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Modellazione a parametro raggruppato e elemento finito dell'insufficienza cardiaca con frazione di espulsione preservata

Published: February 13, 2021 doi: 10.3791/62167
Automatic Translation
*1,2, *1, 1,2,3
1Institute for Medical Engineering and Science, Massachusetts Institute of Technology, 2Health Science and Technology Program, Harvard/Massachusetts Institute of Technology, 3Department of Mechanical Engineering, Massachusetts Institute of Technology
* These authors contributed equally

Summary

Questo lavoro introduce due modelli computazionali di insufficienza cardiaca con frazione di espulsione preservata basata su un approccio a parametro forfait e analisi degli elementi finiti. Questi modelli sono utilizzati per valutare i cambiamenti nell'emodinamica del ventricolo sinistro e la relativa vascolarizzazione indotta dal sovraccarico di pressione e dalla ridotta conformità ventricolare.

Abstract

Gli sforzi scientifici nel campo della modellazione computazionale delle malattie cardiovascolari si sono in gran parte concentrati sull'insufficienza cardiaca con ridotta frazione di espulsione (HFrEF), trascurando ampiamente l'insufficienza cardiaca con frazione di espulsione preservata (HFpEF), che è diventata più recentemente una forma dominante di insufficienza cardiaca in tutto il mondo. Motivati dalla scarsità di HFpEF nelle rappresentazioni silico, in questo documento vengono presentati due distinti modelli computazionali per simulare l'emodinamica dell'HFpEF derivante dal sovraccarico di pressione ventricolare sinistro. In primo luogo, un modello a parametro raggruppato orientato agli oggetti è stato sviluppato utilizzando un risolutore numerico. Questo modello si basa su una rete a forma di Windkessel a dimensione zero (0D), che dipende dalle proprietà geometriche e meccaniche degli elementi costitutivi e offre il vantaggio di bassi costi computazionali. In secondo luogo, è stato utilizzato un pacchetto software di analisi degli elementi finiti (FEA) per l'implementazione di una simulazione multidimensionale. Il modello FEA combina modelli multifisica tridimensionali (3D) della risposta cardiaca elettromeccanica, deformazioni strutturali ed emodinamica basata sulla cavità fluida e utilizza un modello semplificato di parametro raggruppato per definire i profili di scambio del flusso tra diverse cavità del fluido. Attraverso ogni approccio, sono stati simulati con successo sia i cambiamenti emodinamici acuti che cronici nel ventricolo sinistro e nella vascuola prossimale risultanti dal sovraccarico di pressione. In particolare, il sovraccarico di pressione è stato modellato riducendo l'area dell'orifizio della valvola aortica, mentre il rimodellamento cronico è stato simulato riducendo la conformità della parete ventricolare sinistra. Coerentemente con la letteratura scientifica e clinica dell'HFpEF, i risultati di entrambi i modelli mostrano (i) un'elevazione acuta del gradiente di pressione transaortica tra il ventricolo sinistro e l'aorta e una riduzione del volume dell'ictus e (ii) una diminuzione cronica del volume ventricolare sinistro diastolico finale, indicativo di disfunzione diastolica. Infine, il modello FEA dimostra che lo stress nel miocardio HFpEF è notevolmente più elevato che nel tessuto cardiaco sano durante tutto il ciclo cardiaco.

Introduction

L'insufficienza cardiaca è una delle principali cause di morte in tutto il mondo, che si verifica quando il cuore non è in grado di pompare o riempire adeguatamente per stare al passo con le esigenze metaboliche del corpo. La frazione di espulsione, cioè la quantità relativa di sangue immagazzinata nel ventricolo sinistro che viene espulso ad ogni contrazione viene utilizzata clinicamente per classificare l'insufficienza cardiaca in (i) insufficienza cardiaca con frazione di espulsione ridotta (HFrEF) e (ii) insufficienza cardiaca con frazione di espulsione preservata (HFpEF), per frazioni di espulsione inferiori o superiori al 45%,rispettivamente 1,2,3. I sintomi dell'HFpEF si sviluppano spesso in risposta al sovraccarico di pressione ventricolare sinistra, che può essere causato da diverse condizioni tra cui stenosi aortica, ipertensione e ostruzione del tratto di deflusso ventricolaresinistro 3,4,5,6,7. Il sovraccarico di pressione guida una cascata di aberrazioni molecolari e cellulari, portando all'ispessimento della parete ventricolare sinistra (rimodellamento concentrico) e, in definitiva, all'irrigidimento o alla perdita diconformità delle pareti 8,9,10. Questi cambiamenti biomeccanici influenzano profondamente l'emodinamica cardiovascolare in quanto si traducono in un'elevata relazione pressione-volume diastolico finale e in una riduzione del volume end-diastolico11.

La modellazione computazionale del sistema cardiovascolare ha avanzato la comprensione delle pressioni e dei flussi sanguigni sia in fisiologia che in malattia e ha favorito lo sviluppo di strategie diagnostiche e terapeutiche12. Nei modelli silico sono classificati in modelli a bassa o alta dimensione, con i primi che utilizzano metodi analitici per valutare proprietà emodinamiche globali a bassa domanda computazionale e il secondo fornisce una descrizione multiscala e multifisica più ampia della meccanica cardiovascolare e dell'emodinamica nel dominio 2D o 3D13. La rappresentazione di Windkessel a parametro forfait è la più comune tra le descrizioni a bassa dimensione. Basato sull'analogia del circuito elettrico (legge di Ohm), questo imita il comportamento emodinamico complessivo del sistema cardiovascolare attraverso una combinazione di elementi resistivi, capacitivi e induttivi14. Un recente studio di questo gruppo ha proposto un modello windkessel alternativo nel settore idraulico che consente la modellazione di cambiamenti nella geometria e nella meccanica di grandi vasi-camere cardiache e valvole-in modo più intuitivo rispetto ai tradizionali modelli analogici elettrici. Questa simulazione è sviluppata su un risolutore numerico orientato agli oggetti (vedi tabella dei materiali)e può catturare la normale emodinamica, gli effetti fisiologici dell'accoppiamento cardiorespiratorio, il flusso sanguigno guidato dalle vie respiratorie nella fisiologia a cuore singolo e i cambiamenti emodinamici dovuti alla costrizione aortica. Questa descrizione espande le capacità dei modelli a parametro raggruppato offrendo un approccio fisicamente intuitivo per modellare uno spettro di condizioni patologiche tra cui l'insufficienzacardiaca 15.

I modelli ad alta dimensione si basano su FEA per calcolare l'emodinamica spatiotemporale e le interazioni fluido-struttura. Queste rappresentazioni possono fornire descrizioni dettagliate e accurate del campo sanguigno locale; tuttavia, a causa della loro bassa efficienza computazionale, non sono adatti per studi sull'intero alberocardiovascolare 16,17. Un pacchetto software (vedi tabella dei materiali)è stato utilizzato come piattaforma FEA anatomicamente accurata del cuore umano adulto a 4 camere, che integra la risposta elettromeccanica, le deformazioni strutturali e l'emodinamica basata sulla cavità fluida. Il modello di cuore umano adattato comprende anche un semplice modello a parametro grumoso che definisce lo scambio di flusso tra le diverse cavità del fluido, nonché una caratterizzazione meccanica completa del tessutocardiaco 18,19.

Sono stati formulati diversi modelli di insufficienza cardiaca a parametro forfait e FEA per catturare anomalie emodinamiche e valutare strategie terapeutiche, in particolare nel contesto di dispositivi meccanici di assistenza circolatoria per HFrEF20,21,22,23,24. Un'ampia gamma di modelli di parametri raggruppati 0D di varie complessità ha quindi catturato con successo l'emodinamica del cuore umano in condizioni fisiologiche e HFrEF attraverso l'ottimizzazione di sistemi elettrici analogici Windkessel a due otre elementi 20,21,23,24. La maggior parte di queste rappresentazioni sono modelli uni- o biventricolari basati sulla formulazione di elastanza variabile nel tempo per riprodurre l'azione contrattile del cuore e utilizzare una relazione pressione-volume end-diastolica non lineare per descrivere il riempimento ventricolare25,26,27. Modelli completi, che catturano la complessa rete cardiovascolare e imitano sia l'azione di pompaggio atriale che ventricolare, sono stati utilizzati come piattaforme per il test dei dispositivi. Tuttavia, sebbene esista un significativo corpus letterario intorno al campo dell'HFrEF, pochissimi nei modelli silico di HFpEF sono statiproposti 20,22,28,29,30,31.

Un modello a bassa dimensionalità dell'emodinamica HFpEF, recentemente sviluppato da Burkhoffetal. Inoltre, utilizzano la loro piattaforma in silico per valutare la fattibilità di un dispositivo circolatorio meccanico per HFpEF, pionieristica ricerca computazionale di HFpEF per studi fisiologici e sviluppo di dispositivi. Tuttavia, questi modelli rimangono incapaci di catturare i cambiamenti dinamici nei flussi sanguigni e nelle pressioni osservate durante la progressione della malattia. Un recente studio di Kadry et al. Il loro lavoro fornisce un'analisi emodinamica completa della disfunzione diastolica basata sulle proprietà attive e passive del miocardio. Allo stesso modo, la letteratura dei modelli ad alta dimensione si è concentrata principalmente su HFrEF19,33,34,35,36,37. 33 ha proposto un modello FEA di fluido cardiaco-elettromeccanica completamente accoppiato per prevedere il profilo emodinamico HFrEF e l'efficacia di un dispositivo di assistenza ventricolare sinistro (LVAD). Questo modello biventricolare (o a due camere) utilizzava un circuito accoppiato di Windkessel per simulare l'emodinamica del cuore sano, HFrEF e HFrEF con supporto LVAD33,37.

Allo stesso modo, Sack etal. La loro geometria biventricolare è stata ottenuta dai dati di risonanza magnetica (MRI) di un paziente, e la mesh a elementi finiti del modello è stata costruita usando la segmentazione dell'immagine per analizzare l'emodinamica di un ventricolo destro in fallimento supportato da VAD35. Sono stati sviluppati approcci cardiaci FEA a quattro camere per migliorare l'accuratezza dei modelli del comportamento elettromeccanicodel cuore 19,34. In contrasto con le descrizioni biventricolari, i modelli a quattro camere derivati dalla risonanza testrizzazione del cuore umano forniscono una migliore rappresentazione dell'anatomiacardiovascolare 18. Il modello cardiaco utilizzato in questo lavoro è un esempio consolidato di modello FEA a quattro camere. A differenza dei modelli FEA a parametro forfait e biventricolare, questa rappresentazione cattura i cambiamenti emodinamici man mano che si verificano durante la progressionedella malattia 34,37. 34 , ad esempio, utilizzavala stessa piattaforma per implementare un modello numerico di crescita del rimodellamento osservato in HFrEF e HFpEF. Tuttavia, questi modelli valutano gli effetti dell'ipertrofia cardiaca solo sulla meccanica strutturale e non forniscono una descrizione completa dell'emodinamica associata.

Per far fronte alla mancanza di HFpEF nei modelli silico in questo lavoro, il modello a parametro forfait precedentemente sviluppatoda questo gruppo 15 e il modello FEA sono stati riadattati per simulare il profilo emodinamico di HFpEF. A tal fine, verrà dimostrata per la prima volta la capacità di ogni modello di simulare l'emodinamica cardiovascolare al basale. Verranno quindi valutati gli effetti del sovraccarico di pressione ventricolare sinistro indotto dalla stenosi e della ridotta conformità ventricolare sinistra dovuta al rimodellamento cardiaco- un tipico segno distintivo dell'HFpEF.

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Protocol

1. Modello a parametro forfait 0D

  1. Configurazione della simulazione
    NOTA: Nell'ambiente del risolutore numerico (vedere la tabella dei materiali), costruire il dominio come illustrato nella figura 1. Questo è composto dal cuore a 4 camere, dalla parte superiore del corpo, dall'addome, dalla parte inferiore del corpo e dai compartimenti toracici, così come dalla vascucolatura prossimale, tra cui l'aorta, l'arteria polmonare e la vena cavae superiore e inferiore. Gli elementi standard utilizzati in questa simulazione fanno parte della libreria idraulica predefinita. I dettagli sono disponibili nei file supplementari.
    1. Naviga nella libreria idraulica per trovare gli elementi richiesti: tubazione idraulica, camera idraulica a volume costante, resistenza lineare, pompa centrifuga, valvola di ritegno, orifizio ad area variabile e fluido idraulico personalizzato.
      1. Far cadere gli elementi della tubazione idraulica nel workspace.
        NOTA: Questi rappresentano perdite di attrito, nonché conformità alle pareti e comprimibilità dei fluidi nei vasi sanguigni e nelle camere cardiache. Attraverso questo blocco, la perdita di pressione viene calcolata usando la legge di Darcy-Weisbach, mentre il cambiamento di diametro dovuto alla conformità alle pareti dipende dalla costante di proporzionalità di conformità, dalla pressione luminare e dalla costante di tempo. Infine, la comprimibilità del fluido è definita dal modulo di massa del mezzo.
      2. Inserire gli elementi della camera idraulica a volume costante per definire la conformità delle pareti e la comprimibilità del fluido.
        NOTA: Questo blocco non tiene conto delle perdite di pressione dovute all'attrito.
      3. Aggiungere gli elementi di resistenza lineare per definire la resistenza al flusso.
        NOTA: Questo è indipendente dalle proprietà geometriche della vascucolatura, analogamente all'elemento resistivo utilizzato nei modelli elettrici analogici Windkessel. Altri blocchi, come la pompa centrifuga, la valvola di ritegno, l'orifizio ad area variabile e gli elementi del fluido idraulico personalizzati devono essere inseriti per generare l'input di pressione desiderato nel sistema, modellare gli effetti delle valvole cardiache sul flusso sanguigno e definire le proprietà meccaniche del sangue. Attraverso questi elementi, il comportamento del sistema cardiovascolare sia in fisiologia che in malattia può essere pienamente catturato. Il segnale di ingresso per la pompa centrifuga è disponibile nella figura S1A.
      4. Modellare la contrattilità di ogni camera cardiaca attraverso l'elemento della camera di conformità variabile personalizzato.
        NOTA: accetta la conformità come segnale di ingresso definito dall'utente variabile nel tempo e si basa sul modello di elastanza variabile nel tempo (Figura S1B-D).
    2. Fornire i parametri relativi ad ogni elemento, come mostrato nella tabella S1, che si trova anche in Rosalia etal.
    3. Inserire un elemento Sequenza ripetuta segnale fisico (PS) per ciascuno dei blocchi che richiedono un segnale di ingresso definito dall'utente variabile nel tempo: la pompa LV, gli elementi di conformità a conformità variabile e i blocchi orifizi ad area variabile.
      NOTA: I segnali di ingresso utilizzati per questa simulazione sono disponibili nella figura S1.
    4. Selezionare il risolutore implicito ODE 23t predefinito ed eseguire la simulazione per 100 s per raggiungere uno stato stazionario.

2. Il modello FEA

  1. Configurazione della simulazione
    NOTA: il modello FEA utilizza un'analisi elettro-meccanica accoppiata in sequenza. In questo modello, l'analisi elettrica viene condotta per prima; quindi i potenziali elettrici risultanti vengono utilizzati come fonte di eccitazione nella seguente analisi meccanica. Pertanto, l'impostazione di simulazione contiene due domini di lavoro: i domini elettrico (ELEC) emeccanico( MECH ), predefiniti nel software di simulazione FEA (Table of Materials)18. Pertanto, la sezione seguente descrive solo il flusso di lavoro di analisi. Il modello FEA utilizza le seguenti subroutine utente HETVAL, VUANISOHYPERe UAMP per la modellazione di materiali elettrici emeccanici 18.
    1. Spostarsi nel dominio ELEC per eseguire l'analisi elettrica utilizzando la procedura di temperatura predefinita nel modulo Standard.
      1. Utilizzare un passaggio di analisi singola denominato BEAT. Impostare la durata del ciclo cardiaco su 500 ms e applicare un impulso potenziale elettrico a un set di nodi che rappresenta il nodo sinoatriale (SA)(set di nodi: R_Atrium-1.SA_NODE).
      2. Esaminare la forma d'onda elettrica predefinita, che varia da -80 mV a 20 mV su 200 ms con la definizione di ampiezza del passo uniforme, come descritto nella guidadel modello 18. Utilizzate i valori di default delle costanti del materiale nell'analisi elettrica per regolare il ritardo AV.
      3. Avviare il modulo Processo e creare un processo denominato heart-elec.
    2. Una volta completata la configurazione dell'analisi elettrica, navigare nel dominio MECH per eseguire l'analisi meccanica basata sulla cavità del fluido.
      NOTA: La simulazione meccanica viene eseguita dopo l'analisi elettrica e i potenziali elettrici risultanti vengono utilizzati come fonte di eccitazione per l'analisi meccanica. L'analisi meccanica contiene più passaggi.
      1. Utilizzare i tre passaggi principali denominati PRE-LOAD, BEAT1e RECOVERY1. Nella fase PRE-LOAD, esaminare le condizioni limite dello stato pre-stressato del cuore. Utilizzare 0,3 s come tempo di passaggio per aumentare linearmente la pressione nelle camere del fluido.
        NOTA: I valori predefiniti della pressione della cavità del fluido sono riportati nella tabella S3. Lo stato pre-stressato del cuore era già definito nella normale configurazione di simulazione cardiaca e le condizioni iniziali del nodo sono fornite nei file di simulazione esterni, come elencato nella tabella S5. Il ricalcolo dello stato di sollecitazione zero mediante la simulazione meccanica inversa è richiesto ogni volta che la condizione limite viene modificata, come spiegato nei passaggi 3.2.2-3.2.4.
      2. Nel passaggio BEAT1, utilizzate 0,5 s come tempo di passaggio per simulare la contrazione.
      3. Nella fase RECOVERY1, selezionare 0,5 s per il rilassamento cardiaco e il riempimento ventricolare per una frequenza cardiaca di 60 bpm.
      4. Abilitare i passaggi successivi, BEATX e RECOVERYX, per simulare più di un ciclo cardiaco per raggiungere uno stato stazionario.
        NOTA: Tre cicli cardiaci saranno sufficienti per raggiungere lo stato stazionario. Un ciclo della simulazione viene completato in ~ 8 h su un processore a 24 core (3,2 GHz x 24).
      5. Avviare il modulo Processo e creare un processo denominato heart-mech, abilitando l'opzione di doppia precisione.
  2. Esaminare il modello Windkessel a parametro forfait semplificato
    NOTA: Il dominio meccanico del modello FEA ha un modello di flusso sanguigno, che si basa su un circuito semplificato a parametro forfait e viene creato come combinazione di cavità di fluido a base di superficie e scambi di fluidi come si vede nella figura 218.
    1. Utilizzate la rappresentazione di Windkessel menzionata nella nota precedente per eseguire la simulazione. Esaminare la rappresentazione del modello del flusso sanguigno per regolare i valori degli elementi resistivi e capacitivi rispettivamente per le resistenze al flusso e le conformità strutturali.
    2. Esaminare la rappresentazione degli elementi finiti 3D di quattro camere cardiache e assicurarsi che le loro posizioni geometriche siano accurate.
    3. Controllare l'assemblaggio del cuore e passare al modulo Interazione per regolare i valori di conformità e contrattilità di ciascuna delle quattro camere cardiache.
      NOTA: i valori predefiniti nel modulo Interazione sono configurati per simulare un ciclo di battito cardiaco umano sano idealizzato18.
    4. Esaminare le seguenti cavità del fluido idrostatico nel modulo interazione, CAV-AORTA, CAV-LA, CAV-LV, CAV-PULMONARY_TRUNK, CAV-RA, CAV-RV, CAV-SVC, CAV-ARTERIAL-COMP, CAV-PULMONARY-COMP e CAV-VENOUS-COMP(Tabella S3).
    5. Utilizzare le camere di conformità (CAV-ARTERIAL-COMP, CAV-PULMONARY-COMP e CAV-VENOUS-COMP) come volumi cubici in quanto rappresentano la conformità delle circolazioni arteriose, venose e polmonari.
    6. Collegare tre volumi cubici di conformità a una molla messa a terra e rivedere il valore di rigidità per modellare la risposta pressione-volume nelle circolazioni arteriose, venose e polmonari.
    7. Controllare le seguenti definizioni di scambio di fluidi tra le cavità del fluido idrostatico: arterioso-venoso, atrio venoso-destro, ventricolo destro-destro, sistema ventricolo-polmonare destro, atrio polmonare-sinistro del sistema, ventricolo sinistro-atrio-sinistro e ventricolo-aorta sinistro (Tabella S4).
    8. Regolare il coefficiente di resistenza viscosa per modificare il modello del flusso sanguigno in ogni collegamento di scambio di fluidi (per ulteriori informazioni sull'effetto di resistenza viscosa), vedere i file supplementari.
  3. Simulazione multifisica
    1. Individuare il file di database CAE nella directory di lavoro.
      NOTA: il modello FEA in questo protocollo viene recapitato nel database ed è denominato LH-Human-Model-Beta-V2_1.cae.
    2. Inserire i file di input, oggetto e libreria nella directory di lavoro per eseguire la simulazione. Vedere la tabella S5 per l'elenco completo dei file di input e raccolta.
    3. Avviare il software di simulazione del modello FEA (vedere table of materials).
      NOTA: consultare il provider di software per verificarne la compatibilità con le versionisuccessive 18.
    4. Esaminare le parti, l'assemblaggio e le condizioni limite nei domini ELEC e MECH, come descritto nelle sezioni 2.2 e 2.3.
    5. In primo luogo, eseguire il processo di simulazione elettrica denominato heart-elec, come descritto nella sezione 2.1.1.3. Ispezionare visivamente i risultati del potenziale elettrico per verificare che la simulazione dell'elec cardiaco sia stata eseguito come previsto. Assicurarsi quindi che il file di risultato heart-elec.odb si trova nella directory di lavoro.
    6. Passare alla seconda fase di simulazione passando al dominio MECH. Esaminare i valori delle costanti del materiale utilizzate nella simulazione meccanica per modellare la risposta cardiaca passiva e attiva desiderata.
    7. Assicurate che i file della libreria dei materiali per l'analisi meccanica utilizzino il nome della stringa HYBRID. Per modificare la risposta del materiale delle camere cardiache, regolate il file di materiale ibrido appropriato o sostituite l'intera risposta del materiale definendo un nuovo comportamento del materiale nella sezione Materiali del modulo CAE.
      NOTA: Informazioni dettagliate sulle leggi costitutive integrate sono disponibili nella guida per l'utente18.
    8. Nella fase PRE-LOAD, impostare le pressioni delle cavità idrostatiche per ottenere il comportamento fisiologico desiderato. Utilizzare l'opzione di ampiezza liscia integrata per salire da zero al livello di pressione desiderato, come descritto al passaggio 2.1.2.1.
    9. Disabilitare le condizioni limite di pressione definite al punto 2.1.2.1 per eseguire il modello del flusso sanguigno con un volume sanguigno complessivo costante all'interno del sistema di circolazione. Eseguire il processo di simulazione denominato heart-mech, come descritto nella sezione 2.1.2.5.

3. Stenosi della valvola aortica

NOTA: La stenosi aortica è spesso un driver di HFpEF in quanto porta a sovraccarico di pressione e, in definitiva, a rimodellamento concentrico e perdita di conformità della parete ventricolare sinistra. L'emodinamica osservata nella stenosi aortica spesso progredisce verso quelle osservate in HFpEF.

  1. Il modello a parametro raggruppato
    1. Modificare il segnale di ingresso nell'elemento della sequenza ripetuta PS rispetto alla valvola aortica, situata nel compartimento ventricolare sinistro. Simulare una riduzione dell'area dell'orifizio pari al 70% rispetto alla linea di base (tabella S6).
      NOTA: I valori di ingresso rappresenteranno l'area orifizio della valvola stenotica durante ogni battito cardiaco. Il valore dell'area dell'orifizio può essere facilmente regolato moltiplicando il vettore dei valori di uscita iniziale dell'elemento PS della valvola aortica per un valore decimale corrispondente all'area dell'orifizio finale rispetto al suo valore originale. In questo lavoro, un fattore di 0,3 è stato utilizzato per raggiungere il 70% di costrizione.
  2. Il modello FEA
    1. Modificate la definizione di scambio fluido del parametro LINK-LV-ARTERIAL.
      NOTA: Questo parametro possiede un coefficiente di resistenza viscoso sintonizzato sul flusso sanguigno tra il ventricolo sinistro e l'aorta. L'area di scambio efficace può essere modificata per regolare il flusso sanguigno e creare l'appropriato modello di stenosi aortica (Tabella S7).
    2. Individuare la cartella della casella degli strumenti e copiare i file all'interno di tale cartella nella directory di lavoro principale.
    3. Eseguire una simulazione meccanica inversa eseguendo i file della casella deglistrumenti 18. A tal fine, modificare le pressioni di aspirazione del ventricolo sinistro e dell'atrio sinistro a 6 mmHg nella cavità del fluido per regolare il loro stato volumetrico iniziale per il modello di stenosi aortica. Eseguire la inversePreliminary.py di lavoro.
      NOTA: Il ricalcolo dello stato di sollecitazione zero utilizzando la simulazione meccanica inversa è necessario ogni volta che viene modificata la condizione limite.
    4. Una volta completata la simulazione meccanica inversa, eseguire le funzioni di post-elaborazione: calcNodeCoords.py e straight_mv_chordae.py. Utilizzate i valori di default per gli altri parametri di flusso ed eseguite una nuova simulazione meccanica come descritto nella sezione 2.1.2.5.

4. Emodinamica HFpEF

NOTA: Per simulare gli effetti del rimodellamento cronico, sono state modificate le proprietà meccaniche del cuore sinistro.

  1. Il modello a parametro raggruppato
    1. Modificare la conformità diastolica ventricolare sinistra dell'elemento di conformità LV per imitare l'irrigidimento della parete a causa del sovraccarico di pressione, utilizzando il valore della conformità end-diastolica nella tabella S8.
      NOTA: si supponga che la conformità sia drop linearmente da end-systole a end-diastole.
    2. Aumentare la resistenza alle perdite della pompa LV a 18 × 106 Pa s m-3 (Tabella S8)per catturare le elevate pressioni ventricolari sinistra osservate in HFpEF.
  2. Il modello FEA
    1. Modificate le proprietà del materiale attivo della geometria del ventricolo sinistro. Aumentare il componente di rigidità per ottimizzare la risposta attiva del tessuto che influisce sui componenti di sollecitazione nelle direzioni della fibra e del foglio nel modello costitutivo.
      1. Modificate la risposta materiale del ventricolo sinistro nel file mech-mat-LV_ACTIVE file.
        NOTA: L'entità della rigidità per la camera ventricolare sinistra può essere sintonizzata per fornire gli effetti di conformità diastolici appropriati.
      2. Aumentare i parametri di rigidità a e b nella formulazione iperelastica anisotropica per catturare la maggiore risposta di rigidità per la fisiologia HFpEF.
      3. Nella fase PRE-LOAD, impostare le pressioni della cavità fluida del ventricolo sinistro e dell'atrio sinistro a 20 mmHg.
      4. Eseguire una simulazione meccanica inversa per ottenere lo stato volumetrico del ventricolo sinistro e dell'atrio. Esportare le coordinate nodali dal file heart-mech-inverse.odb 18.
      5. Eseguire le funzioni di post-elaborazione: calcNodeCoords.py e straight_mv_chordae.py, come descritto nel passaggio 3.2.4. Individuare i nuovi file di input nodali nella directory di lavoro ed eseguire una nuova simulazione meccanica, come descritto al punto 2.1.2.5.

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Representative Results

I risultati delle simulazioni di base sono illustrati nella figura 3. Ciò descrive le forme d'onda di pressione e volume del ventricolo sinistro e dell'aorta (Figura 3A) nonché il circuito fotovoltaico ventricolare sinistro (Figura 3B). I due modelli in silico mostrano un'emodinamica ventricolare aortica e sinistra simile, che si trovano all'interno dell'intervallo fisiologico. Piccole differenze nella risposta prevista dalle due piattaforme possono essere notate durante le fasi di svuotamento e riempimento ventricolare, dove le non linearità sono meglio catturate dal modello FEA rispetto alla piattaforma a parametro raggruppato. In fisiologia, tali effetti non lineari sorgono principalmente come risultato della risposta iperelastica del tessuto cardiaco e sono quindi riprodotti più accuratamente da modelli computazionali multidominio e di alto ordine18.

L'emodinamica ventricolare e aortica è stata ottenuta per la stenosi aortica, poiché questo spesso porta al sovraccarico di pressione ventricolare sinistro e, in ultima analisi, allo sviluppo di HFpEF. Le forme d'onda di pressione e volume con una riduzione del 70% dell'area dell'orifizio della valvola aortica sono mostrate per entrambi i modelli nella figura 4. La stenosi ha provocato un elevato gradiente di pressione attraverso la valvola aortica. Per la stenosi del 70% considerata in questo lavoro, sono stati ottenuti gradienti di pressione transaortica di picco di 41 mmHg e 54 mmHg rispettivamente con i modelli a parametro forfait (figura4A)e FEA (Figura 4B). Questa variazione moderata si verifica probabilmente come un'altra conseguenza della mancanza di un'equazione costitutiva che definisca le proprietà del materiale del tessuto cardiaco nel modello a parametro fortuito, in cui la conformità è semplicemente definita da una serie di valori numerici. Questo modello quindi non acquisisce interazioni fluido-struttura, che sono invece rappresentate con precisione dal modello FEA. Tuttavia, i risultati di entrambi i modelli sono coerenti con le classificazioni della American Society of Echocardiography (ASE) e dell'European Association of Echocardiography (EAE) della stenosi valvolare aortica moderata, che denotano gradienti transaortici di picco di 40-65 mmHg per costrizioni aortiche di circa il 60-75%38,39,40.

Gli anelli fotovoltaici ventricolari sinistro al basale, la stenosi aortica al 70% e l'HFpEF in seguito all'irrigidimento della parete ventricolare sono riassunti nella figura 5. Modelli simili possono essere osservati nella figura 5A, che illustra i risultati del modello a parametro raggruppato, e nella figura 5B, che mostra l'emodinamica ottenuta tramite FEA. Questi cicli fotovoltaici sono coerenti con quelli della letteratura scientifica e clinica di HFpEF1,11,28,32. In particolare, entrambi i modelli sono in grado di catturare l'aumento della pressione ventricolare sinistra sistolica a causa dell'aumento del carico post-carico indotto dalla stenosi aortica. Inoltre, il volume end-sistolico è aumentato nel ciclo fotovoltaico stenosi, portando a una gocciae del volume del tratto. Al rimodellamento e alla perdita della conformità ventricolare sinistra, la relazione pressione-volume end-diastolica (EDPVR) diventa elevata, con conseguente pressione diastolica finale più elevata e volumi diastolici finali inferiori. Questi fenomeni, dovuti all'incapacità del ventricolo sinistro di rilassarsi e riempirsi adeguatamente, vengono catturati con successo dai loop fotovoltaici HFpEF sia nei modelli a bassa che in quello ad alta dimensione.

Come ulteriore indicazione per la funzione diastolica diminuita, il flusso attraverso la valvola mitrale è mostrato nella figura S2, che evidenzia sia le fasi di rilassamento precoce (E) che di contrazione atriale (A). Rispetto ai profili di fase A normale e stenosi, il flusso HFpEF è caratterizzato da un flusso mitralica di fase E leggermente più elevato e da un flusso mitralica di picco significativamente diminuito, evidenziando che l'irrigidimento passivo del ventricolo sinistro si traduce in un elevato rapporto E/A, che è coerente con la letteraturascientifica 30. Infine, la figura 6 mostra i cambiamenti nella mappa delle sollecitazioni del miocardio nei cuori normali e HFpEF durante sia il sistole che il diastole. La vista a lungo asse del ventricolo sinistro illustra le distribuzioni medie volumetriche delle sollecitazioni e mostra sollecitazioni elevate nel cuore HFpEF a causa della caratteristica perdita di conformità ventricolare. Dai valori di riferimento di (61,1 ± 49,8) kPa e (0,51 ± 7,35) kPa per il cuore sano durante il picco-sistola (t = 0,2 s) e il diastole finale (t = 1,0 s), rispettivamente, lo stress medio è aumentato di conseguenza a (97,2 ± 205,7) kPa e (2,69 ± 16,34) kPa in HFpEF, suggerendo che i cambiamenti emodinamici osservati nell'HFpEF sono radicati in profondi cambiamenti strutturali che colpiscono il cuore che sta fallendo.

Figure 1
Figura 1: Dominio del modello di parametro forfait derivato anatomicamente nel risolutore numerico orientato agli oggetti (vedi tabella dei materiali),che mostra il cuore a quattro camere, l'aorta e la parte superiore del corpo, l'addome, la parte inferiore del corpo e le circolazioni polmonari. Abbreviazioni: LV = ventricolo sinistro; RV = ventricolo destro; LA = atrio sinistro; RA = atrio destro; R1 = resistenza arteriosa; R2 = resistenza venosa; C = conformità; IVC: vena cava inferiore; SVC: vena cava superiore. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 2
Figura 2: Modello di analisi degli elementi finiti del cuoreumano. (A) Rappresentazione 3D del modello di analisi degli elementi finiti del cuore umano. (B) Rappresentazione semplificata dei parametri raggruppati del modello del flusso sanguigno nel modello accoppiata ai modelli di scambio di fluidi strutturali18. Abbreviazioni: LV = ventricolo sinistro; RV = ventricolo destro; LA = atrio sinistro; RA = atrio destro; Raortico = resistenza aortica della valvola; Rmitral = resistenza della valvola mitrale; Rpolmonare = resistenza della valvola polmonare; Rtricuspide = resistenza della valvola tricuspide; Carteriosa = conformità arteriosa sistemica; SistemaR = resistenza arteriosa sistemica; Cvenoso = conformità venosa sistemica, Rvenous = resistenza venosa sistemica; Cpolmonare = conformità polmonare; Rsistema polmonare = resistenza polmonare. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 3
Figura 3: Simulazioni di base e forme d'onda pressione-volume per i modelli di analisi dei parametri raggruppati e degli elementi finiti del cuore umano. (A) Forme d'onda di pressione ventricolare e volume sinistra e pressione aortica calcolate dai modelli lumped-parameter e FEA al basale. (B) Circuito fotovoltaico ventricolare sinistro ottenuto attraverso entrambe le piattaforme al basale. Abbreviazioni: FEA = analisi degli elementi finiti; LV = ventricolare sinistro; PV = pressione-volume. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 4
Figura 4: Pressione ventricolare sinistra e forme d'onda di volume e pressione aortica calcolata con una riduzione del 70% dell'area orifizio della valvola aortica. (A) Modello a parametro forfait,(B) modello FEA. Abbreviazioni: FEA = analisi degli elementi finiti; LV = ventricolare sinistro. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 5
Figura 5: Anelli fotovoltaici ventricolari sinistro del cuore sano, sotto sovraccarico di pressione acuto indotto dalla stenosi, e del cuore HFpEF a seguito di rimodellamento cronico e irrigidimento. (A) Modelli lumped-parameter,(B) FEA. Abbreviazioni: EDPVRH = relazione pressione-volume end-diastolica nel cuore sano simulato; EDPVRHFpEF: relazione pressione-volume end-diastolica nella fisiologia HFpEF simulata; PV - pressione-volume; FEA = analisi degli elementi finiti. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 6
Figura 6: sollecitazione di von Mises (media: 75%) in condizioni fisiologiche e del cuore HFpEF durante il picco-sistole e diastole, come previsto dal modello FEA. Le mappe dei colori indicano i livelli di sollecitazione in MPa. Sollecitazioni più elevate possono essere osservate in HFpEF (92,7-2,7 kPa) rispetto al cuore sano (61,1-0,5 kPa) durante il picco-sistola (t = 0,2 s) e il diastole finale (t = 1,0 s). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura S1: Segnali di ingresso per la pompa centrifuga (A), (B) ventricolo sinistro, (C) ventricolo destro, (D) atri sinistro e destro per la simulazione di parametri raggruppati. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura S2: (A) Segnali di flusso mitralica aortico e (B) per i profili baseline, stenosi e HFpEF, ottenuti da FEA. Abbreviazioni: E = fase di rilassamento precoce; A = contrazione atriale; FEA = analisi degli elementi finiti; HFpEF = insufficienza cardiaca con frazione di espulsione preservata. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella S1. Parametri geometrici e meccanici della simulazione di parametri raggruppati di base. Clicca qui per scaricare questa Tabella.

Tabella S2. Ampio set di parametri di simulazione di parametri raggruppati di base. Clicca qui per scaricare questa Tabella.

Tabella S3. Valori delle cavità dei fluidi nel modello18dell'analisi meccanica degli elementi finiti (FEA). Clicca qui per scaricare questa Tabella.

Tabella S4. Condizioni limite dei collegamenti di scambio di fluidi per il modello18dell'analisi degli elementi finiti (FEA). Clicca qui per scaricare questa Tabella.

Tabella S5. File di simulazione necessari per il modello18dell'analisi degli elementi finiti (FEA). Clicca qui per scaricare questa Tabella.

Tabella S6. Parametri per la simulazione aortica-stenosi a parametro forfait. Clicca qui per scaricare questa Tabella.

Tabella S7. Definizioni di collegamento di scambio fluido nel modello18dell'analisi degli elementi finiti (FEA). Clicca qui per scaricare questa Tabella.

Tabella S8. Parametri per la simulazione a parametro forfait HFpEF. Clicca qui per scaricare questa Tabella.

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Discussion

Le piattaforme lumped-parameter e FEA proposte in questo lavoro hanno ricapitolazione l'emodinamica cardiovascolare in condizioni fisiologiche, sia nella fase acuta del sovraccarico di pressione indotto dalla stenosi che nell'HFpEF cronico. Catturando il ruolo che il sovraccarico di pressione svolge nelle fasi acute e croniche dello sviluppo HFpEF, i risultati di questi modelli sono in accordo con la letteratura clinica di HFpEF, inclusa l'insorgenza di un gradiente di pressione transaortica a causa della stenosi aortica, un aumento della pressione ventricolare sinistra e la riduzione del volume end-diastolico a causa dell'irrigidimento dellaparete 41. Inoltre, questo modello FEA è stato in grado di catturare elevazioni in stress miocardico in HFpEF durante tutto il ciclo cardiaco. Per garantire una corretta configurazione di queste simulazioni, è necessario seguire rigorosamente i passaggi descritti nella sezione del protocollo precedente. Per il modello a parametro forfait, è essenziale che la rete di elementi idraulici sia ricreata correttamente, come illustrato nella figura 1, e che i valori prescritti siano forniti come parametri di input (tabella S1 e tabella S2). Inoltre, il blocco del risolutore deve essere definito e connesso alla rete in qualsiasi nodo.

Il funzionamento del modello FEA richiede tutti i file di simulazione confezionati con ilrisolutore 18 elencati nella tabella S5. L'omissione di uno qualsiasi dei componenti prerequisiti potrebbe causare la chiusura anticipata della simulazione. Per entrambe le piattaforme, è fondamentale ottenere la simulazione di base con i parametri di input predefiniti prima di ricreare la stenosi e i profili emodinamici HFpEF. L'articolo di ricerca originale che delinea la simulazione di base15 e la documentazione collegata alla simulazione nei file supplementari possono essere consultati per la risoluzione dei problemi del modello a parametro raggruppato. Analogamente, questo framework FEA contiene la documentazione software e la cartella della casella degli strumenti per la risoluzionedei problemi 18. In caso di errore di simulazione, l'utente può richiamare la diagnostica di simulazione eseguendo i relativi plug-in nella cartella18 dellacasella degli strumenti . I risultati emodinamici del modello a parametro forfait erano analoghi a quelli calcolati tramite FEA in ciascuna delle condizioni simulate e coerenti con la letteratura clinica di HFpEF. La piattaforma FEA ad alta dimensione consente la cattura del complesso comportamento biomeccanico del cuore e fornisce una descrizione accurata dell'emodinamica cardiovascolare, anche se a scapito dell'elevata domanda computazionale. Tuttavia, nel modello a parametro raggruppato, il runtime viene ridotto da diverse ore a pochi minuti, costituendo un vantaggio significativo rispetto all'ordine superiore nei modelli silico.

Inoltre, modellando un maggior numero di compartimenti cardiovascolari, questa simulazione a parametro forfait consente l'esame dei flussi sanguigni e delle pressioni in vari siti dell'albero cardiovascolare ed è quindi adatta per studi che si estendono oltre le camere cardiache e la vascucolatura prossimale. Tuttavia, pur essendo in grado di ricapitolare l'emodinamica globale, questa descrizione non riesce a catturare alcuni effetti minori delle interazioni strutturali e quindi manca dell'accuratezza tipica delle rappresentazioni FEA. L'analisi della meccanica cardiaca ottenuta in questo studio attraverso l'approccio ad elementi finiti ha confermato quelle di precedenti indagini. In particolare, questi valori medi di stress sono nella stessa gamma previsti dai modelli di crescita del cuore parzialmente supportato durante l'insufficienzacronica 34,37. Rispetto a questi modelli, i valori di sollecitazione trovati in questi studi descritti nel presente documento erano moderatamente più alti a causa dell'elevato livello di stenosi aortica simulato per indurre un sovraccarico di pressione. Inoltre, è stato riscontrato che la perdita di conformità ventricolare sinistra nell'HFpEF ha un impatto importante sullo stress endocardiale.

Tuttavia, la rigidità diastolica e la sua sensibilità non sono state studiate parametricamente in questo studio. Infatti, questo parametro è stato messo a punto per catturare il profilo emodinamico fisiologicamente rilevante del sovraccarico cronico di pressione ventricolare sinistra. Dovrebbe essere eseguita un'analisi approfondita della sensibilità per caratterizzare pienamente gli effetti della ridotta conformità diastolica. Questo modello computazionale suggerisce inoltre che i cambiamenti biomeccanici della struttura cardiaca nell'HFpEF possono essere un importante motore di rimodellamento e possono quindi avere notevoli implicazioni nell'emodinamica HFpEF e nella progressione della malattia. L'integrazione di un modello di crescita dinamica con l'interazione fluido-struttura della simulazione FEA può essere considerata nei lavori futuri per catturare in modo più completo la dinamica del rimodellamento cardiaco e delle aberrazioni emodinamiche indotte dal sovraccarico di pressione. Inoltre, potrebbero essere necessari ulteriori studi sugli effetti del rilassamento attivo simile a Kadry etal.

Lo sviluppo di piattaforme di simulazione adatte agli studi di HFpEF è ampiamente sottoriportato in letteratura. In questo contesto, questo lavoro fornisce un ambiente unico per gli studi sulla fisiopatologia HFpEF. Il modello di parametro forfait derivato anatomicamente consentirà una rapida simulazione dell'effetto che i vari parametri emodinamici specifici del paziente (ad esempio, area luminare vascolare e conformità) giocano nell'emodinamica globale per condizioni sane e HFpEF. Inoltre, la modellazione FEA consente un'indagine dettagliata degli effetti dei cambiamenti temporali nelle proprietà meccaniche e nell'eccitabilità del tessuto cardiaco man mano che cambiano progressivamente durante hfpef. Inoltre, i modelli proposti hanno una potenziale utilità per la simulazione di nuove terapie per HFpEF, affrontando in parte la mancanza di modelli affidabili invivo, in vitro e in silico di HFpEF, che possono essere responsabili della sospensione degli studi clinici a causa dell'inadeguata ottimizzazione deldispositivo 42. Infine, il lavoro futuro può comportare l'integrazione di questi modelli in un'unica simulazione sostituendo la descrizione semplificata dei parametri raggruppati alla base dell'approccio FEA con il modello del risolutore numerico. Ciò può migliorare ulteriormente l'accuratezza di questi modelli e supportare ulteriormente gli studi computazionali di HFpEF e altre condizioni cardiovascolari.

In sintesi, in questo studio sono stati descritti due distinti modelli computazionali di HFpEF. La capacità delle piattaforme sviluppate di descrivere l'emodinamica di base in condizioni fisiologiche è stata dimostrata per la prima volta. Successivamente, sono stati studiati i cambiamenti derivanti dalla stenosi aortica e, in definitiva, dall'HFpEF a causa del rimodellamento ventricolare sinistro, dimostrando che i risultati erano coerenti con quelli riportati in letteratura. Infine, le condizioni emodinamiche simulate hanno mostrato elevazioni nello stress della parete cardiaca nel cuore HFpEF rispetto alle condizioni fisiologiche. Nell'ambito della sfida sanitaria incredibilmente pressante che HFpEF rappresenta, queste piattaforme proposte sono tra le prime descrizioni in silico in grado di fornire approfondimenti sull'emodinamica e sulla biomeccanica di HFpEF. Questi modelli computazionali possono essere ulteriormente utilizzati come strumento per lo sviluppo di trattamenti per HFpEF, supportando in ultima analisi la ricerca traslizionale nel campo.

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Disclosures

Non ci sono conflitti di interesse associati a questo lavoro.

Acknowledgments

Riconosciamo i finanziamenti del programma Harvard-Massachusetts Institute of Technology Health Sciences and Technology e del SITA Foundation Award dell'Institute for Medical Engineering and Science.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Abaqus Software Dassault Systèmes Simulia Corp. Version used: 2018; FEA simulation software
HETVAL Dassault Systèmes Simulia Corp. Version used: 2018
Hydraulic (Isothermal) library MathWorks Version used: 2020a
Living Heart Human Model Dassault Systèmes Simulia Corp. Version used: V2_1, anatomically accurate FEA platform of 4-chamber adult human heart
MATLAB MathWorks Version used: 2020a, object-oriented numerical solver
SIMSCAPE FLUIDS MathWorks
UAMP Dassault Systèmes Simulia Corp. Version used: 2018
VUANISOHYPER Dassault Systèmes Simulia Corp. Version used: 2018

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Ingegneria Numero 168 Modello a parametro forfait modello di Windkessel modello a elementi finiti modello cardiaco vivente sistema cardiovascolare stenosi aortica insufficienza cardiaca insufficienza cardiaca con frazione di espulsione preservata HFpEF
Modellazione a parametro raggruppato e elemento finito dell'insufficienza cardiaca con frazione di espulsione preservata
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Rosalia, L., Ozturk, C., Roche, E.… More

Rosalia, L., Ozturk, C., Roche, E. T. Lumped-Parameter and Finite Element Modeling of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J. Vis. Exp. (168), e62167, doi:10.3791/62167 (2021).

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