iraq o l'Afghanistan, con eventi di realtà virtuale che aumentano di intensità durante ogni unità. I partecipanti si sottopongono a sei sessioni di tDCS + VR nel corso di 2-3 settimane e la psicofisiologia (reattività della conduttanza cutanea) viene misurata durante ogni sessione. Ciò consente di testare all'interno e tra i cambiamenti di sessione nell'ipereccitazione agli eventi di realtà virtuale e gli effetti aggiuntivi della tDCS. La stimolazione viene erogata attraverso un dispositivo tDCS ricaricabile a batteria integrato che utilizza una configurazione unilaterale dell'elettrodo 1 (anodo) x 1 (catodo). Ogni elettrodo è posto in una tasca di spugna riutilizzabile 3 x 3 cm (densità di corrente2,22A/m 2) satura di soluzione salina normale allo 0,9%. Le spugne con elettrodi sono attaccate al cranio del partecipante usando una fascia di gomma con gli elettrodi posizionati in modo tale da colpire le regioni all'interno della corteccia prefrontale ventromediale. L'auricolare per la realtà virtuale viene posizionato sopra il montaggio tDCS in modo tale da evitare interferenze con l'elettrodo.

Introduction

Il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) è una condizione cronica e invalidante che è particolarmente diffusa tra i veterani. Nonostante la sua prevalenza e l'impatto devastante, molti che ricevono una psicoterapia basata sull'evidenza per PTSD hanno sintomi residui significativi1. L'applicazione sinergica della stimolazione cerebrale non invasiva insieme ai principi di psicoterapia focalizzati sul PTSD rappresenta un'opportunità per migliorare i guadagni terapeutici e ridurre gli oneri correlati al PTSD.

Una componente fondamentale del PTSD è l'incapacità di inibire una risposta di paura disadattiva2,3. L'attività patologicamente elevata nell'amigdala e nella corteccia cingolata anteriore dorsale, regioni che facilitano la risposta alla paura, è stata costantemente riportata nel PTSD. Questo è insieme alla ridotta attività nella corteccia prefrontale ventromediale (VMPFC), una regione che si pensa regoli la risposta alla paura3,4,5,6,7. Di conseguenza, l'aumento dell'attività endogena di VMPFC durante l'elaborazione di stimoli che inducono paura può essere un metodo promettente per migliorare l'inibizione della paura e l'efficacia dei trattamenti basati sull'esposizione.

Le psicoterapie basate sull'esposizione, un trattamento di prima linea per il PTSD, mirano a facilitare l'apprendimento correttivo insegnando ai pazienti che l'esperienza pericolosa (cioè la causa del loro PTSD) non è più presente o minacciosa nel loro ambiente attuale8,9. L'impegno emotivo nella terapia PTSD è una componente cruciale del successo10, ma è ostacolato dai pazienti che vogliono evitare di provare emozioni angoscianti e la presenza di disturbi psichiatrici comorbidi. Un approccio accattivante per massimizzare e tenere traccia del coinvolgimento emotivo durante le sessioni è l'utilizzo di ambienti di realtà virtuale (VR) immersivi e contestualmente rilevanti11,12. L'implementazione della VR è supportata da dati precedenti che indicano che la VR potrebbe generare tassi di efficacia paragonabili a quelli osservati con interventi cognitivo-comportamentali standard11, 13,14. La realtà virtuale ha l'ulteriore vantaggio di fornire un ambiente standardizzato per lo sviluppo di trattamenti per test di ipotesi specifiche.

L'ambiente VR consente inoltre l'integrazione di metodi di stimolazione cerebrale non invasivi aggiuntivi, come la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS). tDCS altera l'eccitabilità corticale attraverso la modulazione sottosoglia dei potenziali di membrana a riposo neuronale utilizzando una corrente elettrica costante debole (tipicamente 1 – 2 mA)15. La stimolazione viene in genere fornita in un periodo di 20 - 30 minuti. Gli effetti della tDCS dipendono dalla polarità attuale. Sebbene sia una semplificazione eccessiva, in teoria, il flusso di corrente positiva (cioè la stimolazione anodale) aumenta la probabilità di depolarizzazione neuronale, mentre il flusso di corrente negativo (cioè la stimolazione catodale) diminuisce la probabilità di potenziali d'azione neuronali16,17. Come tale, tDCS pronta il cervello per le successive risposte a stimoli esterni per facilitare l'apprendimento e la memoria18.

tDCS ha un profilo di sicurezza favorevole come tecnica a basso rischio che è ben tollerata e associata a effetti collaterali minimi19,20. tDCS è anche poco costoso; I dispositivi tDCS costano circa $ 9.000 rispetto a > $ 70K per i metodi di stimolazione cerebrale non invasiva clinicamente disponibili, come la stimolazione magnetica transcranica. I dispositivi tDCS sono anche portatili, in quanto sono alimentati a batteria, invece di aver bisogno di un circuito elettrico dedicato. Questa portabilità consente l'uso in qualsiasi ufficio o stanza, anche a casa. Questi fattori consentono di utilizzare tDCS in combinazione con interventi terapeutici tra cui VR e modelli esistenti di trattamento PTSD. L'uso flessibile può essere particolarmente importante nel nuovo panorama che fornisce assistenza psichiatrica e stimolazione cerebrale non invasiva nel mondo post-COVID19.

Il protocollo descritto di seguito è progettato per integrare tDCS durante la somministrazione VR (tDCS + VR) in individui con PTSD correlato alla zona di guerra al fine di aumentare l'assuefazione ansiosa. Le sessioni VR consentono di standardizzare l'esposizione a eventi legati al trauma tra i partecipanti per garantire un contenuto coerente per questa assuefazione. I partecipanti si sottopongono a sei sessioni di tDCS + VR nel corso di due o tre settimane, con ogni sessione composta da tre drive-through VR identici. Sei sessioni sono state selezionate per approssimare la durata della VR in Rothbaum et al.14 e Difede & Hoffman21. Questo numero di sessioni ha mostrato efficacia in studi di trattamento tipici non VR(ad esempio Bryant et al.22)ed è stato ulteriormente informato dai dati di fattibilità del precedente studio pilota23. Durante ogni sessione, viene misurata la psicofisiologia (cioè la conduttanza cutanea). Ciò consente di testare all'interno e tra i cambiamenti di sessione nell'ipereccitazione agli eventi di realtà virtuale e gli effetti aggiuntivi della tDCS. L'intensità tDCS è impostata su 2 mA e viene erogata attraverso uno stimolatore a batteria ricaricabile incorporato che fornisce una corrente continua costante utilizzando un elettrodo unilaterale 1 (anodo) x 1 (catodo). Ogni elettrodo è posto in una tasca di spugna riutilizzabile 3 x 3 cm (densità di corrente2,22A/m 2) satura di soluzione salina normale allo 0,9%. Le spugne con elettrodi sono attaccate al cranio del partecipante utilizzando un archetto di gomma con l'anodo posto sulle regioni Fp1 e AF3 e il catodo sopra PO8 del sistema di coordinazione degli elettrodi EEG 10 – 20 al fine di indirizzare la corteccia prefrontale ventromediale impedendo la stimolazione catodale sulla corteccia prefrontale. Simili montaggi di elettrodi, mirati a colpire il VMPFC, sono stati utilizzati per modulare l'estinzione delle risposte di paura condizionate dal nostro laboratorio24,25 e altri26. Il visore per la realtà virtuale è posizionato sopra il montaggio tDCS in modo tale da evitare interferenze con gli elettrodi tDCS. tDCS dovrebbe iniziare durante l'avvio di VR23 e continuare per tutto il tempo. I partecipanti tornano per visite di valutazione post-trattamento di 1 e 3 mesi per valutare gli effetti a lungo termine di tDCS + VR sui cambiamenti nei sintomi di PTSD, depressione, ansia e rabbia, nonché miglioramenti nel sonno e nella qualità della vita. Le ipotesi da testare sono 1A) la previsione che tDCS + VR attivo, rispetto a sham + VR, si traduce in un maggiore cambiamento sui sintomi del PTSD e sulla qualità della vita / funzione sociale alla fine del trattamento, e 1B) cambiamento sostenuto a 1 e 3 mesi dopo il trattamento e 2) che il cambiamento nelle risposte psicofisiologiche, che riflette l'assuefazione, si riferisce ai cambiamenti nei sintomi del PTSD e nella qualità della vita / funzionamento in modo diverso dopo tDCS + VR attivo rispetto a sham + VR. Questa sperimentazione clinica è registrata con ClinicalTrials.gov Identificatore: NCT03372460.

Protocol

I partecipanti idonei firmano il consenso scritto e informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di ricerca. La ricerca viene eseguita in conformità con le linee guida istituzionali, nazionali e internazionali di ricerca umana. Tutti i metodi descritti sono stati approvati dall'Institutional Review Board del Providence VA Medical Center.

NOTA: il protocollo tDCS+ VR richiede due membri dello staff di ricerca dedicati. Un membro dello staff è il CONTROLLER VR, che gestisce la VR e amministra gli stimoli VR nei vari punti temporali descritti di seguito. Il secondo membro dello staff dello studio gestisce il computer su cui viene raccolta la psicofisiologia.

1. Screening, interviste diagnostiche e risonanza magnetica

  1. Recluta partecipanti composti da veterani maschi e femmine, con particolare attenzione all'Operazione Enduring Freedom (Afghanistan), all'Operazione Iraqi Freedom e all'Operazione New Dawn (Iraq) in base alla seguente idoneità. Criteri di inclusione: (1) diagnosi di PTSD cronico con trauma correlato all'esperienza di warzone, (2) età compresa tra 18-70 anni e (3) se in trattamento, sintomatico nonostante regimi di trattamento stabili in corso per almeno 6 settimane prima delle procedure di studio. I farmaci e la psicoterapia in corso possono continuare invariati durante lo studio. I criteri di esclusione sono i seguenti: soddisfare i criteri di sicurezza stabiliti per la risonanza magnetica (MRI), poiché le procedure di risonanza magnetica sono una componente di questo studio e includono pacemaker cardiaco, dispositivo impiantato (stimolazione cerebrale profonda) o metallo nel cervello, nel midollo spinale cervicale o nel midollo spinale toracico superiore, gravidanza o pianificazione di gravidanza durante lo studio. Ulteriori esclusioni specifiche della tDCS sono lesioni cutanee nel sito di stimolazione che possono alterare l'impedenza (ad esempio, nei vascolari o angiomi). Altri criteri di esclusione sono la storia a vita di lesioni cerebrali traumatiche moderate o gravi (TBI); attuali condizioni mediche instabili; disturbo neurologico significativo attuale (o passato se appropriato) o storia nel corso della vita di a) disturbo convulsivo b) tumori primari o secondari del SNC c) ictus o d) aneurisma cerebrale, qualsiasi disturbo psicotico primario, disturbo bipolare I, disturbi attivi da uso di sostanze moderate / gravi (nell'ultimo mese, esclusa nicotina / caffeina), intento suicidario attivo o piano di tentare il suicidio entro 6 mesi come rilevato sugli strumenti di screening o nel giudizio del team investigativo.
    NOTA: I partecipanti a questo studio sono stati reclutati dal Providence VA.
  2. Ottenere il consenso informato scritto prima dell'avvio di qualsiasi procedura di studio.
  3. Somministrare interviste diagnostiche e questionari per verificare la diagnosi e valutare la gravità del PTSD utilizzando l'intervista clinica strutturata per DSM 5 (SCID-5)27,la scala PTSD somministrata dal clinico (CAPS-5)28e la lista di controllo PTSD per DSM5 (PCL-5)29.
    NOTA: La somministrazione di SCID-5 consente inoltre il rilevamento di eventuali diagnosi di comorbidità che possono precludere i criteri di esclusione dello studio sopra descritti. Ulteriori valutazioni, come il Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self-Report (QIDS-SR)30, spettano ai singoli gruppi di ricerca a seconda delle ipotesi.
  4. Esaminare i partecipanti per la sicurezza a sottoporsi a tDCS e risonanza magnetica in base ai criteri di esclusione sopra elencati.
    NOTA: i moduli di sicurezza per la risonanza magnetica pre-screening possono essere ottenuti da www.MRIsafety.com
  5. Pianifica i partecipanti per completare sei sessioni VR nel corso di due o tre settimane, in modo tale che i partecipanti completino una sessione VR circa ogni due giorni della settimana.

2. Randomizzazione

  1. Prima dell'implementazione iniziale dello studio tDCS + VR, recuperare tDCS attivi e codici sham dal manuale del dispositivo tDCS e inserirli in un programma di randomizzazione per garantire l'accecamento dell'amministrazione tDCS + VR o sham + VR.
  2. Utilizzando il programma di randomizzazione, creare urne di randomizzazione assegnando ai partecipanti di ricevere tDCS attivo o sham durante la realtà virtuale in base al sesso (maschio; femmina) e alla gravità dei sintomi PCL-5 (bassa; alta).
    NOTA: il programma di randomizzazione deve generare un codice del dispositivo tDCS che può essere successivamente inserito nel dispositivo tDCS per garantire che l'amministratore tDCS rimanga cieco all'applicazione di una stimolazione attiva o fittizia. Come tale, questo è un protocollo in doppio cieco in cui sia i partecipanti che gli amministratori tDCS sono ciechi allo stato di stimolazione.

3. Configurazione del dispositivo tDCS

  1. Programmare il dispositivo tDCS con i seguenti parametri e impostazioni, elencati ai sensi dei modelli 3.1.1 e 3.1.2, premendo entrambi i tasti sul lato sinistro del dispositivo tDCS per salvare ogni impostazione.
    1. Impostazione A: rampa da 30 s fino a 1 mA di intensità, stimolazione da 1 mA per 30 s e rampa verso il basso oltre 30 s.
    2. Impostazione B: rampa da 30 s fino a 2 mA di intensità, stimolazione di 2 mA per una durata di 25 minuti e una rampa da 30 s verso lo spegnimento.
  2. Impostare il dispositivo tDCS sulla modalità di studioo su un'altra funzione di doppio accecamento, seguendo le istruzioni del dispositivo tDCS.
    NOTA: l'impostazione A viene utilizzata per ottenere informazioni sull'impedenza prima della stimolazione e la valutazione della tollerabilità tDCS prima di iniziare la VR. Inoltre, l'applicazione di una breve corrente elettrica è stata precedentemente utilizzata per fornire un certo grado di sensazione somatica per aiutare nello studio dell'accecamento24,25,31. L'impostazione B consente di inserire il codice di studio specifico per la randomizzazione (attiva o fittizia) per ciascun partecipante. Le impostazioni C e D non vengono utilizzate in questo protocollo.

4. Configurazione psicofisiologica

  1. Utilizzare un software rigido e software in grado di registrare e analizzare l'attività elettrodermica (EDA) / risposta galvanica della pelle (GSR) su un computer di registrazione psicofisiologica dedicato che è diverso dal computer che esegue il software VR.
  2. Creare un modello di acquisizione dati secondo procedure specifiche del software con le seguenti impostazioni di raccolta dati: 5 μV; 10 HZ; DC. Frequenza cardiaca: guadagno 1000, Norm, DZ, 0,05 Hz.
    NOTA: la creazione di un modello di acquisizione dati garantisce la coerenza delle impostazioni di acquisizione dati tra sessioni e partecipanti.

5. Visita di studio tDCS: configurazione e amministrazione

NOTA: Per i passaggi seguenti l'aggiunta di TM1 e TM2 si riferisce alla ricerca "membro del team 1" e "membro del team 2" in modo che i vari passaggi possano essere completati contemporaneamente.

  1. Quando il partecipante arriva, pulire delicatamente, senza sfregamento vigoroso, la pelle del partecipante nelle aree approssimative in cui le spugne / elettrodi saranno posizionate con un tampone ivilico e lasciate asciugare.
  2. Misurare e registrare la circonferenza della testa del partecipante. Calcola il 5% e il 10% della circonferenza da utilizzare in seguito per il posizionamento degli elettrodi.
  3. Metti la cinghia della testa sul partecipante, coprendo le aree in cui verranno posizionate spugne ed elettrodi, in modo tale che sia ancora possibile inserire un dito sotto la cinghia della testa.
  4. Assicurarsi che il connettore dell'elastico si trovi sul lato della testa in modo che sia fuori mano dagli elettrodi e non interferisca con il display montato sulla testa VR.
  5. Riempire ogni spugna dell'elettrodo con 4 mL di soluzione salina usando una siringa. Inserire gli elettrodi in tasche di spugna.
  6. Mentre sei posizionato dietro il partecipante, stabilisci la posizione per l'elettrodo catodale utilizzando il 10% precedentemente calcolato della circonferenza della testa e misura questa distanza dall'inione della testa a destra. Posizionare l'elettrodo catodale e verificare le misurazioni in modo che il catodo sia approssimativamente dietro l'orecchio destro sul processo mastoideo.
  7. Quindi, riposizionare per affrontare il partecipante e stabilire la posizione per l'elettrodo anodale misurando il 10% precedentemente calcolato della circonferenza della testa dal nasione in su, e quindi misurando il 5% della circonferenza della testa precedentemente calcolato a destra. Posizionare l'elettrodo anodale e verificare le misurazioni in modo che l'anodo tocchi 10 – 20 posizioni dell'elettrodo EEG AF3/Fp1.
  8. Accendere il dispositivo tDCS e quindi collegare gli elettrodi.
  9. Per caricare l'impostazione A, esci dalla modalità di studio premendo il pulsante in alto a destra, quindi inserisci il codice master del dispositivo utilizzando i pulsanti in alto e in basso a sinistra. Dopo aver inserito il codice master, fare clic su OK utilizzando il pulsante in basso a sinistra. Quindi, assicurati che la freccia punti a trigger. Usa il pulsante in alto a destra per spostarti tra le impostazioni fino a quando non legge, carica ... impostazione. Scorri la freccia nella parte inferiore dello schermo utilizzando le frecce a sinistra, quindi usa la freccia in alto a destra per scorrere tutte le impostazioni e tornare all'impostazione A. Infine, fai clic sulla freccia in alto a sinistra per caricare l'impostazione A.
  10. Controllare l'impedenza premendo contemporaneamente il pulsante in alto a destra e in basso a sinistra per confermare che vi sia un contatto adeguato tra gli elettrodi tDCS e il cranio del partecipante. Registrare l'impedenza iniziale.
    1. Assicurarsi sempre che gli elettrodi non siano collegati al dispositivo prima di accenderlo. Allo stesso modo, assicurarsi di scollegare sempre gli elettrodi prima di spegnere il dispositivo.
      NOTA II: Il dispositivo tDCS si spegne automaticamente se l'impedenza è superiore a 55Ω. Come linea guida, non avviare il dispositivo tDCS se l'impendenza è maggiore di 35Ω per limitare la possibilità di uno spegnimento automatico. Se l'impedenza è troppo alta, aggiungere un po 'di soluzione salina alle spugne, spostare i capelli del partecipante fuori mano o stringere l'archetto di gomma se sembra essere troppo allentato. Evitare di gocciolare soluzione salina sul partecipante - se ciò si verifica, le spugne sono troppo sature.
  11. Avviare la stimolazione in Impostazione A. Registrare l'impedenza prima, durante e dopo la stimolazione in Impostazione A. Dopo aver completato la stimolazione nell'impostazione A, rimuovere gli elettrodi dal dispositivo tDCS e spegnere il dispositivo.
  12. TM1: Posizionare due cerotti autoadesivi monouso per elettrodi EDA sulla parte thenar della mano non dominante del partecipante.
  13. TM1: Aprire il software di acquisizione dati EDA/GSR per consentire l'acquisizione di nuovi dati. Aprire il modello di acquisizione dati generato in precedenza e fare clic su Crea/Registra un nuovo esperimento. Calibrare il segnale EDA seguendo istruzioni software specifiche collegando prima un elettrodo a un cerotto per elettrodi, calibrare e quindi collegare il secondo elettrodo al secondo cerotto dell'elettrodo.
  14. TM1: Per garantire un segnale GSR adeguato, chiedere al partecipante di fare un respiro profondo e tenerlo premuto per 10 secondi prima di espirare.
    NOTA: un aumento del GSR dovrebbe essere evidente. Se non viene rilevato alcun cambiamento nel GSR, il personale di ricerca può battere le mani senza preavviso per suscitare una risposta GSR. Un valore basale del livello di conduttanza cutanea inferiore a 2 μS potrebbe essere problematico perché potrebbe indicare una conduttanza cutanea troppo bassa per misurare il GSR durante la sessione VR.
  15. TM2: Accendere il sistema di realtà virtuale e aprire il programma Patient Application. Verificare che la risoluzione dello schermo sia impostata su 1280 x 720 e fare clic su riproduci. Quindi, apri il programma Clinician Controller e seleziona lo scenario di guida rurale in Iraq o lo scenario di guida rurale in Afghanistan in base alla scena più rilevante per il dispiegamento o gli schieramenti dei partecipanti. Nella finestra avatar del paziente, selezionare la posizione di Driver. Imposta il volume del suono al 65% del massimo.
  16. TM2: Con l'assistenza del partecipante, posizionare il display montato sulla testa del partecipante, assicurandosi che il display non disloci gli elettrodi. Controlla il comfort. Quindi, posiziona le cuffie sulla testa del partecipante e controlla il comfort.
  17. TM1: Inizia la raccolta dei dati EDA e registra 2 minuti di EDA di base spiegando al partecipante che dovranno sedersi tranquillamente per 2 minuti. Premere F1 sulla tastiera per segnare l'inizio del periodo di base e F3 per segnare la fine del periodo di base.
    NOTA I: L'utilizzo dei tasti F1, F2 e F3 per le marcature è essenziale per consentire analisi dei dati successive. F5 può essere utilizzato per contrassegnare le interferenze generate dai partecipanti durante la raccolta dei dati EDA(ad esempio tosse, movimento, ecc.).
    1. Dopo il completamento dell'EDA di base, non interrompere la raccolta dei dati EDA, ma continuare a funzionare fino al completamento di tutte e tre le unità.
  18. Accendere il dispositivo tDCS e ricollegare gli elettrodi. Il dispositivo ora riflette la modalità di studio e l'impostazione B. Utilizzare il pulsante in basso a destra per fare clic su OK per confermare che l'impostazione B è programmata per applicare un'intensità di 2 mA per un totale di 25 minuti, con una rampa di 30 s su e una rampa verso il basso ciascuna.
    NOTA: Durante la sessione VR i partecipanti potrebbero esprimere un certo disagio dall'archetto o una sensazione pruriginosa e pungente. Tuttavia, i partecipanti dovrebbero essere istruiti a segnalare qualsiasi dolore o una sensazione di riscaldamento o bruciore sempre più in quanto ciò garantisce l'immediata chiusura del dispositivo tDCS per evitare ustioni cutanee locali.
  19. Inserisci il codice di randomizzazione specifico del partecipante recuperato dal software di randomizzazione e fai clic su OK, quindi avvia la stimolazione premendo il pulsante in alto a sinistra per fare clic su Y.
    NOTA: I partecipanti dovrebbero essere informati che alcune persone soffrono di malattia informatica da VR e che questa sensazione è simile al mal d'auto. Se si verifica una malattia informatica, dovrebbe ritirarsi rapidamente. Prima che il partecipante se ne vada, informarsi se è in grado di utilizzare un veicolo. In caso contrario, è possibile fornire cure di supporto e di solito è sufficiente un tempo di attesa aggiuntivo.
  20. Per avviare l'unità, fare clic sul pulsante Off sotto il controllo del driver.
    NOTA: Ogni partecipante eseguirà tre drive-through per sessione, ciascuno della durata di circa 8 minuti, pari a 24 minuti totali. I 25 minuti di stimolazione attiva o fittizia programmati nel dispositivo tDCS consentono di utilizzare un minuto aggiuntivo per effettuare il check-in con il partecipante tra un drive through e l'altro.
  21. Per la prima sessione (VR1, giorno 1) il controller VR deve guidare il partecipante attraverso il verificarsi di eventi VR utilizzando un prompt verbale durante il primo drive-through come segue: "Più avanti ci sarà un'imboscata stradale. In 3... 2... 1... go" (VR Controller seleziona l'imboscata stradale nel menu VR).
    NOTA: questa zione verrà eseguita solo per il primo drive-through VR nella prima sessione. Per tutti gli altri drive-through o sessioni VR, il partecipante deve passare attraverso l'unità senza richiesta verbale. Tuttavia, il controller VR può ricordare ai partecipanti che vedranno le stesse scene del drive-through precedente, ma non verrà fornito alcun avviso verbale dei prossimi eventi VR.
  22. Controller VR: assicurati che ogni drive-through inizi con almeno 30 secondi di guida solo nell'ambiente VR. Quindi, amministra ogni evento VR (con un minimo di 10 secondi di guida tra ogni evento) facendo clic sull'evento come etichettato nell'ambiente software del controller clinico. Gli eventi VR si verificheranno nel seguente ordine: colpi di pistola, elicottero Blackhawk che vola sopra la testa, imboscata degli insorti e un'altra imboscata degli insorti, seguiti da IED, un'imboscata sul ponte e un'esplosione del veicolo di fronte al veicolo del partecipante. Vedi l'Appendice 1 per la tempistica di vari eventi VR in entrambi gli scenari di guida in Afghanistan e Iraq.
    NOTA: questa sequenza di eventi VR viene ripetuta nello stesso ordine e gli eventi VR vengono ripetuti contemporaneamente durante ciascuno dei tre drive-through VR durante ogni sessione VR.
  23. Mentre il controller VR amministra gli eventi VR, il membro dello staff che monitora l'acquisizione dei dati di conduttanza della pelle preme F2 sulla tastiera ogni volta che viene somministrato un evento VR.
  24. Quando l'auto ritorna all'inizio della guida, interrompere la guida dell'auto facendo clic sul pulsante Acceleratore sotto il controllo del conducente.
  25. Dopo ogni drive-through, il controller VR deve effettuare il check-in con il partecipante per garantire la sicurezza e il comfort del partecipante prima di continuare con il drive-through successivo. Se il partecipante menziona effetti collaterali tDCS potenzialmente più gravi, come un bruciore o una sensazione di riscaldamento crescente, si prega di seguire le linee guida manuali del dispositivo tDCS per fermare tDCS.
  26. Completa le unità 2 e 3 utilizzando lo stesso ordine di eventi VR dell'unità 1.
  27. Dopo aver completato tutti e tre i drive-through VR per una sessione, controlla e registra l'impedenza tDCS uscendo dalla modalità di studio premendo prima il pulsante in alto a destra e inserendo il codice master del dispositivo utilizzando i pulsanti in alto e in basso a sinistra.
  28. Scollegare gli elettrodi dal dispositivo tDCS e spegnere il dispositivo.
  29. Interrogare il partecipante per eventuali potenziali effetti collaterali somministrando un questionario sugli effetti collaterali tDCS32.
  30. Infine, pulire il visore VR, le cuffie e l'archetto in gomma dopo l'uso con tamponi imbeci alcolici e salviette disinfettanti. Fai uno screenshot della traccia EDA completamente raccolta nel tempo per l'elaborazione del controllo qualità.
    NOTA: l'implementazione di ulteriori misure di pulizia e prevenzione potrebbe essere necessaria come precauzione per ridurre la diffusione di COVID-19. Ad esempio, i partecipanti potrebbero aver bisogno di indossare maschere chirurgiche. L'uso di maschere facciali aumenta la probabilità di appannamento delle lenti VR. Il nastro chirurgico può essere utilizzato per fissare le maschere sul naso del partecipante per ridurre l'appannamento. Allo stesso modo, la disponibilità di più arche - sia per tDCS che per l'auricolare VR - e cuffie garantirà un utilizzo distanziato tra i partecipanti per la pulizia e la disinfezione.

6. Analisi

  1. Pre-elaborazione GSR
    1. Utilizzando il software di elaborazione GSR, aprire il file GSR memorizzato del partecipante e salvare una nuova copia del file per la pre-elaborazione in modo che il file di dati grezzi originale rimanga conservato.
    2. Ispeziona visivamente i dati per gli artefatti e la deriva generale, quindi rimuovili o correggili. Segui le linee guida pubblicate in precedenza sulla rimozione e le correzioni degli artefatti per la deriva generale che puoi trovare su https://www.birmingham.ac.uk/Documents/college-les/psych/saal/guide-electrodermal-activity.pdf
  2. Livello di conduttanza cutanea basale
    1. Registrare i valori medi, minimi e massimi (in μS) nel periodo di riferimento di 2 minuti selezionando il periodo di riferimento di 2 minuti con il cursore. Queste informazioni forniscono alcuni indici del livello di conduttanza cutanea tonica e del livello di reattività EDA.
      NOTA: sebbene qui venga utilizzato un periodo di base di 2 minuti, è possibile utilizzare un periodo di tempo più lungo fino a quattro o 5 minuti.
  3. Risposta alla conduttanza cutanea correlata agli eventi (SCR) agli stimoli VR
    1. Determinare e creare epoche relative agli eventi VR utilizzando i contrassegni di eventi di tipo stimolo nei dati selezionando il secondo prima di ogni evento VR e fino a dieci secondi dopo ogni evento VR. La larghezza dell'epoca è la quantità di tempo inclusa per acquisire l'SCR. Ogni set di apparecchiature psicofisiologiche avrà il proprio set di istruzioni per la creazione di epoche. Fare riferimento al manuale del dispositivo di raccolta della psicofisiologia per queste informazioni.
      NOTA I: Sebbene gli SCR abbiano in genere un inizio, o latenza, di 1-3 s dopo la presentazione dell'evento, gli eventi VR non vengono sempre presentati immediatamente quando vengono avviati. Ad esempio, mentre un'esplosione IED e un fuoco di pistola a distanza si verificheranno immediatamente quando avviati, l'inizio del fuoco di pistola come parte di un'imboscata insurrezionale o del sorvolo di un Blackhawk è ritardato di diversi secondi. Pertanto, la finestra di 10 s per le analisi SCR dovrebbe essere abbastanza liberale da catturare SCR in risposta a tutti gli eventi VR.
      NOTA II: Verificare che gli eventi, non gli intervalli di tempo fissi, siano selezionati per l'analisi. Qui gli eventi sono definiti dall'utente tipo 2- evento specifico VR inizio come inserito da un membro del team di ricerca.
    2. Seguire le procedure di elaborazione dei dati come indicato nel software di psicofisiologia utilizzato per segnare l'inizio e la fine di ogni epoca di interesse ed estrarre i dati SCR relativi agli eventi. Vedere l'Appendice 2 per un esempio che utilizza un approccio Trova ciclo. Esporta i dati GSR pre-elaborati per ulteriori analisi.
  4. Ulteriori analisi
    NOTA: Date le epoche relativamente grandi relative agli eventi VR, vale a dire da 1 s prima a 10 s successivi agli eventi VR, il file di output pre-elaborato conterrà sia SCR relativi agli eventi che SCR non correlati agli eventi o SCR non specifici. Per determinare l'SCR correlato all'evento, utilizzare la prima deviazione positiva che supera una soglia di 0,02 μS che si verifica dopo almeno due secondi. Viene scelta una finestra di due secondi poiché l'epoca contiene 1 s prima della presentazione dell'evento VR e gli SCR correlati all'evento non hanno in genere una latenza inferiore a 1 s.
    1. Utilizzando un software di analisi statistica, determinare se la distribuzione dei dati SCR è normale. In caso contrario, applicare una trasformazione a radice quadrata o Log per correggere l'inclinazione/kurtosi seguendo i passaggi appropriati per il pacchetto di analisi statistica utilizzato.
  5. Utilizzare modelli misti lineari per testare l'effetto di tDCS attivo o sham su SCR durante la VR, in cui il gruppo (tDCS attivo o sham) è una variabile tra soggetti, che controlla statisticamente il livello di conduttanza cutanea (SCL) al basale e altri fattori demografici o clinici(ad esempio la gravità del PTSD). Per testare l'effetto della tDCS sull'assuefazione tra una sessione e l'altra, utilizzare la sessione VR (1 – 6) come variabile all'interno dei soggetti. Per valutare l'effetto della tDCS sull'assuefazione all'interno della sessione, utilizzare singoli drive-through (1 – 3) all'interno di ogni sessione VR come variabile all'interno del soggetto.

Representative Results

I risultati rappresentativi qui presentati riflettono i singoli dati psicofisiologici di quattro partecipanti che hanno completato il protocollo sopra delineato. I partecipanti arruolati sono veterani con una diagnosi di PTSD e, in linea con i criteri di inclusione dello studio, hanno un'età compresa tra 18 e 70 anni. Dato che questo è uno studio randomizzato in doppio cieco e controllato in doppio cieco (NCT03372460), non è possibile presentare dati relativi all'efficacia della tDCS attiva rispetto a sham. Pertanto, vengono presentati i singoli dati di conduttanza cutanea grezzi, non elaborati, raccolti come parte di questo studio clinico in corso. Ciò fornirà informazioni preliminari su ciò che ci si potrebbe aspettare, compresi gli ostacoli nella raccolta di dati psicofisiologici e in particolare le registrazioni della conduttanza cutanea. I dati su dodici veterani con PTSD correlato alla zona di guerra che utilizzano il protocollo di cui sopra come parte di uno studio pilota separato sono stati precedentemente pubblicati23.

Sulla base dell'ispezione visiva delle tracce di conduttanza cutanea, il partecipante A (Figura 1) sembra mostrare segni di assuefazione tra una sessione e l'altra dalla prima sessione VR al punto medio del protocollo, durante la terza sessione VR, fino all'ultima, sesta sessione VR.

Figure 1
Figura 1: Esempio di tracciamento dei dati grezzi sulla conduttanza cutanea dal partecipante A. La Figura 1 mostra schermate dei dati grezzi sulla conduttanza cutanea ottenuti durante la sessione VR 1 (in alto), la sessione VR 3 (al centro) e la sessione VR 6 (in basso). Le riduzioni della reattività della conduttanza cutanea indicano l'assuefazione tra una sessione e l'altra. Le sessioni VR 2, 4 e 5 non sono raffigurate per consentire un migliore confronto visivo dei tracciati della conduttanza cutanea. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

L'ispezione visiva del tracciamento della conduttanza cutanea grezza del partecipante B (Figura 2) sembra indicare l'assuefazione all'interno della sessione quando si confronta il primo drive-through (quadrato rosso) con il terzo drive-through (quadrato verde). Studi precedenti suggeriscono che, sebbene l'assuefazione all'interno della sessione sia importante, l'assuefazione tra una sessione e l'altra può essere un migliore predittore del successo del trattamento basato sull'esposizione prolungata per PTSD33,34.

Figure 2
Figura 2: Esempio di tracciamento dei dati grezzi sulla conduttanza cutanea dal partecipante B. La Figura 2 mostra schermate dei dati grezzi sulla conduttanza cutanea ottenuti durante la prima unità (quadrato rosso) e la terza unità (quadrato verde) di una sessione VR. I dati rappresentati in questa figura possono indicare l'assuefazione all'interno della sessione dal primo drive-through al terzo drive-through. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

L'ispezione visiva dei dati grezzi sulla conduttanza cutanea del partecipante C (Figura 3) sembra mostrare un profilo di assuefazione meno netto rispetto al partecipante A (Figura 1), questo partecipante dimostra tuttavia sia l'assuefazione tra sessione che all'interno della sessione. Inoltre, e simile al partecipante A, il livello di conduttanza cutanea è numericamente più alto durante la prima sessione VR rispetto alle restanti cinque sessioni.

Figure 3
Figura 3: Esempio di tracciamento dei dati grezzi sulla conduttanza cutanea dal partecipante C. La Figura 3 mostra gli screenshot dei dati di conduttanza della pelle grezzi del partecipante C per le sessioni VR da 1 a 6 ordinati dall'alto verso il basso. Il partecipante C sembra dimostrare sia l'abitudine tra sessione che all'interno della sessione. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

I dati grezzi sulla conduttanza cutanea del partecipante D (Figura 4) dimostrano un livello di conduttanza cutanea che può essere considerato troppo basso per analisi adeguate con l'assenza di risposte di conduttanza cutanea visivamente rilevabili. In quanto tali, questi dati rappresentano un errore di raccolta dei dati. Sebbene i dati grezzi rivelino anche la presenza di artefatti e la perdita di segnale dell'elettrodo, i livelli di conduttanza cutanea persistentemente bassi e l'assenza di risposte di conduttanza cutanea visivamente rilevabili in tutte e sei le sessioni VR sono evidenti per questo individuo.

Figure 4
Figura 4: Esempio di tracciamento dei dati grezzi sulla conduttanza cutanea dal partecipante D. La Figura 4 mostra gli screenshot dei dati grezzi sulla conduttanza cutanea del partecipante D durante le sessioni VR da 1 a 6, ordinati dall'alto verso il basso, dimostrando livelli e risposte di conduttanza cutanea non misurabili, nonché artefatti (ovali blu) e perdita di segnale dell'elettrodo EDA (quadrato verde). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Discussion

Il protocollo descritto sopra descrive l'applicazione simultanea di tDCS e VR, al contrario dell'applicazione seriale di entrambe le tecniche. Rispetto ai metodi esistenti, l'applicazione simultanea di tDCS con VR è importante. Mentre la VR fornisce un ambiente contestualmente ricco e immersivo per l'elaborazione legata alla paura, la stimolazione sottosoglia fornita dalla tDCS consente i modulati dell'attivazione neurale intrinseca associata a questa elaborazione correlata alla paura. Ci sono molteplici passaggi critici in questo protocollo che possono essere suddivisi in quelli relativi all'implementazione di tDCS + VR e quelli relativi all'acquisizione di dati psicofisiologici per le analisi. Per quanto riguarda tDCS + VR, è di fondamentale importanza garantire la corretta randomizzazione e l'applicazione simultanea di tDCS durante l'intera sessione VR. Un altro membro dello staff in cieco può eseguire un'ulteriore conferma della randomizzazione.

Per quanto riguarda la garanzia di tDCS + VR simultanei, due aspetti sono importanti; 1) l'impedenza raggiunta durante la configurazione tDCS e 2) l'avvio del dispositivo tDCS in prossimità dell'avvio della VR. Quest'ultimo problema è relativamente semplice e dovrebbe garantire che tDCS venga applicato continuamente durante la presentazione VR pur rimanendo ben entro i limiti di sicurezza di tDCS quando viene applicata un'intensità di 2 mA su una durata di 25 minuti20. Per quanto riguarda l'impedenza, è auspicabile una bassa impedenza. Sapere se si ottiene un'adeguata impedenza o qualità del contatto dipende dal dispositivo tDCS utilizzato. Alcuni dispositivi mostreranno l'impedenza in Ohm, dove più basso è meglio, mentre altri dispositivi utilizzano una scala di visualizzazione a 10 o 20 punti che rappresenta la qualità del contatto, dove più alto è meglio. Indipendentemente dal dispositivo specifico, l'uso della normale soluzione salina allo 0,9% di NaCl, al contrario della normale acqua del rubinetto per inumidire le spugne dell'elettrodo, migliora l'impedenza35. L'uso di acqua di rubinetto regolare dovrebbe essere ulteriormente evitato perché associato al verificarsi di piccole lesioni cutanee35,36, uno dei più gravi possibili effetti collaterali della tDCS. Le lesioni cutanee possono verificarsi anche se la pelle sotto gli elettrodi è vigorosamente abrasa prima della tDCS37 o se viene utilizzato un gel conduttivo, che può seccare35,38e quindi dovrebbe anche essere evitato. Infine, un'elevata impedenza prima dell'avvio di tDCS può comportare il raggiungimento o il superamento dei parametri di sicurezza prescritti del dispositivo, che attiveranno il dispositivo per arrestare l'amministrazione VR intermedia. Sebbene sia importante inumidire sufficientemente le spugne degli elettrodi per garantire un'adeguata impedenza, questo dovrebbe essere bilanciato non immergendo eccessivamente gli elettrodi, in quanto ciò potrebbe causare perdite o gocciolamenti di soluzione salina quando viene posizionato il visore VR. La perdita di soluzione salina può consentire alla corrente elettrica di "diffondersi" su un'area più ampia con conseguente densità di corrente inferiore, ma sconosciuta39, che dipende dall'intensità tDCS (in mA) e dalla dimensione degli elettrodi (in cm2). Allo stesso modo, è importante che il display montato sulla testa VR non tocchi fisicamente le spugne / elettrodi per evitare l'interruzione del flusso di corrente e lo spostamento degli elettrodi mentre i partecipanti muovono la testa.

In questo protocollo, la conduttanza cutanea è considerata una misura di esito primario. La conduttanza cutanea è una misura psicofisiologica dell'attività del sistema nervoso simpatico40. I fattori tipici associati all'acquisizione della conduttanza cutanea, come gli effetti della temperatura e dell'umidità ambientale, l'invecchiamento, lo stato di fumo, l'uso di caffeina e l'uso di farmaci con effetti anticolinergici41, dovranno essere considerati, ma non possono sempre essere eliminati. Ad esempio, è possibile chiedere ai partecipanti di astenersi dall'uso di prodotti contenenti caffeina prima delle sessioni di VR, ma non è etico chiedere loro di interrompere i farmaci antidepressivi. Inoltre, per ragioni che non sono sempre chiare, una parte degli individui dimostra livelli di conduttanza cutanea molto bassi o non misurabili e/o risposte di conduttanza cutanea, evidenziate nella Figura 4. È quindi importante registrare una dimensione del campione sufficiente a tollerare la perdita o l'assenza di dati. Specifico per l'implementazione di questo protocollo, va anche menzionato che i marcatori di eventi sono attualmente inseriti manualmente durante l'acquisizione dei dati psicofisiologici. Sebbene questa sia una limitazione, non è raro nei sistemi ospedalieri che un computer gestito non ospedaliero, in questo caso il computer che esegue l'ambiente VR, non possa essere collegato alla rete informatica ospedaliera crittografata. Ciò significa che non è possibile che il computer che esegue l'ambiente VR invii segnali(ad esempio attraverso un impulso TTL) al computer di acquisizione dati psicofisiologici che si trova sulla rete ospedaliera. Anche se meno elegante, una soluzione è quella di avere due membri del team di ricerca presenti durante ogni sessione VR; uno che controlla la somministrazione vr e uno che inserisce manualmente i marcatori di eventi al tracciamento psicofisiologico, come si può vedere nella parte superiore di ogni figura (vedi Figura 1, Figura 2, Figura 3 e Figura 4). Tuttavia, questo non affronta la presenza di una leggera differenza di tempo, meno di mezzo secondo, da quando gli eventi VR vengono avviati dal controller VR e inserendo il marcatore di eventi dalla seconda persona. Studi futuri potrebbero voler mitigare questo in modo che i marcatori di eventi possano essere registrati automaticamente. Tuttavia, la presenza di un secondo membro del team di ricerca – diverso dalla persona che gestisce l'ambiente VR – che può osservare il partecipante durante le sessioni è altamente raccomandata. Ci si dovrebbe aspettare che alcuni partecipanti possano avere forti reazioni emotive durante lo studio o sperimentare effetti collaterali correlati alla malattia informatica. La capacità del team di ricerca di rispondere rapidamente a queste situazioni garantisce la migliore assistenza possibile.

In sintesi, questo protocollo utilizza tDCS simultaneo durante la realtà virtuale per aumentare l'abitazione in scenari legati al trauma. Il vantaggio principale di questo approccio è l'uso di un contesto immersivo correlato al trauma e l'applicazione di una tecnica di stimolazione cerebrale non invasiva durante un processo cognitivo clinicamente rilevante, invece di fare entrambi consecutivamente. Mentre il protocollo qui descritto utilizza l'applicazione in ufficio in un campione veterano con PTSD, questo approccio di stimolazione cerebrale simultanea non invasiva e realtà virtuale può tradursi in altri disturbi basati sulla paura e sull'ansia, nonché applicazioni a casa di approcci basati sull'esposizione.

Disclosures

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Acknowledgments

Vorremmo ringraziare Sydney Brigido, Hannah Hallett, Emily Aiken, Victoria Larson, Margy Bowker, Christiana Faucher e Alexis Harle per il loro impegno dedicato a questo progetto. Questo lavoro è stato supportato da un Merit Award (I01 RX002450) dagli Stati Uniti (USA) Dipartimento degli affari dei veterani, servizio di ricerca e sviluppo della riabilitazione e il Centro per la neurorestorazione e la neurotecnologia (N2864-C) presso il Providence VA (VA Rehabilitation Research and Development Service). Le opinioni espresse in questo articolo sono quelle degli autori e non rappresentano le opinioni del Dipartimento degli affari dei veterani degli Stati Uniti o del governo degli Stati Uniti. Ringraziamo tutti i partecipanti.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
ECG data acquisition module Biopac Part #: ECG100C ECG100C Electrocardiogram Amplifier records electrical activity generated by the heart to record ECG.
ECG electrode patches Biopac Part #: EL503, EL503-10 These pre-gelled disposable electrodes have a circular contact and are most suitable for short-term recordings, including surface EMG, ECG, EOG, etc
ECG leads Biopac 2 x Part #: LEAD110 These electrode leads are used with the EL500 series disposable snap electrodes.
EDA/GSR acquisition module Biopac Part #: EDA100C The EDA100C Electrodermal Activity Amplifier measures both the skin conductance level (SCL) and skin conductance response (SCR) as they vary with sweat gland (eccrine) activity due to stress, arousal or emotional excitement.
EDA/GSR electrode patches Biopac Part #: EL507, EL507-10 These disposable snap electrodes are designed for electrodermal activity studies and are pre-gelled with isotonic gel. The latex-free electrodes conform and adhere well to fingers/hands. Use with LEAD110A or SS57L unshielded electrode lead.
EDA/GSR leads Biopac 2 x Part #: LEAD110, LEAD110A, LEAD110S-R, LEAD110S-W These electrode leads are used with the EL500 series disposable snap electrodes.
HD/tDCS-Explore Neurotargeting Software Soterix Medical Contact Soterix Medical Software to assist in electrical field modeling and optimization of electrode montages for brain targeting. Free available options include ROAST and SIMNibs that run in Matlab.
Psychophysiology (ECG & EDA/GSR) analysis software Biopac Part #: ACK100W, ACK100M Biopac AcqKnowledge software data acquisition and analysis software allows for waveform analysis and instantly view, measure, analyze, and transform data.
Psychophysiology measuring equipment for ECG and EDA/GSR Biopac Part #: MP160WSW, MP160WS MP160 data acquisition system; needs connected EDA/GSR and ECG modules ordered separately, see next two entries.
Randomization and data capture software Redcap https://www.project-redcap.org/ REDCap software and consortium support are available at no charge to non-profit organizations that join the REDCap consortium. Joining requires submission of a standard, online license agreement.
Saline - 0.9% NaCi e.g Vitality Medical e.g. #37-6280 Regular saline can be purchased from different vendors.
tDCS electrodes and sponges Jali Medical (USA) Contact Jali Medical tDCS electrodes and sponges sold separately - contact vendor to order correct size (e.g. 5x5 cm)
Transcranial direct current stimulator (tDCS) Jali Medical (USA) Contact Jali Medical The neuroConn DC-STIMULATOR PLUS* is a single-channel programmable direct and alternating Current Stimulator.
Virtual reality system Virtually Better Contact Virtually better PTSD Suite from Virtually better "Bravemind" is an application for clinicians specializing in treating Posttraumatic Stress Disorder (PTSD).

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