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Engineering

Parâmetro-caroço e Modelagem de elemento finito de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada

Published: February 13, 2021 doi: 10.3791/62167
Automatic Translation
*1,2, *1, 1,2,3
1Institute for Medical Engineering and Science, Massachusetts Institute of Technology, 2Health Science and Technology Program, Harvard/Massachusetts Institute of Technology, 3Department of Mechanical Engineering, Massachusetts Institute of Technology
* These authors contributed equally

Summary

Este trabalho introduz dois modelos computacionais de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada baseada em uma abordagem de parâmetros e análise de elementos finitos. Esses modelos são utilizados para avaliar as alterações na hemodinâmica do ventrículo esquerdo e vasculatura relacionada induzida pela sobrecarga de pressão e diminuição da conformidade ventricular.

Abstract

Os esforços científicos no campo da modelagem computacional de doenças cardiovasculares têm se concentrado em grande parte na insuficiência cardíaca com redução da fração de ejeção (HFrEF), amplamente negligenciando a insuficiência cardíaca com a fração de ejeção preservada (HFpEF), que mais recentemente se tornou uma forma dominante de insuficiência cardíaca em todo o mundo. Motivados pela escassez de HFpEF em representações de silico, dois modelos computacionais distintos são apresentados neste artigo para simular a hemodinâmica do HFpEF resultante da sobrecarga de pressão ventricular esquerda. Primeiro, um modelo de parâmetros amontoados orientados a objeto foi desenvolvido usando um solucionador numérico. Este modelo é baseado em uma rede derivada de Windkessel em dimensões zero (0D), que depende das propriedades geométricas e mecânicas dos elementos constitutivos e oferece a vantagem de baixos custos computacionais. Em segundo lugar, foi utilizado um pacote de software de análise de elementos finitos (FEA) para a implementação de uma simulação multidimensional. O modelo FEA combina modelos multifísicos tridimensionais (3D) da resposta cardíaca eletromecânica, deformações estruturais e hemodinâmica à base de cavidade fluida e utiliza um modelo simplificado de parâmetros fixos para definir os perfis de troca de fluxo entre diferentes cavidades fluidas. Através de cada abordagem, tanto as alterações hemodinâmicas agudas e crônicas no ventrículo esquerdo quanto na vasculatura proximal resultantes da sobrecarga de pressão foram simuladas com sucesso. Especificamente, a sobrecarga de pressão foi modelada pela redução da área orifício da válvula aórtica, enquanto a remodelagem crônica foi simulada pela redução da conformidade da parede ventricular esquerda. Consistente com a literatura científica e clínica da HFpEF, os resultados de ambos os modelos mostram (i) uma elevação aguda do gradiente de pressão transaréltica entre o ventrículo esquerdo e a aorta e uma redução no volume do AVC e (ii) uma diminuição crônica no volume ventricular esquerdo terminante, indicativo de disfunção diastólica. Finalmente, o modelo FEA demonstra que o estresse no miocárdio HFpEF é notavelmente maior do que no tecido cardíaco saudável durante todo o ciclo cardíaco.

Introduction

A insuficiência cardíaca é uma das principais causas de morte em todo o mundo, que ocorre quando o coração é incapaz de bombear ou preencher adequadamente para acompanhar as demandas metabólicas do corpo. A fração de ejeção, ou seja, a quantidade relativa de sangue armazenada no ventrículo esquerdo que é ejetada a cada contração é usada clinicamente para classificar a insuficiência cardíaca em (i) insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFrEF) e (ii) insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), para frações de ejeção inferiores ou superiores a 45%,respectivamente 1,2,3. Os sintomas do HFpEF frequentemente se desenvolvem em resposta à sobrecarga de pressão ventricular esquerda, que pode ser causada por várias condições, incluindo estenose aórtica, hipertensão e obstrução do trato de saída ventricular esquerda3,4,5,6,7. A sobrecarga de pressão impulsiona uma cascata de aberrações moleculares e celulares, levando ao espessamento da parede ventricular esquerda (remodelagem concêntrica) e, finalmente, ao enrijecimento da parede ou perda de conformidade8,9,10. Essas alterações biomecânicas afetam profundamente a hemodinâmica cardiovascular, pois resultam em uma relação elevada de aumento do volume de pressão diastólica e na redução do volume diastólico final11.

A modelagem computacional do sistema cardiovascular avançou na compreensão das pressões e fluxos sanguíneos tanto na fisiologia quanto na doença e tem fomentado o desenvolvimento de estratégias diagnósticas e terapêuticas12. Em modelos silico são classificados em modelos de baixa ou alta dimensão, com o primeiro utilizando métodos analíticos para avaliar propriedades hemodinâmicas globais com baixa demanda computacional e este último fornecendo uma descrição multiescala e multifísica mais extensa da mecânica cardiovascular e hemodinâmica no domínio 2D ou 3D13. A representação de Windkessel com parâmetros é a mais comum entre as descrições de baixa dimensão. Com base na analogia do circuito elétrico (lei de Ohm), isso imita o comportamento hemodinâmico geral do sistema cardiovascular através de uma combinação de elementos resistivos, capacitivos e indutivos14. Um estudo recente deste grupo propôs um modelo alternativo windkessel no domínio hidráulico que permite a modelagem de mudanças na geometria e mecânica de grandes vasos-câmaras cardíacas e válvulas - de forma mais intuitiva do que os modelos analógicos elétricos tradicionais. Esta simulação é desenvolvida em um solucionador numérico orientado a objetos (ver a Tabela de Materiais) e pode capturar a hemodinâmica normal, efeitos fisiológicos do acoplamento cardiorrespiratório, fluxo sanguíneo respiratório na fisiologia uni-cardíaca e alterações hemodinâmicas devido à constrição aórtica. Esta descrição expande-se sobre as capacidades de modelos de parâmetros agrupados, oferecendo uma abordagem fisicamente intuitiva para modelar um espectro de condições patológicas, incluindo insuficiência cardíaca15.

Modelos de alta dimensão são baseados na FEA para calcular hemodinâmica esposteral e interações de estrutura fluida. Essas representações podem fornecer descrições detalhadas e precisas do campo de fluxo sanguíneo local; no entanto, devido à sua baixa eficiência computacional, eles não são adequados para estudos de toda a árvore cardiovascular16,17. Um pacote de software (ver a Tabela de Materiais) foi empregado como uma plataforma FEA anatomicamente precisa do coração humano adulto de 4 câmaras, que integra a resposta eletromecânica, deformações estruturais e hemodinâmica baseada em cavidade fluida. O modelo de coração humano adaptado também compreende um modelo simples de parâmetros amontoados que define a troca de fluxo entre as diferentes cavidades fluidas, bem como uma caracterização mecânica completa do tecido cardíaco18,19.

Vários modelos de metametro e FEA de insuficiência cardíaca foram formulados para capturar anormalidades hemodinâmicas e avaliar estratégias terapêuticas, particularmente no contexto de dispositivos de assistência circulatória mecânica para HFrEF20,21,22,23,24. Uma ampla gama de modelos de parâmetros 0D de várias complexidades capturou com sucesso a hemodinâmica do coração humano em condições fisiológicas e HFrEF através da otimização de dois ou três elementos sistemas analógicos elétricos Windkessel20,21,23,24. A maioria dessas representações são modelos uni ou biventriculares baseados na formulação de tempo variando-elastância para reproduzir a ação contratil do coração e usar uma relação de pressão-volume não linear para descrever o preenchimento ventricular25,26,27. Modelos abrangentes, que capturam a complexa rede cardiovascular e imitam a ação de bombeamento atrial e ventricular, têm sido usados como plataformas para testes de dispositivos. No entanto, embora exista um corpo significativo de literatura no campo da HFrEF, muito poucos em modelos silico de HFpEF foram propostos20,22,28,29,30,31.

Um modelo de baixa dimensão da hemodinâmica HFpEF, recentemente desenvolvido por Burkhoff et al.32 e Granegger et al.28,pode capturar os laços de volume de pressão (PV) do coração de 4 câmaras, recapitulando totalmente a hemodinâmica de vários fenótipos de HFpEF. Além disso, utilizam sua plataforma em silico para avaliar a viabilidade de um dispositivo circulatório mecânico para hfpef, pesquisa computacional pioneira do HFpEF para estudos de fisiologia, bem como desenvolvimento de dispositivos. No entanto, esses modelos permanecem incapazes de captar as mudanças dinâmicas nos fluxos sanguíneos e pressões observadas durante a progressão da doença. Um estudo recente de Kadry et al.30 captura os vários fenótipos de disfunção diastólica ajustando o relaxamento ativo do miocárdio e a rigidez passiva do ventrículo esquerdo em um modelo de baixa dimensão. Seu trabalho fornece uma análise hemodinâmica abrangente da disfunção diastólica com base nas propriedades ativas e passivas do miocárdio. Da mesma forma, a literatura de modelos de alta dimensão tem focado principalmente em HFrEF19,33,34,35,36,37. Bakir et al.33 propuseram um modelo FEA de fluido cardíaco totalmente acoplado para prever o perfil hemodinâmico HFrEF e a eficácia de um dispositivo de assistência à esquerda-ventricular (LVAD). Este modelo biventricular (ou duas câmaras) utilizou um circuito windkessel acoplado para simular a hemodinâmica do coração saudável, HFrEF e HFrEF com suporte LVAD33,37.

Da mesma forma, Sack et al.35 desenvolveram um modelo biventricular para investigar disfunção ventricular direita. Sua geometria biventricular foi obtida a partir dos dados de ressonância magnética (RM) do paciente, e a malha de elemento finito do modelo foi construída usando segmentação de imagem para analisar a hemodinâmica de um ventrículo direito com falha suportada pelo VAD35. Abordagens cardíacas FEA de quatro câmaras foram desenvolvidas para melhorar a precisão dos modelos do comportamento eletromecânico do coração19,34. Em contraste com as descrições biventriculares, modelos de quatro câmaras derivadas da ressonância magnética do coração humano fornecem uma melhor representação da anatomia cardiovascular18. O modelo cardíaco empregado neste trabalho é um exemplo estabelecido de um modelo FEA de quatro câmaras. Ao contrário dos modelos FEA de parâmetros e biventriculares, essa representação captura alterações hemodinâmicas à medida que ocorrem durante a progressão da doença34,37. Genet et al.34, por exemplo, utilizaram a mesma plataforma para implementar um modelo de crescimento numérico da remodelagem observada no HFrEF e HFpEF. No entanto, esses modelos avaliam os efeitos da hipertrofia cardíaca apenas na mecânica estrutural e não fornecem uma descrição abrangente da hemodinâmica associada.

Para suprida a falta de HFpEF em modelos de silico neste trabalho, o modelo de parâmetros agrupados anteriormente desenvolvido por este grupo15 e o modelo FEA foram readaptados para simular o perfil hemodinâmico da HFpEF. Para isso, a capacidade de cada modelo de simular hemodinâmica cardiovascular na linha de base será demonstrada pela primeira vez. Os efeitos da sobrecarga de pressão ventricular esquerda induzida por estenose e da diminuição da conformidade ventricular esquerda devido à remodelagem cardíaca - uma marca típica do HFpEF - serão então avaliados.

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Protocol

1. Modelo de parâmetro amontoado de 0D

  1. Configuração de simulação
    NOTA: No ambiente solucionador numérico (ver a Tabela de Materiais),construa o domínio conforme mostrado na Figura 1. Este é composto pelo coração de 4 câmaras, na parte superior do corpo, no corpo abdominal, na parte inferior do corpo e nos compartimentos torácicos, bem como da vasculatura proximal, incluindo a aorta, a artéria pulmonar e a cavae venae superior e inferior. Os elementos padrão utilizados nesta simulação fazem parte da biblioteca hidráulica padrão. Os detalhes podem ser encontrados nos Arquivos Suplementares.
    1. Navegue pela biblioteca hidráulica para encontrar os elementos necessários: tubulação hidráulica, câmara hidráulica de volume constante, resistência linear, bomba centrífuga, válvula de verificação, orifício de área variável e fluido hidráulico personalizado.
      1. Jogue os elementos do gasoduto hidráulico no espaço de trabalho.
        NOTA: Estes são responsáveis por perdas de atrito, bem como conformidade com a parede e compressão de fluidos em vasos sanguíneos e câmaras cardíacas. Através deste bloco, a perda de pressão é calculada utilizando-se a lei Darcy-Weisbach, enquanto a mudança de diâmetro devido à conformidade da parede depende da constante de proporcionalidade de conformidade, da pressão luminal e da constante de tempo. Finalmente, a compressão do fluido é definida pelo módulo a granel do meio.
      2. Insira os elementos de câmara hidráulica de volume constante para definir a conformidade da parede e a compressão dos fluidos.
        NOTA: Este bloco não leva em conta as perdas de pressão devido ao atrito.
      3. Adicione os elementos de resistência linear para definir a resistência ao fluxo.
        NOTA: Isto é independente das propriedades geométricas da vasculatura, análogamente ao elemento resistivo utilizado nos modelos elétricos analógicos windkessel. Outros blocos, como a bomba centrífuga, a válvula de verificação, o orifício de área variável e os elementos hidráulicos personalizados devem ser inseridos para gerar a entrada de pressão desejada ao sistema, modelar os efeitos das válvulas cardíacas no fluxo sanguíneo e definir as propriedades mecânicas do sangue. Através desses elementos, o comportamento do sistema cardiovascular tanto na fisiologia quanto na doença pode ser totalmente capturado. O sinal de entrada para a bomba centrífuga pode ser encontrado na Figura S1A.
      4. Modele a contratação de cada câmara cardíaca através do elemento de câmara de conformidade variáveis personalizada.
        NOTA: Isso aceita a conformidade como um sinal de entrada definido pelo usuário e é baseado no modelo de elastância de variação de tempo(Figura S1B-D).
    2. Fornecer os parâmetros relativos a cada elemento, como mostrado na Tabela S1,também encontrado em Rosalia et al.15
    3. Insira um elemento de sequência de repetição de sinal físico (PS) para cada um dos blocos que requerem um sinal de entrada definido pelo usuário: a bomba LV, os elementos de conformidade de conformidade variável e os blocos orifícios de área variável.
      NOTA: Os sinais de entrada utilizados para esta simulação podem ser encontrados na Figura S1.
    4. Selecione o solucionador implícito ODE 23t padrão e execute a simulação para 100 s para atingir um estado estável.

2. O modelo FEA

  1. Configuração de simulação
    NOTA: O modelo FEA utiliza uma análise elétrica-mecânica acoplado em sequência. Neste modelo, a análise elétrica é realizada primeiro; em seguida, os potenciais elétricos resultantes são usados como fonte de excitação na análise mecânica a seguir. Portanto, a configuração de simulação contém dois domínios de trabalho: os domínios elétricos (ELEC) e mecânico(MECH),que são predefinidos no software de simulação FEA(Tabela de Materiais)18. Assim, a seção a seguir descreve apenas o fluxo de trabalho de análise. O modelo FEA utiliza as seguintes subrotinas do usuário HETVAL, VUANISOHYPERe UAMP para a modelagem de material elétrico e mecânico18.
    1. Navegue pelo domínio ELEC para realizar análises elétricas usando o procedimento de temperatura predefinido no módulo Padrão.
      1. Use uma etapa de análise única chamada BEAT. Defina a duração do ciclo cardíaco para 500 ms e aplique um pulso potencial elétrico a um conjunto de nó representando o nó sinoatrial (SA)(conjunto de nó: R_Atrium-1.SA_NODE).
      2. Revise a forma de onda elétrica padrão, que varia de -80 mV a 20 mV acima de 200 ms com a definição de amplitude de passo liso, conforme descrito no guia do modelo18. Use os valores padrão das constantes materiais na análise elétrica para ajustar o atraso av.
      3. Inicie o módulo Job e crie um trabalho chamado heart-elec.
    2. Uma vez concluída a configuração de análise elétrica, navegue pelo domínio MECH para realizar a análise mecânica baseada na cavidade do fluido.
      NOTA: A simulação mecânica é realizada após a análise elétrica, e os potenciais elétricos resultantes são usados como fonte de excitação para a análise mecânica. A análise mecânica contém múltiplas etapas.
      1. Use os três passos principais chamados PRE-LOAD, BEAT1e RECOVERY1. Na etapa PRÉ-LOAD, revise as condições de limite do estado pré-estressado do coração. Use 0,3 s como o tempo de passo para aumentar linearmente a pressão nas câmaras de fluidos.
        NOTA: Os valores predefinidos de pressão da cavidade do fluido são mostrados na tabela S3. O estado pré-estressado do coração já foi definido na configuração normal de simulação cardíaca, e as condições iniciais do nó são fornecidas nos arquivos de simulação externa, conforme listado na Tabela S5. O recálculo do estado de estresse zero utilizando a simulação mecânica inversa é necessário sempre que a condição de limite é modificada, conforme explicado nas etapas 3.2.2-3.2.4.
      2. Na etapa BEAT1, use 0,5 s como o tempo de passo para simular contração.
      3. Na etapa RECOVERY1, selecione 0,5 s para relaxamento cardíaco e preenchimento ventricular para uma frequência cardíaca de 60 bpm.
      4. Habilite as etapas subsequentes, BEATX e RECOVERYX,simular mais de um ciclo cardíaco para atingir um estado estável.
        NOTA: Três ciclos cardíacos serão suficientes para atingir o estado estável. Um ciclo da simulação é concluído em ~8 h em um processador de 24 núcleos (3,2 GHz x 24).
      5. Inicie o módulo Job e crie um trabalho chamado heart-mech, permitindo a opção de dupla precisão.
  2. Revise o modelo windkessel de parâmetros fixos simplificados
    NOTA: O domínio mecânico do modelo FEA possui um modelo de fluxo sanguíneo, que é baseado em um circuito simplificado de parâmetros e é criado como uma combinação de cavidades de fluidos à base de superfície e trocas de fluidos, como visto na Figura 218.
    1. Use a representação windkessel mencionada na nota acima para executar a simulação. Revise a representação do modelo de fluxo sanguíneo para ajustar os valores dos elementos resistivos e capacitivos para resistências de fluxo e conformidades estruturais, respectivamente.
    2. Revise a representação do elemento finito 3D de quatro câmaras cardíacas e garanta que suas posições geométricas sejam precisas.
    3. Verifique a montagem do coração e mude para o módulo Interação para ajustar os valores de conformidade e contrailidade de cada uma das quatro câmaras cardíacas.
      NOTA: Os valores padrão no módulo Interação são configurados para simular um ciclo de batimentos cardíacos humanos idealizado18.
    4. Revise as seguintes cavidades de fluido hidrostático no módulo de Interação, CAV-AORTA, CAV-LA, CAV-LV, CAV-PULMONARY_TRUNK, CAV-RA, CAV-RV, CAV-SVC, CAV-ARTERIAL-COMP, CAV-PULMONARY-COMP e CAV-VENOUS-COMP(Tabela S3).
    5. Utilize as câmaras de conformidade (CAV-ARTERIAL-COMP, CAV-PULMONARY-COMP e CAV-VENOUS-COMP) como volumes cúbicos, pois representam a conformidade das circulações arterial, venosa e pulmonar.
    6. Conecte três volumes cúbicos de conformidade a uma mola aterrada e revise o valor da rigidez para modelar a resposta ao volume de pressão nas circulações arterial, venosa e pulmonar.
    7. Verifique as seguintes definições de troca de fluidos entre as cavidades de fluidos hidrostáticos: átrio arterial-venoso, venoso-direito, ventrículo direito-direita, sistema ventrículo direito-pulmonar, átrio do sistema pulmonar esquerdo, ventrículo esquerdo-esquerdo e ventrículo esquerdo-aorta(Tabela S4).
    8. Ajuste o coeficiente de resistência viscoso para modificar o modelo de fluxo sanguíneo em cada link de troca de fluidos (consulte arquivos suplementares para obter mais informações sobre o efeito de resistência viscosa).
  3. Simulação multifísica
    1. Localize o arquivo do banco de dados cae no diretório de trabalho.
      NOTA: O modelo FEA neste protocolo é entregue no banco de dados e é nomeado como LH-Human-Model-Beta-V2_1.cae.
    2. Insira os arquivos de entrada, objeto e biblioteca no diretório de trabalho para executar a simulação. Consulte tabela S5 para obter a lista completa de arquivos de entrada e biblioteca.
    3. Lançar o software de simulação de modelo FEA (ver a Tabela de Materiais).
      NOTA: Consulte o provedor de software para compatibilidade com versõesposteriores 18.
    4. Revise as condições de partes, montagem e limite nos domínios ELEC e MECH, conforme descrito nas seções 2.2 e 2.3.
    5. Primeiro, execute o trabalho de simulação elétrica chamado heart-elec,conforme descrito na seção 2.1.1.3. Inspecione visualmente os resultados potenciais elétricos para verificar se a simulação coração-elec funcionou como esperado. Em seguida, certifique-se de que o arquivo de resultado heart-elec.odb está no diretório de trabalho.
    6. Mova-se para a segunda fase de simulação mudando para o domínio MECH. Reveja os valores das constantes materiais utilizadas na simulação mecânica para modelar a resposta cardíaca passiva e ativa desejada.
    7. Certifique-se de que os arquivos da biblioteca de materiais para a análise mecânica usem o nome de sequência HÍBRIDA. Para modificar a resposta material das câmaras cardíacas, ajuste o arquivo de material híbrido apropriado ou substitua toda a resposta do material, definindo um novo comportamento material na seção Materiais no módulo CAE.
      NOTA: Informações detalhadas sobre as leis constitutivas incorporadas podem ser encontradas no guia do usuário18.
    8. Na etapa PRÉ-LOAD, defina as pressões das cavidades hidrostáticas para obter o comportamento fisiológico desejado. Use a opção de amplitude suave incorporada para aumentar de zero para o nível de pressão desejado, conforme descrito na etapa 2.1.2.1.
    9. Desativar as condições de limite de pressão definidas em 2.1.2.1 para executar o modelo de fluxo sanguíneo com um volume sanguíneo global constante dentro do sistema de circulação. Execute o trabalho de simulação chamado heart-mech, como descrito na seção 2.1.2.5.

3. Estenose da válvula aórtica

NOTA: A estenose aórtica é frequentemente um driver de HFpEF, pois leva à sobrecarga de pressão e, finalmente, à remodelação concêntrica e perda de conformidade da parede ventricular esquerda. A hemodinâmica observada na estenose aórtica frequentemente progride para aqueles vistos no HFpEF.

  1. O modelo de parâmetros amontoados
    1. Modifique o sinal de entrada no elemento sequência repetindo PS em relação à válvula aórtica, localizada no compartimento ventricular esquerdo. Simule uma redução da área do orifício igual a 70% em relação à linha de base(Tabela S6).
      NOTA: Os valores de entrada representarão a área do orifício da válvula estenótica durante cada batimento cardíaco. O valor da área do orifício pode ser facilmente ajustado multiplicando o vetor de valores de saída inicial do elemento PS da válvula aórtica por um valor decimal correspondente à área de orifício final em relação ao seu valor original. Neste trabalho, utilizou-se um fator de 0,3 para atingir 70% de constrição.
  2. O modelo FEA
    1. Modifique a definição de troca de fluidos do parâmetro LINK-LV-ARTERIAL.
      NOTA: Este parâmetro possui um coeficiente de resistência viscoso sintonizado no fluxo sanguíneo entre o ventrículo esquerdo e a aorta. A área de troca eficaz pode ser modificada para ajustar o fluxo sanguíneo e criar o modelo de estenose aórtica apropriada(Tabela S7).
    2. Localize a pasta caixa de ferramentas e copie os arquivos dentro dessa pasta para o diretório principal de funcionamento.
    3. Realize uma simulação mecânica inversa executando os arquivos da caixa de ferramentas18. Para isso, altere as pressões de sucção do ventrículo esquerdo e o átrio esquerdo para 6 mmHg na cavidade do fluido para ajustar seu estado volumoso inicial para o modelo de estenose aórtica. Execute a função inversePreliminary.py.
      NOTA: O recálculo do estado de estresse zero usando a simulação mecânica inversa é necessário sempre que a condição de limite é modificada.
    4. Uma vez concluída a simulação mecânica inversa, execute as funções de pós-processamento: calcNodeCoords.py e straight_mv_chordae.py. Use os valores padrão para os outros parâmetros de fluxo e execute uma nova simulação mecânica conforme descrito na seção 2.1.2.5.

4. Hemodinâmica HFpEF

NOTA: Para simular os efeitos da remodelagem crônica, as propriedades mecânicas do coração esquerdo foram modificadas.

  1. O modelo de parâmetros amontoados
    1. Modifique a conformidade diastólica ventricular esquerda do elemento de conformidade LV para imitar o endurecimento da parede devido à sobrecarga de pressão, utilizando o valor da conformidade diastólica final na Tabela S8.
      NOTA: Assuma a conformidade para cair linearmente do sístole final para a estatamtole final.
    2. Aumente a resistência ao vazamento da bomba LV para 18 × 106 Pa s m-3 (Tabela S8) para capturar as pressões ventriculares esquerdas elevadas observadas no HFpEF.
  2. O modelo FEA
    1. Edite as propriedades do material ativo da geometria do ventrículo esquerdo. Aumente o componente de rigidez para ajustar a resposta do tecido ativo que afeta os componentes de estresse nas instruções de fibras e folhas no modelo constitutivo.
      1. Modifique a resposta material do ventrículo esquerdo no arquivo mech-mat-LV_ACTIVE.
        NOTA: A magnitude da rigidez da câmara ventricular esquerda pode ser ajustada para fornecer os efeitos de conformidade diastólicas adequados.
      2. Aumente os parâmetros de rigidez a b na formulação hiperelástica anisotropica para capturar a resposta de rigidez aumentada para a fisiologia do HFpEF.
      3. Na etapa PRÉ-LOAD, defina as pressões de cavidade fluida do ventrículo esquerdo e o átrio esquerdo para 20 mmHg.
      4. Realize uma simulação mecânica inversa para obter o estado volumoso do ventrículo esquerdo e do átrio. Exporte as coordenadas nodal do arquivo heart-mech-inverse.odb 18.
      5. Executar as funções pós-processamento: calcNodeCoords.py e straight_mv_chordae.py, conforme descrito na etapa 3.2.4. Localize os novos arquivos de entrada nodal no diretório de trabalho e realize uma nova simulação mecânica, conforme descrito na seção 2.1.2.5.

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Representative Results

Os resultados das simulações da linha de base são ilustrados na Figura 3. Isso retrata as formas de onda de pressão e volume do ventrículo esquerdo e da aorta (Figura 3A),bem como o laço fotovoltaico esquerdo(Figura 3B). Os dois modelos de silico apresentam hemodinâmica aórtica e ventricular esquerda semelhante, que estão dentro da faixa fisiológica. Pequenas diferenças na resposta prevista pelas duas plataformas podem ser notadas durante as fases de esvaziamento e enchimento ventricular, onde as não linearidades são melhor capturadas pelo modelo FEA em comparação com a plataforma de parâmetros agrupados. Na fisiologia, tais efeitos não lineares surgem principalmente como resultado da resposta hiperelástica do tecido cardíaco e, portanto, são reproduzidos com mais precisão pelos modelos computacionais de18 ªordem e multimatina.

Hemodinâmica ventricular e aórtica foram obtidas para estenose aórtica, pois isso muitas vezes leva à sobrecarga de pressão ventricular esquerda e, finalmente, ao desenvolvimento de HFpEF. Formas de onda de pressão e volume a uma redução de 70% da área do orifício da válvula aórtica são mostradas para ambos os modelos na Figura 4. Estenose resultou em um gradiente de pressão elevado através da válvula aórtica. Para os 70% de estenose considerado neste trabalho, foram obtidos gradientes de pressão transateral de pico de 41 mmHg e 54 mmHg com os modelos de parâmetros amontoados(Figura 4A) e FEA(Figura 4B),respectivamente. Essa variação moderada provavelmente surge como outra consequência da falta de uma equação constitutiva que define as propriedades materiais do tecido cardíaco no modelo de parâmetros agrupados, em que a conformidade é simplesmente definida por uma matriz de valores numéricos. Este modelo, portanto, não captura interações fluido-estrutura, que são, em vez disso, representados com precisão pelo modelo FEA. No entanto, os resultados de ambos os modelos são consistentes com a Sociedade Americana de Ecocardiografia (ASE) e a Associação Europeia de Ecocardiografia (EAE) classificações de estenose válvula aórtica moderada, que denotam gradientes transatróticos de pico de 40-65 mmHg para constrições aórticas de aproximadamente 60-75%38,39,40.

Os laços fotovoltaicos ventriculares esquerdos na linha de base, estenose aórtica de 70% e de HFpEF após o endurecimento da parede ventricular são resumidos na Figura 5. Padrões semelhantes podem ser observados na Figura 5A, representando os resultados do modelo de parâmetros agrupados, e na Figura 5B,que mostra a hemodinâmica obtida via FEA. Estes loops fotovoltaicos são consistentes com os da literatura científica e clínica da HFpEF1,11,28,32. Em particular, ambos os modelos são capazes de capturar o aumento da pressão ventricular esquerda sistólica devido ao aumento da carga pós-carga induzida por estenose aórtica. Além disso, o volume sistólico final é aumentado no laço PV de estenose, levando a uma queda no volume de traçado. Após a remodelação e perda da conformidade ventricular esquerda, a relação fim diastólica de volume de pressão-volume (EDPVR) torna-se elevada, resultando em pressões diastólicas finais mais altas e volumes de diastólicas finais mais baixas. Esses fenômenos, que se devem à incapacidade do ventrículo esquerdo de relaxar e preencher adequadamente, são capturados com sucesso pelos loops PV do HFpEF nos modelos de baixa e alta dimensão.

Como outra indicação para a diminuição da função diastólica, o fluxo através da válvula mitral é mostrado na Figura S2, que destaca tanto as fases de relaxamento precoce (E) quanto de contração atrial (A). Em comparação com os perfis normais e estenose, o fluxo de HFpEF é caracterizado por um fluxo mitral ligeiramente maior da fase E e diminuição significativamente do fluxo de fase A, destacando que o endurecimento passivo do ventrículo esquerdo resulta em uma elevada razão de E/A, o que é consistente com a literatura científica30. Finalmente, a Figura 6 mostra mudanças no mapa de estresse do miocárdio nos corações normais e HFpEF durante ambos os sístole e diastole. A visão de longo eixo do ventrículo esquerdo ilustra as distribuições de estresse média volumostricas e mostra tensões elevadas no coração do HFpEF devido à perda característica da conformidade ventricular. Dos valores básicos de (61,1 ± 49,8) kPa e (0,51 ± 7,35) kPa para o coração saudável durante o pico-systole (t = 0,2 s) e diatola final (t = 1,0 s), respectivamente, o estresse médio aumentou correspondentemente para (97,2 ± 205,7) kPa e (2,69 ± 16,34) kPa na HFpEF, sugerindo que as alterações hemodinâmicas observadas no HFpEF estão enraizadas em profundas mudanças estruturais que afetam o coração em falência.

Figure 1
Figura 1: Domínio do modelo de parâmetro anatomicamente derivado no solucionador numérico orientado para objetos (ver a Tabela de Materiais), mostrando o coração de quatro câmaras, a aorta e a parte superior do corpo, as circulações abdominais, inferiores do corpo e pulmonar. Abreviaturas: LV = ventrículo esquerdo; RV = ventrículo direito; LA = átrio esquerdo; RA = átrio direito; R1 = resistência arterial; R2 = resistência venosa; C = conformidade; IVC: veia cava inferior; SVC: veia cava superior. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 2
Figura 2: Modelo de análise de elementos finitos do coração humano. (A) Representação 3D do modelo de análise de elementos finitos do coração humano. (B) Representação simplificada de parâmetros amontoados do modelo de fluxo sanguíneo no modelo aliado aos modelos de troca de fluidos estruturais18. Abreviaturas: LV = ventrículo esquerdo; RV = ventrículo direito; LA = átrio esquerdo; RA = átrio direito; Raórtic = resistência à válvula aórtica; Rmitral = resistência da válvula mitral; Rpulmonar = resistência da válvula pulmonar; Rtricúspide = resistência à válvula tricúspide; Carterial = conformidade arterial sistêmica; Sistema R = resistência arterial sistêmica; Cvenoso = conformidade venosa sistêmica, Rvenosa = resistência venosa sistêmica; Cpulmonar = conformidade pulmonar; Rsistema pulmonar = resistência pulmonar. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 3
Figura 3: Simulações de linha de base e formas de onda de volume de pressão para os modelos de análise de parâmetros e elementos finitos do coração humano. (A) Formas de onda ventriculares esquerdas e de volume e pressão aórtica calculada pelos modelos de parâmetros e FEA na linha de base. (B) Laço pv ventricular esquerdo obtido através de ambas as plataformas na linha de base. Abreviaturas: FEA = análise de elementos finitos; LV = ventricular esquerdo; PV = volume de pressão. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 4
Figura 4: Pressão ventricular esquerda e formas de onda de volume e pressão aórtica calculada a 70% de redução da área do orifício da válvula aórtica. (A) Modelo de parâmetro amontoado,(B) modelo FEA. Abreviaturas: FEA = análise de elementos finitos; LV = ventricular esquerdo. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 5
Figura 5: Laços fotovoltaicos ventriculares esquerdos do coração saudável, sob sobrecarga aguda de pressão induzida por estenose, e do coração HFpEF após remodelação crônica e enrijecimento. (A) Parâmetros de nódulo,(B) modelos FEA. Abreviaturas: EDPVRH = relação fim diastólico de pressão-volume no coração saudável simulado; EDPVRHFpEF: relação fim diastólico de volume de pressão-volume na fisiologia simulada do HFpEF; PV - volume de pressão; FEA = análise de elementos finitos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 6
Figura 6: estresse von Mises (avg: 75%) sob condições fisiológicas e do coração HFpEF durante o pico de sístole e diastole, como previsto pelo modelo FEA. Os mapas de cores indicam níveis de estresse em MPa. Maiores tensões podem ser observadas no HFpEF (92,7-2,7 kPa) em comparação com o coração saudável (61,1-0,5 kPa) durante o pico-sístole (t = 0,2 s) e diatole final (t = 1,0 s). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura S1: Sinais de entrada para (A) bomba centrífugas, (B) ventrículo esquerdo,(C) ventrículo direito, (D) atria esquerda e direita para a simulação de parâmetros amontoados. Clique aqui para baixar este arquivo.

Figura S2: (A) Sinais de fluxo aórtico e(B) para os perfis de linha de base, estenose e HFpEF, obtidos pela FEA. Abreviaturas: E = fase de relaxamento precoce; A = contração atrial; FEA = análise de elementos finitos; HFpEF = insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela S1. Parâmetros geométricos e mecânicos da simulação de parâmetros de linha de base. Clique aqui para baixar esta Tabela.

Tabela S2. Extenso conjunto de parâmetros de simulação de parâmetros de linha de base. Clique aqui para baixar esta Tabela.

Mesa S3. Valores de cavidades fluidas no modelo18(Mechanical finite element; Clique aqui para baixar esta Tabela.

Mesa S4. Condições de limite de ligações de troca de fluidos para o modelo18de análise de elementos finitos (FEA). Clique aqui para baixar esta Tabela.

Mesa S5. Os arquivos de simulação necessários para o modelo18de análise de elementos finitos (FEA). Clique aqui para baixar esta Tabela.

Mesa S6. Parâmetros para a simulação de parâmetro aórtico-estenose. Clique aqui para baixar esta Tabela.

Mesa S7. Definições de link de troca de fluidos no modelo18de análise de elementos finitos (FEA). Clique aqui para baixar esta Tabela.

Mesa S8. Parâmetros para a simulação de parâmetros de amontoados do HFpEF. Clique aqui para baixar esta Tabela.

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Discussion

As plataformas de parâmetros e FEA propostas neste trabalho recapitularam a hemodinâmica cardiovascular em condições fisiológicas, tanto na fase aguda da sobrecarga de pressão induzida por estenose quanto na HFpEF crônica. Ao captar o papel que a sobrecarga de pressão desempenha nas fases agudas e crônicas do desenvolvimento da HFpEF, os resultados desses modelos estão de acordo com a literatura clínica da HFpEF, incluindo o surgimento de um gradiente de pressão transatróptica devido à estenose aórtica, aumento da pressão ventricular esquerda e redução do volume diastólico final devido ao enrijecimento da parede41. Além disso, este modelo FEA foi capaz de capturar elevações no estresse miocárdio em HFpEF durante todo o ciclo cardíaco. Para garantir uma configuração correta dessas simulações, as etapas descritas na seção de protocolo acima devem ser seguidas rigorosamente. Para o modelo de parâmetros amontoados, é essencial que a rede de elementos hidráulicos seja recriada corretamente conforme mostrado na Figura 1 e que os valores prescritos sejam fornecidos como parâmetros de entrada(Tabela S1 e Tabela S2). Além disso, o bloco solucionador deve ser definido e conectado à rede em qualquer nó.

O funcionamento do modelo FEA requer todos os arquivos de simulação que são embalados com o solver18 que estão listados na Tabela S5. A omissão de qualquer um dos componentes pré-requisitos pode causar o término antecipado da simulação. Para ambas as plataformas, é fundamental obter a simulação de linha de base com os parâmetros de entrada padrão antes de recriar os perfis hemodinâmicos de estenose e HFpEF. O artigo original da pesquisa que delineia a simulação da linha de base15 e a documentação vinculada à simulação nos Arquivos Suplementares podem ser consultados para solucionar problemas no modelo de parâmetros agrupados. Da mesma forma, esta estrutura FEA contém a documentação do software e a pasta caixa de ferramentas para solução de problemas18. No caso de um erro de simulação, o usuário pode invocar os diagnósticos de simulação executando os plug-ins relativos na pasta caixa de ferramentas18. Os resultados hemodinâmicos do modelo de parâmetros agrupados foram análogos aos calculados via FEA em cada uma das condições simuladas e consistentes com a literatura clínica do HFpEF. A plataforma FEA de alta dimensão permite a captura do complexo comportamento biomecânico do coração e fornece uma descrição precisa da hemodinâmica cardiovascular, embora em detrimento da demanda computacional elevada. No entanto, no modelo de parâmetros amontoados, o tempo de execução é reduzido de várias horas para poucos minutos, constituindo uma vantagem significativa sobre a ordem superior nos modelos de silico.

Além disso, ao modelar um número maior de compartimentos cardiovasculares, esta simulação de parâmetros amontoados permite o exame de fluxos sanguíneos e pressões em vários locais da árvore cardiovascular e, portanto, é adequada para estudos que se estendem além das câmaras cardíacas e da vasculatura proximal. No entanto, embora seja capaz de recapitular a hemodinâmica global, esta descrição não consegue capturar alguns efeitos menores das interações estruturais e, portanto, não tem a precisão típica das representações fea. A análise da mecânica cardíaca obtida neste estudo através da abordagem do elemento finito corroborou as de investigações anteriores. Especificamente, esses valores médios de estresse estão na mesma faixa que os previstos pelos modelos de crescimento do coração parcialmente suportado durante a insuficiência crônica34,37. Em comparação com esses modelos, os valores de estresse encontrados nesses estudos descritos aqui foram moderadamente mais elevados devido ao elevado nível de estenose aórtica simulada para induzir sobrecarga de pressão. Além disso, verificou-se que a perda da conformidade ventricular esquerda no HFpEF tem um grande impacto no estresse endocárdia.

No entanto, a rigidez diastólica e sua sensibilidade não foram parametralmente investigadas neste estudo. Na verdade, este parâmetro foi ajustado para capturar o perfil hemodinâmico fisiologicamente relevante da sobrecarga crônica de pressão ventricular esquerda. Uma análise extensiva de sensibilidade deve ser realizada para caracterizar plenamente os efeitos da diminuição da conformidade diastólica. Este modelo computacional sugere ainda que as alterações biomecânicas da estrutura cardíaca no HFpEF podem ser um grande motor da remodelação e, portanto, podem ter implicações consideráveis na hemodinâmica do HFPEF e na progressão da doença. A integração de um modelo dinâmico de crescimento com a interação fluido-estrutura da simulação FEA pode ser considerada em trabalhos futuros para capturar de forma mais abrangente a dinâmica da remodelagem cardíaca e das aberrações hemodinâmicas induzidas pela sobrecarga de pressão. Além disso, estudos adicionais sobre os efeitos do relaxamento ativo semelhantes a Kadry et al.30 e condução elétrica e contratude podem ser necessários para simular diferentes fenótipos de disfunção diastólica.

O desenvolvimento de plataformas de simulação adequadas para estudos de HFpEF é em grande parte subnotificado na literatura. Nesse contexto, este trabalho proporciona um ambiente único para estudos da fisiopatologia do HFpEF. O modelo de parâmetros anatomicamente derivados permitirá simulação rápida do efeito que os parâmetros hemodinâmicos específicos do paciente (por exemplo, área luminal vascular e conformidade) desempenham na hemodinâmica global para condições saudáveis e HFpEF. Além disso, a modelagem da FEA permite a investigação detalhada dos efeitos das alterações temporais nas propriedades mecânicas e excitabilidade do tecido cardíaco à medida que mudam progressivamente durante o HFpEF. Além disso, os modelos propostos possuem utilidade potencial para a simulação de novas terapias para hfpef, abordando parcialmente a falta de confiável invivo, in vitro, e em modelos silico de HFpEF, que podem ser responsáveis pela suspensão de ensaios clínicos devido à otimização inadequada do dispositivo42. Finalmente, o trabalho futuro pode envolver a integração desses modelos em uma única simulação, substituindo a descrição simplificada de parâmetros fixos subjacentes à abordagem FEA com o modelo solucionador numérico. Isso pode aumentar ainda mais a precisão desses modelos e apoiar ainda mais estudos computacionais de HFpEF e outras condições cardiovasculares.

Em resumo, dois modelos computacionais distintos de HFpEF foram descritos neste estudo. A capacidade das plataformas desenvolvidas de descrever a hemodinâmica de base em condições fisiológicas foi demonstrada pela primeira vez. Em seguida, foram investigadas as alterações decorrentes da estenose aórtica e, em última instância, da HFpEF devido à remodelação ventricular esquerda, demonstrando que os resultados foram consistentes com os relatados na literatura. Finalmente, as condições hemodinâmicas simuladas apresentaram elevações no estresse da parede cardíaca no coração do HFpEF em comparação com as condições fisiológicas. No contexto do desafio de saúde incrivelmente premente que o HFpEF representa, essas plataformas propostas estão entre as primeiras em descrições silico que podem fornecer insights sobre a hemodinâmica e biomecânica do HFpEF. Esses modelos computacionais podem ser ainda mais utilizados como uma ferramenta para o desenvolvimento de tratamentos para o HFpEF, apoiando, em última instância, a pesquisa translacional no campo.

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Disclosures

Não há conflitos de interesse associados a este trabalho.

Acknowledgments

Reconhecemos o financiamento do programa de Ciências e Tecnologia do Instituto de Tecnologia de Harvard-Massachusetts e do Prêmio Fundação SITA do Instituto de Engenharia Médica e Ciência.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Abaqus Software Dassault Systèmes Simulia Corp. Version used: 2018; FEA simulation software
HETVAL Dassault Systèmes Simulia Corp. Version used: 2018
Hydraulic (Isothermal) library MathWorks Version used: 2020a
Living Heart Human Model Dassault Systèmes Simulia Corp. Version used: V2_1, anatomically accurate FEA platform of 4-chamber adult human heart
MATLAB MathWorks Version used: 2020a, object-oriented numerical solver
SIMSCAPE FLUIDS MathWorks
UAMP Dassault Systèmes Simulia Corp. Version used: 2018
VUANISOHYPER Dassault Systèmes Simulia Corp. Version used: 2018

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Engenharia Edição 168 Modelo de parâmetros lumped modelo Windkessel modelo de elemento finito modelo cardíaco vivo sistema cardiovascular estenose aórtica insuficiência cardíaca insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada HFpEF
Parâmetro-caroço e Modelagem de elemento finito de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada
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Rosalia, L., Ozturk, C., Roche, E.… More

Rosalia, L., Ozturk, C., Roche, E. T. Lumped-Parameter and Finite Element Modeling of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J. Vis. Exp. (168), e62167, doi:10.3791/62167 (2021).

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