Engineering

보존된 배출 분수로 심부전의 덩어리 매개변수 및 유한 원소 모델링

Published: February 13, 2021 doi: 10.3791/62167

Luca Rosalia*^1,2, Caglar Ozturk*¹, Ellen T. Roche^1,2,3

¹Institute for Medical Engineering and Science, Massachusetts Institute of Technology, ²Health Science and Technology Program, Harvard/Massachusetts Institute of Technology, ³Department of Mechanical Engineering, Massachusetts Institute of Technology

* These authors contributed equally

Summary

이 작품은 일괄 매개 변수 접근 방식과 유한 요소 분석을 기반으로 보존 된 배출 분획을 가진 심부전의 두 가지 계산 모델을 소개합니다. 이러한 모델은 압력 과부하 및 심실 규정 준수 감소에 의해 유도된 좌심실 및 관련 혈관의 혈역학적 변화를 평가하는 데 사용됩니다.

Abstract

심혈관 질환의 전산 모델링 분야의 과학적 노력은 주로 감소 된 배출 분수 (HFrEF)와 심장 마비에 초점을 맞추고있다, 광범위하게 보존 배출 분수와 심부전을 간과 (HFpEF), 이는 최근에 전 세계적으로 심장 마비의 지배적 인 형태가되고있다. 실리코 표현에서 HFpEF의 빈약성에 의해 동기를 부여, 두 개의 별개의 계산 모델은 왼쪽 심실 압력 과부하로 인한 HFpEF의 혈역학을 시뮬레이션하기 위해이 논문에 제시된다. 먼저, 숫자 솔버를 사용하여 객체 지향 덩어리 매개변수 모델을 개발했다. 이 모델은 구성 요소의 기하학적 및 기계적 특성에 따라 달라지며 낮은 계산 비용의 이점을 제공하는 0차원 (0D) Windkessel과 같은 네트워크를 기반으로합니다. 둘째, FEA(유한 요소 분석) 소프트웨어 패키지가 다차원 시뮬레이션의 구현을 위해 활용되었다. FEA 모델은 전기 기계 심장 반응, 구조 변형 및 유체 캐비티 기반 혈역학의 3차원 (3D) 다중 물리학 모델을 결합하고 단순화 된 덩어리 파라미터 모델을 사용하여 다양한 유체 충치 간의 유량 교환 프로파일을 정의합니다. 각 접근법을 통해, 압력 과부하로 인한 좌심실및 근위 혈관의 급성 및 만성 혈역학적 변화가 성공적으로 시뮬레이션되었습니다. 특히, 압력 과부하는 대동맥 판막의 오리피스 면적을 감소시킴으로써 모델링되었으며, 만성 리모델링은 좌심실 벽의 준수를 줄임으로써 시뮬레이션되었다. HFpEF의 과학적 및 임상 문헌과 일치, 두 모델의 결과 (i) 왼쪽 심실과 대동맥 사이의 경질 압력 그라데이션의 급성 고도 및 뇌졸중 볼륨의 감소와 (ii) 말기 확장기 왼쪽 심실 볼륨의 만성 감소, 확장기 기능 장애를 나타내는. 마지막으로, FEA 모델은 HFpEF 심근의 스트레스가 심장 주기 전반에 걸쳐 건강한 심장 조직보다 현저하게 높다는 것을 보여줍니다.

Introduction

심부전은 전 세계적으로 사망의 주요 원인이며, 심장이 신체의 대사 요구를 따라잡기 위해 적절하게 펌핑하거나 채울 수 없을 때 발생합니다. 배출 분획, 즉, 각 수축으로 배출되는 좌심실에 저장된 혈액의 상대적 양은 임상적으로 (i) 심부전으로 심부전을 감소시키는 심부전(HFrEF) 및 (ii) 심부전을 보존된 배출 분획(HFpEF)으로 분류하는 데 임상적으로^{사용되며,}각각 45% 미만또는 45%^미만의배출 분획을 위해,^35%이상 배출분획을 발생시키는 데 사용됩니다. HFpEF의 증상은 종종 좌심실 압력 과부하에 대한 응답으로 발생하며, 이는 대동맥 협착증, 고혈압 및 좌심실 유출로 방해^3,^4,^5,^6,^7을포함한 여러 조건에 의해 유발될 수 있다. 압력 과부하는 분자 및 세포 수차의 폭포를 구동하여 왼쪽 심실 벽 (동심 리모델링)의 두껍게 하고 궁극적으로 규정 준수^8,^9,^10의벽 경화 또는 손실로 이어집니다. 이러한 생체 역학 적 변화는 심혈 관 혈역학에 영향을 미치는 그들은 높은 말 기압 압력 볼륨 관계 와 최종 확장기 볼륨의 감소에 발생^11.

심혈관 시스템의 전산 모델링은 생리학과 질병 모두에서 혈압과 흐름에 대한 이해를 발전시켰으며 진단 및 치료^{전략(12)의}개발을 촉진하였다. 실리코 모델에서 낮은 계산 수요와 함께 글로벌 혈역학 적 특성을 평가하기 위해 분석 방법을 활용하는 전자와 함께 저차원 또는 고차원 모델로 분류되며, 후자는 2D 또는 3D^{도메인(13)에서}심혈관 역학 및 혈역학에 대한 보다 광범위한 다중 스케일 및 다물리학 적 설명을 제공한다. 덩어리 매개 변수 Windkessel 표현은 낮은 차원 설명 중 가장 일반적입니다. 전기 회로 비유 (옴의 법칙)에 기초하여, 이것은 저항, 정전 용량 및 유도 원소^14의조합을 통해 심혈관 시스템의 전반적인 혈역학 적 행동을 모방한다. 이 그룹의 최근 연구는 기존의 전기 아날로그 모델보다 더 직관적 인 방법으로 대형 선박 심장 챔버 및 밸브의 기하학 및 역학의 변화를 모델링 할 수있는 유압 도메인에서 대체 Windkessel 모델을 제안했다. 이 시뮬레이션은 물체 지향 수치 솔버(재료의 표참조)에서 개발되었으며 정상적인 혈역학, 심장 호흡 커플링의 생리적 효과, 단일 심장 생리학의 호흡 구동 혈류 및 대동맥 수축으로 인한 혈역학적 변화를 포착할 수 있습니다. 이 설명은^{심부전(15)을}포함한 병리학적 조건의 스펙트럼을 모델링하는 물리적으로 직관적인 접근 방식을 제공함으로써 덩어리 파라미터 모델의 기능을 확장한다.

고차원 모델은 FEA를 기반으로 현면성 혈역학 및 유체 구조 상호 작용을 계산합니다. 이러한 표현은 국혈 전도에 대한 상세하고 정확한 설명을 제공할 수 있습니다. 그러나, 낮은 계산 효율때문에, 그들은 전체 심장 혈관 나무의 연구에 적합하지 않습니다^16,^17. 소프트웨어 패키지(재료의 표참조)는 전기 기계 반응, 구조적 변형 및 유체 캐비티 기반 혈역학을 통합하는 4 챔버 성인 인간의 심장의 해부학적으로 정확한 FEA 플랫폼으로 사용되었습니다. 적응된 인간 심장 모델은 또한 상이한 유체 충치 간의 유동 교환을 정의하는 간단한 덩어리 파라미터 모델뿐만 아니라 심장^조직(18,^19)의완전한 기계적 특성화를 포함한다.

여러 덩어리 매개 변수 및 FEA 모델의 심장 마비 는 혈역학 이상을 캡처하고 치료 전략을 평가하기 위해 공식화되었으며, 특히 HFrEF^20,^21,^22,^{23, 24에}대한 기계적 순환 보조 장치의 맥락에서. 다양한 복잡성의 광범위한 0D 덩어리 파라미터 모델은 따라서 2개또는 3원 정도의 전기 아날로그 Windkessel^{시스템(20,}^21,^23,^24)의최적화를 통해 생리및 HFrEF 조건에서 인간의 심장의 혈역학을 성공적으로^{포착했다.} 이들 표현의 대부분은 심장의 수축 작용을 재현하고 심실 충진^25,^26,^27을설명하기 위해 비선형 단횡확장압력-부피 관계를 사용하는 시간-엘리스런 제형을 기반으로 한 단색 또는 쌍원성 모델이다. 복잡한 심혈관 네트워크를 캡처하고 심방 및 심실 펌핑 동작을 모두 모방한 포괄적인 모델은 장치 테스트를 위한 플랫폼으로 사용되었습니다. 그럼에도 불구하고, HFrEF의 분야 주변에 문학의 중요한 몸이 존재하지만, HFpEF의 실리코 모델에서 거의^20,^22,^28,^29,^30,^31이제안되었다.

최근 버크호프(Burkhoff)^등(32)과 그라네거^외(28)가개발한 HFpEF 혈역학의 저차원 모델은 4챔버 심장의 압력 볼륨(PV) 루프를 캡처하여 HFpEF의 다양한 표현형의 혈역학을 완전히 재구성할 수 있다. 또한 실리코 플랫폼에서 CFpEF의 기계적 순환 장치의 타당성을 평가하고 생리학 연구와 장치 개발을 위한 HFpEF의 전산 연구를 개척합니다. 그러나, 이 모형은 질병 진행 도중 관찰된 혈액 흐름 및 압력에 있는 역동적인 변경을 포착할 수 없습니다. Kadry^외(30)의 최근 연구는 저차원 모델에서 심근의 활성 이완 및 왼쪽 심실의 수동 경직성을 조정하여 확장기 기능 장애의 다양한 표현형을 포착한다. 그들의 작품은 심근의 활성 및 수동 특성을 기반으로 확장기 기능 장애의 포괄적인 혈역학 분석을 제공합니다. 마찬가지로, 고차원 모델의 문헌은 주로 HFrEF^19,^33,^34,^35,^36,^37에초점을 맞추고 있다. Bakir^{외. 33은} HFrEF 혈역학 프로파일과 좌심실 보조 장치(LVAD)의 효능을 예측하기 위해 완전히 결합된 심장 유체 전기역학 FEA 모델을 제안했습니다. 이 쌍방 (또는 두 챔버) 모델은 LVAD 지원^33,³⁷건강한 심장, HFrEF 및 HFrEF의 혈역학을 시뮬레이션하기 위해 결합 된 Windkessel 회로를 이용하였다.

유사하게, Sack^{외. 35는} 오른쪽 심실 기능 장애를 조사하기 위하여 심실 모형을 개발했습니다. 이들의 쌍심기 형상은 환자의 자기 공명 영상(MRI) 데이터로부터 얻어졌으며, 모델의 유한요소 메쉬는 이미지 세분화를 사용하여 VAD 지원 실패^{우심실(35)의}혈역학을 분석하였다. 4챔버 FEA 심장 접근법은 심장^19,^34의전기 기계적 거동 모델의 정확도를 향상시키기 위해 개발되었다. 이원내 설명과는 달리, 인간 심장의 MRI 유래 4 챔버 모델은 심혈관 해부학^18의더 나은 표현을 제공한다. 이 작업에 사용되는 심장 모델은 4 챔버 FEA 모델의 확립 된 예입니다. 덩어리 파라미터 및 쌍실 FEA 모델과 는 달리, 이 표현은 질병 진행^{34, 37}도중 생기는 혈역학적인 변화를 포착합니다. Genet et al.^34는예를 들어, HFrEF 및 HFpEF에서 관찰된 리모델링의 수치 성장 모델을 구현하기 위해 동일한 플랫폼을 사용했다. 그러나, 이러한 모델은 구조적 역학에 대한 심장 비대의 효과를 평가하고 관련 혈역학에 대한 포괄적인 설명을 제공하지 않습니다.

이 작품에서 실리코 모델에서 HFpEF의 부족을 해결하기 위해 이 그룹^15와 FEA 모델이 이전에 개발한 일괄 매개 변수 모델은 HFpEF의 혈역학 적 프로파일을 시뮬레이션하기 위해 재적응되었습니다. 이를 위해 각 모델의 베이스라인에서 심혈관 혈역학을 시뮬레이션하는 기능이 먼저 입증됩니다. 심장 리모델링-HFpEF-의 전형적인 특징으로 인해 협착으로 인한 좌심실 압력 과부하 및 감소된 좌심실 규정 준수의 효과는 평가될 것입니다.

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Protocol

1. 0D 덩어리 매개변수 모델

시뮬레이션 설정
참고: 숫자 솔버 환경에서(재료 표참조)에서 도 1에도시된 대로 도메인을 구성합니다. 이는 대동맥, 폐동맥, 우수하고 열등한 정맥캐바에 등 근위혈관뿐만 아니라 4챔버 심장, 상반부, 하체 및 흉부 구획으로 구성된다. 이 시뮬레이션에 사용되는 표준 요소는 기본 유압 라이브러리의 일부입니다. 자세한 내용은 보충 파일에서찾을 수 있습니다.
1. 유압 파이프라인, 일정한 볼륨 유압 챔버, 선형 저항, 원심 펌프, 체크 밸브, 가변 영역 오리피스 및 사용자 정의 유압 유체 : 유압 라이브러리를 탐색하여 필요한 요소를 찾습니다.
  1. 유압 파이프라인 요소를 작업 공간에 놓습니다.
    참고: 이들은 혈관과 심장 실에 있는 벽 규정 준수 및 액체 압축성 뿐만 아니라 마찰 손실을 설명합니다. 이 블록을 통해 압력 손실은 Darcy-Weisbach 법을 사용하여 계산되는 반면 벽 준수로 인한 직경 의 변화는 규정 준수 비례 상수, 발광 압력 및 시간 상수에 따라 달라집니다. 마지막으로 유체 압축성은 매체의 벌크 계수에 의해 정의됩니다.
  2. 일정한 볼륨 유압 챔버 요소를 삽입하여 벽 준수 및 유체 압축성을 정의합니다.
    참고: 이 블록은 마찰로 인한 압력 손실을 고려하지 않습니다.
  3. 흐름에 대한 저항을 정의하기 위해 선형 저항 요소를 추가합니다.
    참고: 이것은 전기 아날로그 Windkessel 모델에 사용되는 저항 요소와 유사하게, 혈관의 기하학적 특성과 는 별개입니다. 원심 펌프, 체크 밸브, 가변 영역 오리피스 및 사용자 정의 유압 유체 원소와 같은 다른 블록은 시스템에 원하는 압력 입력을 생성하고 혈류에 대한 심장 판막의 효과를 모델링하고 혈액의 기계적 특성을 정의하기 위해 삽입되어야 합니다. 이러한 요소를 통해 생리학과 질병 모두에서 심혈관 시스템의 행동을 완전히 포착할 수 있습니다. 원심 펌프의 입력 신호는 도면 S1A에서찾을 수 있다.
  4. 사용자 지정 가변 준수 준수 챔버 요소를 통해 각 심장 챔버의 수축성을 모델링합니다.
    참고: 이는 규정 준수를 시간 변화사용자 정의 입력 신호로 허용하며 시간 변화형 엘라스트론모델(그림 S1B-D)을기반으로 합니다.
2. 표 S1에도시된 바와 같이 각 요소에 대한 매개변수를 제공하며, 또한 Rosalia 외^15에서 발견됨
3. LV 펌프, 가변 준수 규정 준수 요소 및 가변 영역 오리피스 블록과 같이 시간 따라 달라진 사용자 정의 입력 신호가 필요한 각 블록에 대해 물리적 신호(PS) 반복 시퀀스 요소를 삽입합니다.
  참고: 이 시뮬레이션에 사용되는 입력 신호는 그림 S1에서찾을 수 있습니다.
4. 기본 ODE 23t 암시적 솔버를 선택하고 100s에 대한 시뮬레이션을 실행하여 정상 상태에 도달합니다.

2. FEA 모델

시뮬레이션 설정
참고: FEA 모델은 결합된 전기-기계적 분석을 순서대로 사용합니다. 이 모델에서, 전기 분석은 먼저 수행된다; 그런 다음 생성된 전기 전위는 다음 기계적 분석에서 여기원으로 사용됩니다. 따라서, 시뮬레이션 설정에는 FEA 시뮬레이션소프트웨어(재료 표)^18에서미리 정의된전기(ELEC)및기계(MECH)도메인의 두 가지 작업 도메인이 포함되어 있다. 따라서 다음 섹션에서는 분석 워크플로우만 설명합니다. FEA 모델은 전기 및 기계 재료^{모델링(18)에}대해 다음과 같은 사용자 서브루틴 HETVAL, VUANISOHYPER및 UAMP를 사용합니다.
1. ELEC 도메인을 탐색하여 표준 모듈에서 미리 정의된 온도 프로시저를 사용하여 전기 분석을 수행합니다.
  1. BEAT라는단일 분석 단계를 사용합니다. 심장 주기의 지속 시간을 500ms로 설정하고 sinoatrial (SA) 노드(노드 세트 : R_Atrium-1.SA_NODE)를나타내는 노드 세트에 전기 전위 펄스를 적용합니다.
  2. 모델^{가이드(18)에}설명된 대로 부드러운 스텝 진폭 정의로 -80mV에서 20mV이상 20mV까지 200mV에 이르는 기본 전기 파형을 검토한다. 전기 해석에서 재료 상수의 기본 값을 사용하여 AV 지연을 조정합니다.
  3. 작업 모듈을 실행하고 하트 elec이라는작업을 만듭니다.
2. 전기 분석 설정이 완료되면 MECH 도메인을 탐색하여 유체 캐비티 기반 기계적 분석을 수행합니다.
  참고: 기계적 시뮬레이션은 전기 분석 후 수행되며, 그 결과 전기 전위는 기계적 분석을 위한 여기소스로 사용됩니다. 기계적 해석에는 여러 단계가 포함되어 있습니다.
  1. PRE 로드, BEAT1및 RECOVERY1이라는세 가지 주요 단계를 사용합니다. PRE-LOAD 단계에서는 심장의 미리 강조된 상태의 경계 조건을 검토합니다. 유체 챔버의 압력을 선형으로 램프하는 단계 시간으로 0.3 s를 사용합니다.
    참고: 미리 정의된 유체 캐비티 압력 값은 표 S3에표시됩니다. 심장의 사전 응력 상태는 이미 일반 심장 시뮬레이션 설정에 정의되었으며, 테이블 S5에나열된 바와 같이 초기 노드 조건이 외부 시뮬레이션 파일에 제공됩니다. 3.2.2-3.2.4 단계에서 설명한 바와 같이 경계 조건이 수정될 때마다 역 기계 시뮬레이션을 사용하여 제로 응력 상태의 재계산이 필요합니다.
  2. BEAT1 단계에서 0.5를 단계 시간으로 사용하여 수축을 시뮬레이션합니다.
  3. RECOVERY1 단계에서 는 심장 이완 및 심실 충전을 위해 0.5s를 선택하여 60 bpm의 심박수에 대해 선택하십시오.
  4. 후속 단계인 BEATX 및 RECOVERYX를사용하여 두 개 이상의 심장 주기를 시뮬레이션하여 정상 상태에 도달합니다.
    참고: 3개의 심장 주기는 정상 상태에 도달하기에 충분할 것입니다. 시뮬레이션의 한 주기는 24 코어 프로세서 (3.2 GHz x 24)에서 ~ 8 h로 완료됩니다.
  5. 작업 모듈을 실행하고 하트 메치라는작업을 만들어 이중 정밀도 옵션을 사용할 수 있습니다.
단순화된 덩어리 매개변수 Windkessel 모델 검토
참고: FEA 모델의 기계 도메인은 단순화된 덩어리 파라미터 회로를 기반으로 하며 도 2^18에서볼 수 있는 표면 기반 유체 충치 및 유체 교환의 조합으로 생성되는 혈류 모델을 갖는다.
1. 위의 노트에 언급된 Windkessel 표현을 사용하여 시뮬레이션을 실행합니다. 혈류 모델 표현을 검토하여 유동 저항 및 구조적 규정 준수를 위한 저항 및 정전 용량 원소의 값을 각각 조정합니다.
2. 4개의 심장 챔버의 3D 유한 요소 표현을 검토하고 기하학적 위치가 정확한지 확인합니다.
3. 심장 어셈블리를 확인하고 상호 작용 모듈로 전환하여 각 4개의 심장 챔버의 규정 준수 및 수축 값을 조정합니다.
  참고: 상호 작용 모듈의 기본 값은 이상화된 건강한 인간 심장 박동 주기^18을시뮬레이션하도록 구성됩니다.
4. 상호작용 모듈, CAV-AORTA, CAV-LA, CAV-LV, CAV-PULMONARY_TRUNK, CAV-RA, CAV-RV, CAV-SVC, CAV-ARTERIAL-COMP, CAV-PULMONARY-COMP 및 CAV-VENOUS-COMP(표S3)에서다음과 같은 정수유체 충치를 검토한다.
5. 컴플라이언스 챔버(CAV-ARTERIAL-COMP, CAV-PULMONARY-COMP 및 CAV-VENOUS-COMP)를 방탄소년기, 정맥 및 폐 순환의 준수를 나타내는 입방 부피로 사용합니다.
6. 접지된 스프링에 3개의 컴플라이언스 입방 볼륨을 부착하고 강성 값을 검토하여 동맥, 정맥 및 폐 순환의 압력 볼륨 응답을 모델링합니다.
7. 수압 유체 충치 사이의 다음과 같은 유체 교환 정의를 확인하십시오 : 동맥 정맥, 정맥 오른쪽 심실, 오른쪽 심실 - 폐 시스템, 폐 시스템 왼쪽 심실, 왼쪽 심실 및 좌심실 - 대동맥(표 S4).
8. 점성 저항 계수를 조정하여 각 유체 교환 링크에서 혈류 모델을 수정합니다(점성 내성 효과에 대한 자세한 내용은 보충 파일 참조).
다중 물리학 시뮬레이션
1. 작업 디렉터리에서 CAE 데이터베이스 파일을 찾습니다.
  참고: 이 프로토콜의 FEA 모델은 데이터베이스에 전달되며 LH-인간-모델-베타-V2_1.cae로 명명됩니다.
2. 입력, 개체 및 라이브러리 파일을 작업 디렉터리에 삽입하여 시뮬레이션을 실행합니다. 입력 및 라이브러리 파일의 전체 목록은 표 S5를 참조하십시오.
3. FEA 모델 시뮬레이션 소프트웨어를 실행합니다(재료 표참조).
  참고: 소프트웨어 공급자에게 나중에 버전^18과의호환성을 문의하십시오.
4. 섹션 2.2 및 2.3에 설명된 대로 ELEC 및 MECH 도메인의 부품, 어셈블리 및 경계 조건을 검토합니다.
5. 먼저 2.1.1.3항에 설명된 대로 하트 elec이라는전기 시뮬레이션 작업을 실행합니다. 전기 전위 결과를 시각적으로 검사하여 심장 elec 시뮬레이션이 예상대로 실행되었는지 확인합니다. 그런 다음 결과 파일 heart-elec.odb가 작업 디렉토리에 있는지 확인합니다.
6. MECH 도메인으로 전환하여 두 번째 시뮬레이션 단계로 이동합니다. 기계 시뮬레이션에 사용되는 재료 상수의 값을 검토하여 원하는 수동 및 활성 심장 반응을 모델링합니다.
7. 기계적 분석을 위한 재질 라이브러리 파일이 HYBRID 문자열 이름을 사용하는지 확인합니다. 심혼 챔버의 재질 반응을 수정하려면, 적절한 하이브리드 재료 파일을 조정하거나 CAE 모듈의 재료 섹션에서 새로운 재료 동작을 정의하여 전체 재료 응답을 교체한다.
  참고: 기본 제공 구성 법에 대한 자세한 정보는 사용자 가이드^18에서찾을 수 있습니다.
8. PRE-LOAD 단계에서, 원하는 생리적 행동을 얻기 위해 정압 충치의 압력을 설정한다. 내장된 부드러운 진폭 옵션을 사용하여 2.1.2.1 단계에서 설명된 대로 0에서 원하는 압력 수준으로 증가합니다.
9. 2.1.2.1에 정의된 압력 경계 조건을 비활성화하여 순환 시스템 내의 일정한 전체 혈액 부피로 혈류 모델을 실행한다. 섹션 2.1.2.5에 설명된 대로 심장 메카라는시뮬레이션 작업을 실행합니다.

3. 대동맥 판막 협착증

참고: 대동맥 협착증은 종종 HFpEF의 운전자로서 압력 과부하로 이어지고 궁극적으로 좌심실 벽의 동심 리모델링 및 규정 준수 손실로 이어집니다. 대동맥 협착증에서 관찰된 혈역학은 종종 HFpEF에서 볼 수 있는 것으로 진행됩니다.

일괄 매개 변수 모델
1. 왼쪽 심실 구획에 있는 대동맥 밸브를 기준으로 PS 반복 시퀀스 요소의 입력 신호를 수정합니다. 기준선(표S6)에비해 70%에 해당하는 오리피스 영역의 감소를 시뮬레이션합니다.
  참고: 입력 값은 각 심장 박동 중에 스테노틱 밸브의 오리피스 영역을 나타냅니다. 오리피스 영역 값은 원래 값과 관련하여 최종 오리피스 영역에 대응하는 소수점 값으로 대동맥 밸브 PS 소자의 시작 출력 값 벡터를 곱하여 쉽게 조정할 수 있다. 이 작품에서는 0.3의 요인이 70%의 수축을 달성하는 데 사용되었습니다.
FEA 모델
1. LINK-LV-ARTERIAL 매개변수의 유체 교환 정의를 수정합니다.
  참고: 이 매개 변수는 좌심실과 대동맥 사이의 혈류에 조정된 점성 저항 계수를 갖는다. 효과적인 교환 영역은 혈류를 조절하고 적절한 대동맥 협착증모델(표 S7)을생성하도록 수정될 수 있다.
2. 도구 상자 폴더를 찾아 해당 폴더 내부의 파일을 주 작업 디렉터리로 복사합니다.
3. 도구 상자^{파일(18)을}실행하여 역 기계 시뮬레이션을 수행합니다. 이를 위해, 좌심실의 흡입 압력을 변경하고 유체 캐비티에서 6mmHg로 좌측 아트리움을 변경하여 대동맥 협착증 모델에 대한 초기 체피 상태를 조절한다. inversePreliminary.py 함수를 실행합니다.
  참고: 경계 조건이 수정될 때마다 역 기계 시뮬레이션을 사용하여 제로 응력 상태의 재계산이 필요합니다.
4. 역 기계 시뮬레이션이 완료되면 calcNodeCoords.py 및 straight_mv_chordae.py후 처리 기능을 실행합니다. 다른 흐름 매개변수에 대한 기본 값을 사용하고 섹션 2.1.2.5에 설명된 대로 새 기계적 시뮬레이션을 실행합니다.

4. HFpEF 혈역학

참고: 만성 리모델링의 효과를 시뮬레이션하기 위해 왼쪽 심장의 기계적 특성이 수정되었습니다.

일괄 매개 변수 모델
1. 테이블 S8의최종 확장기 준수 값을 사용하여 압력 과부하로 인한 벽 경화를 모방하도록 LV 규정 준수 요소의 좌심실 확장기 준수를 수정합니다.
  참고: 컴플라이언스가 엔드 시스톨에서 엔드 디아스톨로 선형적으로 떨어뜨립니다.
2. LV 펌프의 누출 저항성을 18× 10⁶ Pa s^m-3(표 S8)으로늘려 HFpEF에서 관찰된 높은 좌심실 압력을 포착한다.
FEA 모델
1. 왼쪽 심실 형상의 활성 재료 특성을 편집합니다. 구성 모델에서 섬유 및 시트 방향의 응력 성분에 영향을 미치는 활성 조직 반응을 조정하기 위해 강성 성분을 증가시킨다.
  1. 메크 매트 LV_ACTIVE 파일에서 왼쪽 심실의 재질 응답을 수정합니다.
    참고: 좌심실 챔버에 대한 강성의 크기를 조정하여 적절한 확장기 준수 효과를 제공할 수 있습니다.
  2. HFpEF 생리학에 대한 증가된 강성 반응을 포착하기 위해 이소트로피성 비탄성 제제에서 강성 파라미터a와 b를 증가시다.
  3. PRE-LOAD 단계에서 왼쪽 심실의 유체 캐비티 압력을 설정하고 아트리움을 20mmHg로 설정합니다.
  4. 좌심실 및 아트리움의 체적 상태를 얻기 위해 역 기계 시뮬레이션을 수행합니다. 심장 -메크 -inverse.odb 파일^18에서노달 좌표를 내보냅니다.
  5. 3.2.4 단계에서 설명한 대로 calcNodeCoords.py 및 straight_mv_chordae.py후처리 기능을 실행합니다. 작업 디렉터리에서 새 무달 입력 파일을 찾고 섹션 2.1.2.5에 설명된 대로 새 기계적 시뮬레이션을 수행합니다.

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Representative Results

기준선 시뮬레이션의 결과는 그림 3에설명되어 있습니다. 이는 좌심실 및 대동맥(도3A)의압력 및 부피 파형뿐만 아니라 좌심실 PV루프(도 3B)를묘사한다. 실리코 모델의 두 가지는 생리 범위 내에 있는 유사한 대동맥 및 좌심실 혈역학을 보여줍니다. 두 플랫폼에서 예측한 응답의 사소한 차이는 일괄 매개 변수 플랫폼에 비해 FEA 모델에 의해 비선형을 더 잘 캡처하는 심실 비우기 및 충진 단계에서 알 수 있습니다. 생리학에서, 이러한 비선형 효과는 주로 심장 조직의 과탄성 반응의 결과로 발생하므로 다중 도메인 및 고차 전산^{모델(18)에}의해 보다 정확하게 재현된다.

심실 및 대동맥 혈역학은 대동맥 협착증을 위해 얻어졌으며, 이는 종종 좌심실 압력 과부하로 이어지고 궁극적으로 HFpEF의 개발로 이어집니다. 대동맥 밸브 오리피스 영역의 70% 감소시 압력 및 부피 파형은 도 4의두 모델에 대해 도시된다. 협착증으로 인해 대동맥 판막에 걸쳐 압력이 높은 그라데이션이 발생했습니다. 이 작업에서 고려되는 70%의 협착증의 경우, 41mmHg 및 54 mmHg의 피크 트랜지션 압력 그라데이션은 각각 덩어리 파라미터(도4A)및 FEA(도4B)모델로 얻어졌다. 이러한 적당한 변화는 컴플라이언스가 단순히 숫자 값 배열에 의해 정의되는 덩어리 매개 변수 모델에서 심장 조직의 재료 특성을 정의하는 구성 방정식의 부족의 또 다른 결과로 발생할 수 있습니다. 따라서 이 모델은 FEA 모델로 정확하게 표시되는 유체 구조 상호 작용을 캡처하지 않습니다. 그럼에도 불구하고, 두 모델의 결과는 약 60-75%^38,^{39, 39의}대동맥 수축을 위해 40-65 mmHg의 피크 트랜지션 그라데이션을 나타내는 중간 대동맥 판막 협착의 미국 에코카디그래피 학회(ASE) 및 유럽 에코카르디그래피학 협회(EAE)^분류와일치한다.

좌심실 PV 루프는 기준선에서, 70% 대동맥 협착증, 및 심실 벽의 경화 에 따른 HFpEF의 도 5로요약된다. 유사한 패턴은 도 5A에서관찰될 수 있으며, 일괄 파라미터 모델으로부터의 결과를 묘사하고, 도 5B에서FEA를 통해 얻은 혈역학을 나타낸다. 이러한 PV 루프는 HFpEF^1,^11,^28,^32의과학 및 임상 문헌에 있는 것과 일치합니다. 특히, 두 모델 모두 대동맥 협착증에 의해 유도된 후하중의 상승으로 인해 수축기 좌심실 압력의 증가를 포착할 수 있다. 또한, 협착형 PV 루프에서 종단 수축부 볼륨이 증가하여 스트로크 볼륨이 떨어집니다. 왼쪽 심실 규정 준수를 리모델링하고 손실하면 최종 확장기 압력 볼륨 관계(EDPVR)가 상승하여 엔드 확장기 압력과 하부 종횡확장기 부피가 증가합니다. 왼쪽 심실이 긴장을 풀고 적절하게 채울 수 없기 때문에 이러한 현상은 저차원 및 고차원 모델 모두에서 HFpEF PV 루프에 의해 성공적으로 캡처됩니다.

감소 된 확장기 기능에 대 한 또 다른 표시로, 승모 밸브를 통해 흐름 그림 S2에표시 됩니다., 초기 휴식 (E) 및 심 방 수축 (A) 단계를 모두 강조. 정상 및 협착 프로파일에 비해, HFpEF 흐름은 약간 높은 피크 E-phase 모성 흐름과 크게 감소 피크 A-위상 흐름을 특징으로하며, 왼쪽 심실의 수동 경직은 과학^{문헌(30)과}일치하는 높은 E/A 비율을 초래한다는 것을 강조한다. 마지막으로, 그림 6은 시스톨과 디아스톨 동안 정상 및 HFpEF 심혼에서 심근 응력 맵의 변화를 보여줍니다. 좌심실의 긴 축 보기는 체피 평균 응력 분포를 나타내며 심실 규정 준수의 특성적 손실로 인해 HFpEF 심장의 높은 응력을 보여줍니다. (61.1 ± 49.8) kPa 및 (0.51 ± 7.35) kPa의 기준값에서 피크 시스톨(t = 0.2s) 및 엔드 디아스톨(t = 1.0s)의 건강한 심장을 위한 kPa로부터, HFpEF에서 평균 응력(97.2 ± 205.7) kPa 및 (2.69 ± 16.34) kPa로 증가하여 HFpEF에서 관찰된 혈역학적 변화가 실패한 심장에 영향을 미치는 심오한 구조적 변화에 뿌리를 두고 있음을 시사한다.

도 1: 해부학적으로 파생된 덩어리 파라미터 모델의 도메인은 물체 지향 수치 솔버(재료의 표참조)에서 4챔버 심장, 대동맥 및 상체, 복부, 하반신 및 폐 순환을 나타낸다. 약어: LV = 좌심실; RV = 오른쪽 심실; LA = 왼쪽 아트리움; RA = 오른쪽 아트리움; R1 = 동맥 저항; R2 = 정맥 저항; C = 규정 준수; IVC: 열등한 베나 카바; SVC: 우수한 베나 카바. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

도 2: 인간의 심장의 유한 원소 분석 모델. (A)인간의 심장의 유한 원소 분석 모델의 3D 표현. (b)구조유체교환모델(18)과 결합된 모델에서 혈류 모델의단순화된 덩어리 파라미터 표현. 약어: LV = 좌심실; RV = 오른쪽 심실; LA = 왼쪽 아트리움; RA = 오른쪽 아트리움; R_대동맥 = 대동맥 판막 저항; R_승모 = 승모판막 저항; R_폐 = 폐 판막 저항; R_{트리쿠스피} = 트리쿠스피드 밸브 저항; C_동맥 = 전신 동맥 준수; R_시스템 = 전신 동맥 저항; C_정맥 = 전신 정맥 준수, R_정맥 = 전신 정맥 저항; C_폐 = 폐 준수; R_{폐 시스템} = 폐 저항. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 3: 인간 심장의 덩어리 매개 변수 및 유한 요소 분석 모델에 대한 기준 시뮬레이션 및 압력 볼륨 파형. (A)좌심실 압력 및 체적 파형 및 대동맥 압력은 베이스라인에서 덩어리 파라미터 및 FEA 모델에 의해 계산된다. (B)좌심실 PV 루프는 기준선에서 두 플랫폼을 통해 얻은. 약어: FEA = 유한 요소 분석; LV = 좌심실; PV = 압력 볼륨. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 4: 좌심실 압력 및 체피 파형 및 대동맥 압력은 대동맥 밸브 오리피스 영역의 70% 감소로 계산됩니다. 약어: FEA = 유한 요소 분석; LV = 왼쪽 심실. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 5: 건강한 심장의 좌심실 PV 루프, 급성 협착성 압력 과부하, 만성 리모델링 및 경직 에 따른 HFpEF 심장의. (A)덩어리 파라미터,(B)FEA 모델. 약어: EDPVR_H = 시뮬레이션 된 건강한 심장의 끝 확장기 압력 볼륨 관계; EDPVR_HFpEF: 시뮬레이션 HFpEF 생리학에서 최종 확장기 압력 볼륨 관계; PV - 압력 볼륨; FEA = 유한 요소 분석. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 6: 폰 미스 스트레스 (평균 : 75 %) FEA 모델에 의해 예측된 바와 같이, 피크 systole 및 diastole 도중 생리적인 조건 및 HFpEF 심혼의 밑에. 색상 맵은 MPa의 응력 수준을 나타냅니다. 더 높은 응력은 피크 시스톨(t= 0.2s) 및 최종 디아스톨(t= 1.0s)의 건강한 심장(61.1-0.5 kPa)에 비해 HFpEF(92.7-2.7 kPa)에서 볼 수 있다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

도 S1:(A)원심 펌프,(B)좌심실,(C)오른쪽 심실,(D)덩어리 파라미터 시뮬레이션을 위한 좌우 아트리아에 대한 입력 신호. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

도 S2:(A)대동맥 및(B)FEA에 의해 얻어진 기준선, 협착 및 HFpEF 프로파일에 대한 승모 유동 신호. 약어: E = 조기 이완 단계; A = 심방 수축; FEA = 유한 요소 분석; HFpEF = 보존된 배출 분수의 심부전. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 S1. 기준선 덩어리 파라미터 시뮬레이션의 기하학적 및 기계적 매개변수. 이 테이블을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 S2. 기준 일괄 매개 변수 시뮬레이션의 광범위한 매개 변수 집합입니다. 이 테이블을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 S3. 유체 충치값은 기계적 유한 요소 분석(FEA)^{모델(18)에서}값이다. 이 테이블을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 S4. 유한 요소 해석(FEA)^{모델(18)에}대한 유체 교환 링크의 경계 조건. 이 테이블을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 S5. 유한 요소 분석(FEA)^{모델(18)에}필요한 시뮬레이션 파일. 이 테이블을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 S6. 대동맥 협착성 덩어리 파라미터 시뮬레이션에 대한 매개 변수. 이 테이블을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 S7. 유한 요소 분석(FEA)^{모델(18)에서}유체 교환 링크 정의. 이 테이블을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

표 S8. HFpEF 일괄 매개변수 시뮬레이션에 대한 매개 변수입니다. 이 테이블을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

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Discussion

이 작업에서 제안된 덩어리 매개 변수 및 FEA 플랫폼은 생리적 조건 하에서 심혈관 혈역학을 재구성, 협착 유도 압력 과부하의 급성 단계에서 모두 만성 HFpEF. HFpEF 개발의 급성 및 만성 단계에서 압력 과부하가 수행하는 역할을 포착함으로써, 이러한 모델의 결과는 대동맥 협착증으로 인한 경질 압력 그라데이션의 발병, 좌심실 압력의 증가 및 벽 수축으로 인한 최종 투이통 볼륨의 감소를 포함하여 HFpEF의 임상 문헌과^{일치한다.} 더욱이, 이 FEA 모델은 심장 주기 내내 HFpEF에 있는 심근 응력에 있는 고도를 포착할 수 있었습니다. 이러한 시뮬레이션을 올바르게 설정하려면 위의 프로토콜 섹션에 설명된 단계를 엄격하게 따라야 합니다. 일괄 매개변수 모델의 경우, 도 1에 도시된 바와 같이 유압 요소의 네트워크를 올바르게 재현하고 규정된 값이 입력 파라미터(표S1 및 표 S2)로제공되는 것이 필수적이다. 또한 솔버 블록을 정의하고 모든 노드에서 네트워크에 연결해야 합니다.

FEA 모델의 작동하려면 테이블 S5에나열된 솔버^18로 패키지된 모든 시뮬레이션 파일이 필요합니다. 전제 조건 구성 요소를 생략하면 시뮬레이션이 조기에 종료될 수 있습니다. 두 플랫폼 모두 협착 및 HFpEF 혈역학 프로파일을 재현하기 전에 기본 입력 매개 변수를 사용하여 기준 시뮬레이션을 얻는 것이 중요합니다. 기본^{시뮬레이션(15)과} 보충 파일의 시뮬레이션에 연결된 설명서를 설명하는 원래 연구 문서는 일괄 매개 변수 모델을 문제 해결하기 위해 상담할 수 있습니다. 마찬가지로 이 FEA 프레임워크에는 문제 해결을 위한 소프트웨어 설명서 및 도구 상자 폴더가 포함되어^{있습니다.18.} 시뮬레이션 오류가 발생할 경우 사용자는 도구 상자^{폴더(18)에서}상대 플러그인을 실행하여 시뮬레이션 진단을 호출할 수 있습니다. 덩어리 파라미터 모델의 혈역학적 결과는 각 시뮬레이션 된 조건에서 FEA를 통해 계산된 것과 유사하며 HFpEF의 임상 문헌과 일치했습니다. 고차원 FEA 플랫폼은 심장의 복잡한 생체 역학 적 거동을 포착할 수 있게 해주며, 높은 전산 수요를 희생하지만 심혈관 혈역학에 대한 정확한 설명을 제공합니다. 그러나, 덩어리 매개변수 모델에서 런타임은 몇 시간에서 몇 분으로 감소되어 실리코 모델의 고주량보다 상당한 이점을 구성합니다.

또한, 더 많은 수의 심혈관 구획을 모델링함으로써, 이 덩어리 파라미터 시뮬레이션은 심혈관 나무의 다양한 부위에서 혈류 및 압력을 검사할 수 있게 해주며, 따라서 심장 챔버와 근해 혈관을 넘어서는 연구에 적합합니다. 그러나 전역 혈역학을 다시 파악할 수 있지만 이 설명은 구조적 상호 작용의 사소한 효과를 포착하지 못하므로 FEA 표현의 일반적인 정확도가 부족합니다. 유한 한 요소 접근을 통해이 연구에서 얻은 심장 역학의 분석은 이전 조사에서 그 확증. 구체적으로, 이러한 평균 응력 값은 만성^부전(34)^,³⁷동안 부분적으로 지원되는 심혼의 성장 모델에 의해 예측된 것과 동일한 범위에 있다. 이러한 모델과 비교하여, 본 명세서에 기재된 이러한 연구에서 발견된 응력 값은 압력 과부하를 유도하기 위해 시뮬레이션된 대동맥 협착의 높은 수준으로 인해 적당히 높았다. 또한 HFpEF에서 좌심실 규정 준수의 손실이 내피 응력에 큰 영향을 미친다는 것을 발견했습니다.

그러나, 확장기 강성 및 그것의 감도는 이 연구 결과에서 역설적으로 조사되지 않았습니다. 실제로, 이 매개 변수는 만성 좌심실 압력 과부하의 생리학적 으로 관련된 혈역학 적 프로파일을 캡처하도록 조정되었다. 확장기 규정 이감소의 효과를 완전히 특성화하기 위해 광범위한 감도 분석을 수행해야 합니다. 이 계산 모델은 HFpEF에서 심장 구조의 생체 역학적 변화가 리모델링의 주요 동인이 될 수 있으며 따라서 HFpEF 혈역학 및 질병 진행에 상당한 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. FEA 시뮬레이션의 유체 구조 상호 작용과 동적 성장 모델의 통합은 압력 과부하에 의해 유도된 심장 리모델링 및 혈역학 수차의 역학을 보다 포괄적으로 포착하기 위한 향후 작업에서 고려될 수 있다. 더욱이, Kadry 외.³⁰ 과 유사한 활성 이완의 효과에 대한 추가 연구가 필요할 수 있으며, 전기 전도 및 수축성은 확장기 기능 장애의 다른 표현형을 시뮬레이션하기 위해 필요할 수 있습니다.

HFpEF 연구에 적합한 시뮬레이션 플랫폼의 개발은 대부분 문헌에서 과소 보고됩니다. 이러한 맥락에서 이 연구는 HFpEF 병리학 연구에 대한 고유한 환경을 제공합니다. 해부학적으로 파생된 덩어리 매개변수 모델은 건강한 및 HFpEF 조건을 위해 전 세계 혈역학에서 다양한 환자 별 혈역학 파라미터(예: 혈관 발광 영역 및 규정 준수)가 재생되는 효과를 신속하게 시뮬레이션할 수 있습니다. 또한 FEA 모델링은 HFpEF 동안 점진적으로 변화함에 따라 기계적 특성및 심장 조직의 흥분성에 대한 현세적 변화의 영향에 대한 상세한 조사를 허용합니다. 더욱이, 제안된 모형은 HFpEF를 위한 새로운 치료의 시뮬레이션을 위한 잠재적인 유용성을 가지고, 부분적으로 생체 내에서 믿을 수 있는 부족을해결, 시험관내, 그리고 HFpEF의 실리코 모형에서, 부적당한 장치 최적화로 인해 임상 시험의 정지에 책임 있을 수 있는^42. 마지막으로, 향후 작업에는 FEA 접근 방식의 간소화된 덩어리 매개변수 설명을 숫자 솔버 모델과 대체하여 이러한 모델을 단일 시뮬레이션으로 통합하는 작업이 포함될 수 있습니다. 이것은 이 모형의 정확도를 더 강화하고 HFpEF 및 그밖 심장 혈관 조건의 계산 연구를 추가 지원할 수 있습니다.

요약하면, HFpEF의 두 가지 계산 모델이 이 연구에서 설명되었다. 생리조건하에서 기준기 혈역학을 설명하는 개발된 플랫폼의 능력이 처음 입증되었다. 그런 다음, 대동맥 협착증에서 발생하고 궁극적으로 왼쪽 심실 리모델링으로 인해 HFpEF에서 발생하는 변화가 조사되었으며, 그 결과는 문헌에 보고된 것과 일치한다는 것을 입증했습니다. 마지막으로, 시뮬레이션된 혈역학 적 조건은 생리적 조건에 비해 HFpEF 심장의 심장 벽 스트레스에서 고도를 보였다. HFpEF가 나타내는 믿을 수 없을만큼 시급한 헬스케어 과제의 맥락에서, 이 제안된 플랫폼은 HFpEF의 혈역학 및 생체 역학에 대한 통찰력을 제공할 수 있는 실리코 설명의 첫 번째 중 하나입니다. 이러한 계산 모델은 HFpEF를 위한 치료 개발을 위한 도구로 더 많이 사용될 수 있으며, 궁극적으로 는 현장에서 번역 연구를 지원합니다.

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Disclosures

이 작업과 관련된 이해 상충은 없습니다.

Acknowledgments

우리는 하버드 -매사추세츠 공과 대학 건강 과학 및 기술 프로그램의 자금 을 인정하고, 의료 공학 및 과학 연구소에서 SITA 재단 상을.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Abaqus Software	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018; FEA simulation software
HETVAL	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018
Hydraulic (Isothermal) library	MathWorks		Version used: 2020a
Living Heart Human Model	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: V2_1, anatomically accurate FEA platform of 4-chamber adult human heart
MATLAB	MathWorks		Version used: 2020a, object-oriented numerical solver
SIMSCAPE FLUIDS	MathWorks
UAMP	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018
VUANISOHYPER	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018

DOWNLOAD MATERIALS LIST

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Engineering

보존된 배출 분수로 심부전의 덩어리 매개변수 및 유한 원소 모델링

Summary

Abstract

Introduction

Protocol

Representative Results

Discussion

Disclosures

Acknowledgments

Materials

References

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