Summary
需要确定哪些动脉粥样硬化病变将在冠状动脉脉管系统中进展，以指导心肌梗死发生前的干预。本文概述了在商业有限元求解器中使用流固耦合技术从光学相干断层扫描中对动脉进行生物力学建模，以帮助预测这一进展。
Abstract
在本文中，我们提出了冠状动脉脉管系统中动脉粥样硬化斑块生物力学分析的完整工作流程。由于动脉粥样硬化是全球死亡，发病率和经济负担的主要原因之一，因此需要新的方法来分析和预测其进展。一种这样的计算方法是使用流固耦合（FSI）来分析血流和动脉/斑块结构域之间的相互作用。结合 体内 成像，这种方法可以针对每个患者量身定制，有助于区分稳定和不稳定的斑块。我们概述了三维重建过程，利用血管内光学相干断层扫描（OCT）和侵入性冠状动脉造影（ICA）。在商业有限元求解器中进行设置和分析之前，将讨论仿真的边界条件的提取，包括复制动脉的三维运动。概述了描述动脉壁的高度非线性超弹性特性和脉动血流速度/压力的过程，以及建立两个域之间的系统耦合。我们通过分析心肌梗死后患者的非罪魁祸首，轻度狭窄，富含脂质的斑块来证明该程序。讨论了与动脉粥样硬化斑块进展相关的已建立和新出现的标志物，例如壁剪切应力和局部归一化螺旋度，并且与动脉壁和斑块的结构反应相关。最后，我们将结果转化为潜在的临床相关性，讨论局限性，并概述进一步发展的领域。本文中描述的方法有望帮助确定有动脉粥样硬化进展风险的部位，因此可以帮助管理动脉粥样硬化的重大死亡，发病率和经济负担。
Introduction
冠状动脉疾病（CAD）是最常见的心脏病类型，也是全球死亡和经济负担的主要原因之一1，2。在美国，大约每八例死亡中就有一例归因于加元3，4，而全球大多数加拿大元死亡现在见于低收入和中等收入国家5。动脉粥样硬化是这些死亡的主要驱动因素，斑块破裂或糜烂导致冠状动脉闭塞和急性心肌梗死（AMI）6。即使在罪魁祸首冠状动脉病变的血运重建后，患者在AMI后仍有复发性重大不良心血管事件（MACE）的风险，这主要是由于同时存在其他非罪魁祸首斑块，这些斑块也容易破裂7。冠状动脉内成像提供了检测这些高风险斑块的机会8。尽管血管内超声 （IVUS） 是评估斑块体积的金标准，但与光学相干断层扫描 （OCT） 的高分辨率 （10-20 μm） 相比，其识别脆弱斑块的微观结构特征的分辨率有限。在大型脂质池上覆盖的薄而发炎的纤维帽已被证明是脆弱斑块9的最重要特征，并且在目前可用的冠状动脉内成像方式中，OCT最好地识别和测量10。重要的是，OCT还能够评估其他高风险斑块特征，包括：脂质弧;巨噬细胞浸润;存在薄帽纤维粥样硬化（TCFA），其定义为富含脂质的核心，具有覆盖的薄纤维帽（<65μm）;斑点钙化;和斑块微通道。在AMI后，在非罪魁祸首斑块中检测到这些高风险特征与未来MACE11的风险增加多达6倍有关。然而，尽管如此，血管造影和OCT成像预测哪些冠状动脉斑块将进展并最终破裂或侵蚀的能力是有限的，阳性预测值仅为20%-30%8 。这种有限的预测能力阻碍了临床决策，围绕哪些非罪魁祸首斑块进行治疗（例如，通过支架置入术）7，12。
除了患者因素和斑块的生物学特征外，冠状动脉中的生物力学力也是斑块进展和不稳定性的重要决定因素13。一种有望帮助全面评估这些力的技术是流固耦合（FSI）14 仿真。壁剪切应力（WSS），也称为内皮剪切应力，一直是冠状动脉生物力学研究的传统焦点15，人们普遍认为WSS在动脉粥样硬化形成中起病因作用16。主要使用计算流体动力学（CFD）技术模拟，低WSS区域与内膜增厚17，血管重塑18 以及预测病变进展19 和未来MACE20有关。这些分析的最新进展表明，WSS矢量场拓扑21及其多向特征22比单独使用WSS幅度更能预测动脉粥样硬化风险。然而，WSS只能捕捉到腔壁处整体生物力学系统的一瞥，并且与成像方式非常相似，没有一个生物力学指标可以可靠地识别高风险的动脉粥样硬化特征。
进一步的指标在动脉粥样硬化的形成中变得具有潜在的重要性。腔内流动特征23就是这样一个例子，螺旋流，通过各种指标24量化，表明通过抑制扰动的流动模式25，26起到动脉粥样硬化保护作用。虽然CFD技术可以分析这些流动特征并提出广泛的有用结果，但它们没有考虑血流，动脉结构和一般心脏运动之间的潜在相互作用。这种将动态系统简化为刚性壁的做法错过了潜在的关键结果，例如纤维帽应力。虽然支持和反对FSI对CFD需求的争论仍在继续27，28，29，但许多比较忽略了包括心室功能的影响。这种限制可以通过FSI克服，FSI已经表明，通过心室功能的影响对动脉施加的动态弯曲和压缩可以显着影响斑块和动脉结构应力以及流量指标，如WSS 30，31，32。这很重要，因为结构应力也是分析和预测斑块破裂33，34的关键指标，并且已被建议与斑块增加的区域14，35共同定位。捕获这些相互作用可以更真实地表示冠状动脉环境和疾病进展的潜在机制。
为了解决这个问题，我们概述了从OCT成像36 开发患者特定几何体的过程，以及使用商业有限元求解器设置和运行动脉FSI仿真的过程。在对患者动脉进行三维计算重建之前，详细介绍了手动提取腔，脂质和外动脉壁的过程。我们概述了模拟设置，偶联和比较基线的过程，以及随访的OCT成像参数，以确定病变进展。最后，我们讨论了数值结果的后处理，以及这些数据如何通过比较生物力学结果与病变进展/消退来具有临床相关性。总体方法见于一名 58 岁高加索男性患者的右冠状动脉 （RCA） 非罪魁祸首、轻度狭窄、富含脂质的斑块，该患者在高血压、2 型糖尿病、肥胖 （BMI 32.6） 和早产 CAD 家族史的情况下出现急性非 ST 段抬高型心肌梗死。 然后在12个月后作为正在进行的临床试验的一部分（COCOMO-ACS试验ACTRN12618000809235）。我们预计这种技术可以进一步完善，并用于识别具有高进展风险的冠状动脉斑块。
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Protocol
从招募到正在进行的COCOMO-ACS随机对照试验（ACTRN12618000809235;皇家阿德莱德医院HREC参考编号：HREC/17/RAH/366），并由中央阿德莱德地方卫生网络（CALHN）研究服务授予额外的伦理学批准，用于生物力学模拟（CALHN参考编号14179）。 图 1 总结了以下协议中概述的完整工作流，可应用于任何支持 FSI 的软件或代码。
1. 图像评估
- 使用解剖学标志物（如分叉）匹配基线和 OCT 随访影像，并使用紧邻远端分叉和远端至最近端分叉的图像。这些地标之间的匹配图像将被分析，如图 2A所示。
- 华侨特流明横截面
- 将每个OCT图像加载到图像数字化仪中，然后单击以标记导管中心点处的点和刻度的极限（图2B）。导出这些点以供以后使用。
- 手动标记流明的边缘，从每个图像中的相同位置开始，确保尽可能准确地捕获流明的曲线。在导管伪影处留出一个间隙，因为重建过程将在稍后阶段插入该区域。以.dat格式导出这些文件，并对每个图像重复此操作。
- OCT外壁和脂质
- 在DICOM软件中，通过使用外弹性膜的可见部分手动拟合椭圆以估计外壁位置来提取高衰减区域中的外壁，如图 3所示。单击并拖动鼠标左键以定义椭圆并正确定位。
- 手动定义脂质弧，计算出腔质心和纤维帽厚度，如图 3所示，分别通过单击和拖动角度和距离测量值。这些将用于分析病变进展以及腔面积。
- 将这些叠加图像导入图像数字化仪，并使用拟合椭圆作为高衰减区域（外部弹性膜不可见）的引导，手动选择外壁点。重复步骤 1.2.2 以选择点并将其导出为.dat格式。
- 同样，对于脂质，手动选择脂质表面，从每种情况下脂质的同一端开始。使用外壁椭圆体导轨（步骤 1.3.1）获得一致的背面弧。导出指向.dat文件，并对所有存在脂质的图像重复此操作，如步骤1.2.2中所述，在导丝伪影上留下间隙。
注意：通过比较三个指标来分析病变进展，即腔面积，脂质弧和纤维帽厚度，可以直接从DICOM查看器进行评估。由于OCT的穿透深度有限，因此需要提取外壁和脂质背面的技术。OCT用于本研究，因为重点是斑块组成与生物力学力之间的关系。
- 基于血管造影的中心线
- 在图像数字化仪37中加载第一张血管造影图像。选择导管的边缘以在后续步骤中缩放图像，然后手动标记导管中心线，从近端标记开始并向远端移动，具有均匀分布的点，如图 4A所示。将数据导出为.dat格式，然后对第二个血管造影平面重复此操作。
注意：通常，它们之间角度大于 20° 的平面可提高三维中心线重建的鲁棒性。导管和OCT导丝应在每张图像中都可见。
- 在图像数字化仪37中加载第一张血管造影图像。选择导管的边缘以在后续步骤中缩放图像，然后手动标记导管中心线，从近端标记开始并向远端移动，具有均匀分布的点，如图 4A所示。将数据导出为.dat格式，然后对第二个血管造影平面重复此操作。
2. 三维重建
- 血管造影投影
- 加载在步骤 1.4 中导出的数据文件。使用前两个点将数据缩放到毫米（前两个点与已知的导管规格一起使用，在这种情况下为6F）。从每个数据集中的其余点中减去近端数据点，以便曲线从坐标系的原点开始。
- 为每个血管造影视图生成旋转矩阵，其中 θ 和Φ 分别表示 RAO/LAO 和 CAU/CRA 角度。我们使用 LAO 和 CRA 角度作为负角。分别在 x （Rotx）和 y （Roty）方向上的两个旋转矩阵是：
(1) - 将旋转矩阵相乘，然后将它们与步骤 2.1.1 中每个点的坐标相乘。得到的等式：
(2)
通过旋转每个血管造影图像中指定的二维点，给出导管点在其各自的血管造影平面（Pt3D）上的三维位置。 - 通过将 x 和 y 旋转矩阵乘以 z 方向上的单位向量来计算每个血管造影平面的法向量。从近端到远端位置，投影每个点垂直于其各自的平面，并计算投影之间最短距离的中点。这导致OCT导丝在空间中的三维点。
- 使用 MATLAB 中心文件交换38提供的"内部参数"功能，将三维中心线划分为等间距的点。点之间的间距应等于 OCT 图像之间的间距，后者由回调速度决定。这些是将放置 OCT 横截面的位置。
- OCT 横截面旋转
- 使用包含导管中心和刻度的数据文件，使用缩放文件中的第二个和第三个点将每个横截面从像素转换为mm。要使横截面围绕导管位置居中，请从所有横截面点中减去缩放文件中的第一个点（导管中心）。通过沿导管曲线从下一个远端点减去三维中心线点，计算横截面的正常向量（平行于动脉中的导管）。
- 通过将缩放的数据点乘以旋转矩阵，旋转 OCT 横截面以垂直于导管中心线对齐：
(3)
哪里
(4)
和NX、N Y和NZ分别是第2.1节中计算的法向量的x、y和z分量。将三维中心线点添加到横截面中的所有旋转点，从而得到三维空间中的横截面位置（图4B）。 - 对每个横截面（管腔、动脉和脂质）重复步骤2.2.1-2.2.2。将横截面导出到文本文件，该文件可以导入到计算机辅助设计（CAD）软件中，以创建最终的实体。
- 3D 实体模型创建
- 在 3D 建模软件中，一次导入并生成一个文件的横截面。通过单击概念下拉框（图5A-1）并选择3D曲线（图5A-2），将包含横截面的文本文件导入3D建模软件。单击生成 。
- 要创建实体元件，请按顺序选择所有曲线并将它们放样在一起（图5A-3），确保选择 添加冻结 以生成新实体。对腔，脂质和外壁执行这些步骤以创建单独的固体，确保实现合并拓扑。
注意：如果出现有问题的几何图形，则可能需要跳过曲线。在这种重建中，省略了一个小的中段脂质，因为它的大小以及与其包含相关的计算成本和数值复杂性的增加。 - 要从动脉壁减去管腔和脂质，请从创建下拉列表中创建一个布尔操作，然后选择目标体作为壁，选择脂质/腔作为工具体，以从动脉壁减去管腔和脂质（图5A-4）。
- 在壁和脂质之间共享拓扑，以确保在将来的步骤中共享网格节点。为此，请手动突出显示壁和脂质，然后单击鼠标右键以形成新部件（图5A-5）。
注意：此步骤可确保网格节点在表面之间共享，防止两层之间的不正确接触区域或网格穿透，从而极大地帮助了求解阶段。导管中心线，脂质，管腔和动脉壁的最终几何形状如图 5B所示。
- 预处理：边界条件
注意：在设置模拟之前，需要患者特定的边界条件（BC）。这里使用从血管造影中提取的位移，其应用于模拟的入口和出口以及从人类患者测量的血流速度/压力，并在文献39中描述。- 位移
- 重复步骤1.4和2.1，但仅选择远端和近端标志物，从紧接在舒张末期之前的血管造影图像开始。对一个心脏周期内的所有血管造影图像执行此操作。
- 将平滑样条拟合到两组点的x、y和z坐标。 这导致入口和出口区域的位移。患者位移的代表性结果如图6A所示。
注：位移分析在舒张末期之前的图像处开始，以最好地匹配提取的位移与3.1.2节中发现的施加的压力和速度曲线之间的相位，其收缩期从0.1秒开始（对应于血管造影图像之间的间距）。提取运动时，请确保整个图像集中没有表平移/图像移动。
- 血流速度/压力
- 通过编译用户定义函数 （UDF） 创建描述脉动血流速和血压的配置文件。这里，文献中从人类患者测量的瞬态轮廓被应用 39，建模为傅里叶级数，数学上描述如下：
, (5)
其中t是时间，w0是频率，T是信号周期，n是项数，a0-11，b 1-11是拟合到文献中描述的轮廓的系数。在本例中，我们使用前 11 个术语。 - 注意：这些配置文件如图 6B 中所述，应写入集成开发环境（如 Microsoft Visual Studio）中的 C 格式文件中。出口压力是平坦的轮廓，入口速度作为完全展开的抛物线轮廓施加，描述为足以再现真实条件40。该程序的进一步发展可能包括测量患者的血流速度（例如通过多普勒超声心动图41）和压力（使用压力线）作为更现实的边界条件。此外，同时测量位移，血流速和压力将确保它们的相位准确匹配。
- 通过编译用户定义函数 （UDF） 创建描述脉动血流速和血压的配置文件。这里，文献中从人类患者测量的瞬态轮廓被应用 39，建模为傅里叶级数，数学上描述如下：
- 位移
(1)
(2)
(3)
(4)
, (5)3. 动脉/结构
- 要设置动脉和脂质的材料属性，请输入工程数据并添加一种称为动脉的新材料。阻力密度和5参数Mooney-Rivlin模型到新材料并设置其参数。输入1，000 kg/m3 的密度和 表1中描述的超弹性系数，基于文献中的内膜42 和脂质43 性质。对脂质重复此操作。
注：穆尼-里夫林模型由44描述：
(6)
其中c10、c 01、c 20、c 11和c02是材料常数，d是不可压缩参数（在本例中为不可压缩材料为零）。这里Ix是应变张量的第 x个不变量，J是弹性变形梯度行列式。 - 输入模型组件，通过右键单击"流明/流体"并选择"抑制"（图7A）来抑制流明/流体组件。通过从材料下拉列表中选择先前定义的材料，将它们分配给动脉和脂质固体，并检查单位是否合适。
- 现在需要对几何图形进行网格剖分。单击网格（图7B），将物理首选项设置为非线性机械，并指定网格大小。这里使用了目标尺寸为0.14 mm的自适应网格划分。根据需要调整网格首选项以获得合理的网格偏度值，并针对间隙（如纤维帽）至少两到三个网格元素。由于几何形状复杂，生成网格可能需要一些时间。
注意：必须进行网格独立性研究，以确保结果不受网格特性的影响。逐渐减小网格大小并比较结果，直到变化小于设定的限制;在这种情况下，我们使用2%45（ 在第三块斑块的纤维帽处测量）。此外，为保证网格质量，检查网格偏度;高网格偏度会导致收敛过程中出现数值困难或结果不准确。要降低偏度，请尝试减小网格尺寸或调整生长速率、最大尺寸和/或曲率角度。 表2概述了我们的网格独立性测试的结果，与整个分析中使用的中等网格尺寸相比，结果的百分比变化。 - 单击"分析设置"（图7C）。对于 FSI 模拟，请关闭自动时间步进并将子步长数设置为 1（系统耦合将控制子步长），将模拟结束时间设置为 0.8 秒（患者心率为 75 bpm）。系统耦合将控制时间和子步骤。
- 在"求解器控件"下拉列表中，将求解器类型设置为"程序控制"以使用直接或迭代方法。直接方法更可靠，但使用大量内存。将牛顿-拉夫森方法设置为完全。（由于仿真中几何形状和非线性的复杂性，可能需要直接方法和全牛顿-拉夫森迭代方法;然而，这些都会显著增加计算成本。
- 通过插入流固界面，将系统耦合域指定为动脉的内壁。为此，请右键单击并在" 瞬态 "选项卡下插入一个流固界面（图7D）。选择接口的动脉壁内部。这将在此位置的结构和流体之间传递数据。
- 位移边界条件可以作为在入口和出口处施加的x、y和z方向的位移函数输入。 为此，请右键单击"瞬态"选项卡下并插入位移（图7E）。复制x、y和z方向的位移。在方向下拉列表中，选择函数并复制在步骤 2.4.1 中提取的位移。
注意：根据偏好，位移可以作为函数或点表输入。 - 为了帮助对错误进行故障排除，请在" 解决方案 "选项卡下插入四个牛顿-拉夫森残差。如果出现错误以查找麻烦的几何体或网格位置，则可以查看这些内容。
注意：要插入后处理选项（如最大主应力），请右键单击"解决方案"选项卡并插入相应的结果（图7F）。
(6)4. 血液/液体
- 进入 模型 选项卡，检查单位，并抑制动脉和脂质部分，离开流体域，类似于步骤3.2。
- 指定网格度量并生成网格，检查偏度并在必要时进行调整（我们应用了 0.14 mm 的网格尺寸，最大壁尺寸为 0.12 mm）。最好在发生流固耦合的区域使用与结构部分相似的网格大小和形状。
注：与步骤3.3一样，应进行网格独立性测试，以确保结果与网格属性无关，如 表2所示。检查网格的质量，并根据需要调整单元尺寸、生长速率、细化或曲率，以确保偏度保持在较低水平并达到网格独立性。 - 在进入流体设置之前，通过右键单击相应的曲面并选取插入命名选区，为入口、出口和壁创建命名选区。
- 进入设置选项卡并确保启用双精度。将"规划求解器类型"设置为"基于压力"，并通过选中其各自的复选框确保"时间"设置为"瞬态"（图 8A）。
- 启用 k-omega 粘性湍流模型，并通过输入粘性模型选项卡（图 8B）并选中它们各自的复选框来启用剪切应力传递和低雷诺校正。
- 要启用具有湍流的非线性粘度模型，请在命令控制台（图8C）中输入命令"/define/models/viscous/turbulence-expert/turb-non-newtonian？"，并在出现提示时输入"yes"。
- 在 "材料 "（图 8D）下，通过输入密度并在粘度下拉列表中选择非牛顿幂律来定义血液属性。为此，将流体重命名为血液，将密度设置为1，050 kg/m3，并将幂律非牛顿一致性指数 k设置为0.035，幂律指数 n设置为0.6。
注：根据文献选择幂律非牛顿粘度模型来描述非线性血液粘度46，η，根据流体应变速率，
如：
(7)
存在各种非牛顿血液粘度模型来捕捉血液的剪切变稀性质。一些出版物46，47，48，49研究了各种粘度模型的功效及其系数，在选择合适的模型时应参考以获取更多信息。 - 编译我们的用户定义函数，前面在步骤2.4.2中描述，包含瞬态血流速和压力，检查命令行是否有任何错误（图8C）。现在，通过输入"用户定义"选项卡（图 8E），选择"已编译"并导航到 UDF 的目录，然后导入 UDF 并单击"生成"，然后单击"加载"来加载UDF。
注：文本将出现在控制台中（图8C）。请仔细检查这一点，以确保没有出现错误或警告。如果 UDF 正确加载，UDF 名称将显示在控制台中（ 图 8C中突出显示）。 - 这些可以应用于入口和出口。为此，请选择" 边界条件 "选项卡。双击 入口 （图8F），然后从配置文件下拉列表中选择入口UDF。重复此步骤以定义出口压力。
- 启用动态网格（通过选中图 8G中动态网格选项卡下的复选框），包括平滑、重新网格和 6° 自由度求解器复选框，将扩散参数设置为 1.5 以及网格的适当最大和最小比例。
- 确保最大和最小网格比例在网格区域的限制内，并且目标偏度设置为 0.7。可通过单击网格属性选项卡来显示 网格属性 。
- 通过单击" 创建 "按钮创建新的动态网格区域，在" 区域 "下拉列表中指定流明壁，然后选择" 系统耦合"。这是将数据传递到模拟的动脉组件的接口。
- 为入口、出口和内部流明创建变形网格区域，并为网格比例创建适当的值。为此，请单击"动态网格"选项卡中的"创建"，然后选择"变形"。启用重新网格和平滑，并根据每个区域的限制设置网格比例。通常，负像元体积误差与此动态网格相关联，因此请仔细检查并根据需要为每个区域调整网格尺度。
- 确保压力-速度耦合设置为耦合，并通过输入 方法 选项卡（图8H）并从相应的下拉列表中进行选择，将瞬态公式和空间离散化方案设置为二阶。
- 在控件（图8H）中，输入2个库仑数，并在 "监视器 "选项卡中设置残差收敛标准（图8I）。我们使用值 1e-5 表示连续性，1e-6 表示其余部分。
注意：库兰特数可以根据网格大小 、dx、时间步长 、dt和血液速度 v来估计，使用：
(8)
在" 控件 "选项卡的"库兰特编号"部分下输入此数字（图 8H）。在这里，我们应用一个 Courant 数 2。库朗数通常小于1;然而，由于使用具有隐式求解方法的耦合压力 - 速度求解器，结果本质上更稳定，并且对此值不太敏感;因此，两个被认为是可以接受的。 - 要为局部归一化螺旋度（LNH）等结果定义自定义函数，请在"参数和自定义"选项卡下选择自定义字段函数（图 8J），然后通过右键单击并选择"新建"插入一个新函数。根据需要使用弹出窗口进行定义。使用求解器变量下拉列表输入公式。作为代表性结果，我们使用LNH50，51，一种速度与涡度 ω ， 矢量之间的对齐度的度量
，作为自定义函数，如下所述： 
(9)
注意：在此步骤中应定义其他自定义变量，例如振荡剪切指数（OSI）52，53，流量反转的度量。 - 在 "运行计算 "选项卡（图 8K）中，将时间步长数设置为 160（步长为 0.005 秒，结束时间为 0.8 秒），时间步长设置为 5 毫秒，迭代次数设置为 300，以确保结果与时间无关。
注意：根据模拟的复杂程度，每个步骤可能需要更大的迭代次数。可能需要多个心脏周期才能完全数字收敛，我们注意到这是一个局限性;然而，由于与这些模拟相关的计算成本，这通常应用于冠状动脉生物力学模拟。 - 检查是否启用了 时间统计的数据采样 复选框，并确保选择了 壁统计 和 流切应力 以及先前定义的自定义函数。
- 在 "计算活动和自动保存 "选项卡（图 8L）中创建数据导出，选择 "CFD-Post 兼容" 选项进行后处理。如果希望在单独的软件中处理结果，请根据需要调整导出类型。选取所有区域（墙体、内部网格、入口、出口）和要导出的结果。
- 最后，通过进入"初始化"选项卡（图 8M），选择混合方案，单击"设置"，然后将迭代次数增加到 20，使用混合方案初始化仿真。单击初始化。
如：
(7)
(8)
，作为自定义函数，如下所述： 
(9)5. 系统耦合
- 确保结构和流体设置都已连接到系统耦合并已更新。为此，请单击结构和流体设置并将其拖动到系统耦合以链接它们，如图 9A所示，确保通过右键单击并选择"更新"来更新这两个 设置。
- 在"系统耦合"中，将结束时间设置为 0.8 秒，将时间步长设置为 0.005 秒。为此，请选择"分析设置"（图9B-1）并输入结束时间和时间步长。将最大迭代次数设置为 10。
注意：通常，如果结构和流体组件都很好地收敛，则在 10 到 15 次迭代之间就足够了。 - 分别从流体和结构构件中选择壁和实体接口，并通过按住Ctrl并选择两个流固接口来添加数据传输（图9B-2）;右键单击并在流体和结构部件之间创建数据传输（图9B-3）。调整从流体传递到结构的力的松弛不足或斜坡，以帮助收敛。
注：根据模型的复杂性、边界条件和材料特性，数值收敛可能需要数据传输斜坡或放宽不足。这些可以应用于流体数据传输（即，从流体成分传递到动脉壁的力）。这些选项在创建的数据传输中可用（图9B-2）。 - 准备好运行时，单击" 更新"。结构和流体收敛及其各自的数据传输收敛等仿真数据打印在控制台中。
注意：请注意，FSI 模拟的计算成本很高，在 16 核计算机（2.6 GHz 英特尔至强金牌版，使用 180 Gb 物理内存 （RAM））上，此模拟需要 11 天，模拟时间会根据硬件设置和模型复杂性进一步变化。代表性的数据传输残差显示在图表中（图9B-4），解数据打印在控制台中（图9B-5）。在最初的几次迭代中，在达到平衡状态之前，可能无法完全获得数据传输残差的收敛。这在 图 9B的标题中有更详细的描述。 - 仿真完成后，可以在商业软件中或在单独的软件中对结果进行后处理，具体取决于步骤 4.19 中描述的数据导出类型。
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Representative Results
对于动脉粥样硬化进展的已建立和新出现的生物力学标志物，提出了具有代表性的结果。 图 10显示了 WSS 和 WSS 派生结果等既定指标（包括时间平均壁剪切应力 （TAWSS） 和振荡剪切指数 （OSI））。心脏周期的壁剪切应力主要由血流速度驱动，然而，动脉几何形状及其运动/收缩在其空间分布中起着重要作用。这可以在TAWSS和OSI轮廓中看到，OSI是血流再循环的一种测量方法，与动脉粥样硬化的形成有关。这种变化代表了变窄/弯曲和动脉几何形状的复杂性。入口和出口附近的结果应忽略不计，因为它们会受到边界条件的严重影响。虽然作为标量值的WSS已经得到了很好的研究，但同时提供标量值和方向的基础向量场受到的关注要少得多。图 11显示了壁剪切应力矢量场，突出显示的区域显示了可能影响壁附近输运过程的吸引力和膨胀区域。特别是远端区域显示出显着的吸引区域，代表腔面积的突然变化，这可能表明动脉粥样硬化发生的风险部位。在这里对吸引力和扩张区域进行了目视评估;然而，这一结果可以通过进一步的后处理来扩展，以数值方式提取底层拓扑结构和不动点54。 这种吸引/扩展区域代表了流明面积和分岔区域的变化。
腔内流动特征（远离腔壁）也可能在动脉粥样硬化进展中发挥重要作用。局部归一化螺旋度（LNH）是血流速度和涡度矢量之间对准的度量，可用于可视化反向旋转的腔内流动特征26， 如图 12所示。近端和远端动脉部分之间可见明显差异。如果开发的模拟不是最佳的（即，边界条件非常接近被分析的区域，或者省略了近端几何形状（如弯曲）以专注于特定病变），则该结果可能会受到显着影响，从而影响与斑块形态变化的关联。 图 12中突出显示了这一点。最后，使用Von Mises有效应力分析动脉壁内的应力，如图 13所示。请注意由于边界条件而导致的出口（远端）处的高应力区域，应忽略这一点。Von Mises应力（VMS）受到纤维帽厚度，动脉几何形状，材料特性，血流速度/压力和动脉运动/收缩的组合的影响。因此，需要生物力学模拟来确定由这些因素之间的非线性相互作用引起的壁中应力。近端区域的薄纤维帽产生最大的应力，动脉运动驱动心脏周期的瞬时分布。这代表了纤维帽的薄性质。相反，在远端区域，纤维帽处产生的VMS主要由血压驱动。由于仿真中固有的非线性，只有通过完全耦合的FSI仿真才能捕获这些结果。这些变化可能在动脉粥样硬化进展中发挥尚未定义的作用。
最后，比较基线和随访OCT成像的腔面积、总脂弧和最小纤维帽厚度。这些结果如图 14所示，并显示了所选区域的OCT图像，以可视化变化。结果在突出区域进行推广，以了解WSS，腔内流动和结构应力对病变进展的作用;然而，可以进行进一步的后处理，以定量比较每个OCT横截面位置的生物力学结果与斑块组成的变化。中动脉病变的进展与最初的低TAWSS和VMS，LNH模式紊乱有关，并且看到强烈的WSS吸引区域（WSSat）和OSI。请注意，由于其尺寸小，并且与其包含相关的计算费用和复杂性，该病变未包含在初始几何中。这与近端区域形成鲜明对比，近端区域的LNH模式更一致，TAWSS和VMS较高，WSS扩张区域较弱，OSI与脂质电弧减少和纤维帽变薄有关。与上游区域不同，远端病变出现最显著的进展，并且与中度VMS相关，该VMS由血压驱动，而不是动脉运动。当结合在一起时，这种方法和结果可用于更全面地了解患者的潜在风险，前提是能够产生更多的模拟来更好地了解结果的统计意义。
| C10 （兆帕） | C01 （兆帕） | C20 （兆帕） | C11 （兆帕） | C02 （兆帕） | d （Pa-1） | |
| 动脉 | -0.19 | 2.03 | 11.3 | -0.19 | 20.1 | 1.00E-05 |
| 脂质 | -0.17 | 0.21 | 5.02 | -1.88 | 13.5 | 1.00E-05 |
表1：使用五参数Mooney-Rivlin模型的动脉壁和脂质的材料特性。
| 结构的 | |||||
| 平均网格尺寸（毫米） | 间隙上的目标元素 | 平均网格偏度 | 元件数量 | 最大主应力变化（%） | |
| 粗 | 0.17 | 2 | 0.25 | 1,266,029 | 4.7 |
| 中等 | 0.14 | 3 | 0.25 | 1,657,589 | - |
| 好 | 0.11 | 4 | 0.24 | 3,382,733 | 1.28 |
| 流体 | |||||
| 平均网格尺寸（毫米） | 最大面尺寸（毫米） | 平均网格偏度 | 元件数量 | 壁切力应力变化（%） | |
| 粗 | 0.17 | 0.15 | 0.23 | 527,103 | 6.42 |
| 中等 | 0.14 | 0.12 | 0.22 | 772,767 | - |
| 好 | 0.11 | 0.09 | 0.22 | 1,392,534 | 1.85 |
表 2：测试了三种不同网格尺寸的网格独立性结果。
图 1：从患者影像学进行流固耦合分析的工作流程。请单击此处查看此图的大图。
图2：在提取腔边缘之前在基线和随访之间对齐OCT图像的过程概述 （A）OCT横截面对齐示意图，基于特征点，如近端分叉（*）和远端侧支（^），从基线和随访的同一动脉段中选择相应的图像。（B） 根据横截面线（白色虚线）和管腔轮廓（白点）可视化为导管中心和刻度（红十字）以及管腔起点选择点的过程。 请点击此处查看此图的放大版本。
图3：在高衰减区域重建脂质背面和动脉壁外缘的过程概述。 手动选择外弹性膜上的可见点（红十字）;投影一个椭圆拟合到所选点，形成外动脉横截面估计（白色虚线）;手动选择内脂质表面（蓝点）;通过缩小外壁估计来估计脂质背面（黄点）的投影以达到所需的背面厚度。还记录了用于病变比较的测量概述（腔面积、纤维帽厚度和血脂弧）。 请点击此处查看此图的放大版本。
图4：双平面血管造影导管点选择和三维重建的轮廓（A）血管造影，突出显示了缩放点和导管曲线。（B）基于OCT的管腔（蓝色）的横截面沿三维导管中心线旋转和放置（红点）。请点击此处查看此图的放大版本。
图5：用于生成三维几何体的软件布局。 （A） 创建3D实体模型： （1）用于操作的下拉菜单;（2）从OCT提取的进口三维截面;（3）横截面之间的放样形成实心;（4） 用于统一/减去实体的布尔运算;（5）通过创建具有动脉和脂质的部件来共享拓扑。（B）最终的3D实体几何组件，包括三个脂质，导管中心线，管腔和动脉壁。请注意，由于体积小且与其包含相关的计算成本增加，因此在重建中未考虑小的中段脂质。 请点击此处查看此图的放大版本。
图6：应用于模拟的边界条件（A）从血管造影中提取的动脉近端（入口）和远端（出口）部分在x，y和z方向的位移图。 （B）入口和出口的速度和压力边界条件，分别来自文献。请点击此处查看此图的放大版本。
图7：结构设置的软件布局（A）实体及其材料属性定义;（B） 网格设置;（C） 求解器/分析设置;（D） 应用于动脉内壁的液固界面;（E） 适用于入口和出口的位移边界条件;（F） 解决方案后处理。请点击此处查看此图的放大版本。
图 8：流体设置的软件布局。 （A） 常规求解器设置;（B） 湍流模型设置;（C） 用于键入命令的控制台/文本用户界面;（D） 流体属性设置;（E） 用户定义函数编译器;（F） 指定命名选择的边界条件设置;（G） 动态网格设置和流固耦合区设置;（H） 求解器设置和控制;（一）余差收敛标准规范;（J） 区域定义自定义函数，如 LNH;（K） 时间步长和迭代的计算设置;（L） 数据导出格式设置;（M） 解决方案初始化。 请点击此处查看此图的放大版本。
图9：系统耦合接口概述。 （A） 耦合流固耦合工作流的最终布局。（B）系统耦合设置和仿真的软件布局求解：（1）分析设置;（2）结构和流体部件的流固界面;（3） 数据传输;（4）系统耦合残差监测;（5） 解决方案信息。虽然可以在每个步骤中获得结构和流体组件的收敛，但数据传输残差在最初的几个时间步骤中可能不会收敛在一起。到第七步时，数据传输残差彼此之间的跟踪率在 10% 以内，显示出良好的收敛性。对于完全收敛，数据传输还必须达到目标条件，默认设置为负 2（对数刻度），如绿色箭头所示。每个新时间步长的开始都由蓝色箭头勾勒出轮廓。在这种情况下，增加系统耦合迭代的数量可以使数据传输更早地收敛，但会增加仿真的计算成本。从步骤11开始达到仿真收敛。 请点击此处查看此图的放大版本。
图 10：代表性壁剪切应力结果。（A）在等高线上定义的四个位置，（A） 平均壁剪切应力时间、（B） 振荡剪切指数和（C）在心脏周期内产生的壁剪切应力。壁剪切应力结果变化由腔形状、其运动/弯曲和血流速度的组合驱动，导致远端脂质上的剪切应力达到峰值（第四点）。在初始时间步长上看到的波动是模拟找到平衡的结果，在解释结果时不应进一步考虑。请点击此处查看此图的放大版本。
图 11：按大小（逆尺度）着色的壁剪切应力矢量场。对潜在矢量场的分析表明，有希望更好地理解近壁传递过程，吸引和扩展区域（突出显示插图）分别表明动脉粥样硬化和动脉粥样硬化保护近壁流动条件。远端区域的吸引区域更为显著，提示病变进展的潜在风险。 请点击此处查看此图的放大版本。
图 12：右侧（正）和左侧（负）旋转流动结构的循环平均局部归一化螺旋度值。 与近端区域相比，远端位置在反向旋转的流动结构中看到更大的扰动。次优模拟（显示插图）集中在远端斑块上，包括的近端几何形状太少，导致螺旋流结构变化，从而改变了生物力学结果与斑块进展之间的关联。 请点击此处查看此图的放大版本。
图13：代表性的冯·米塞斯应力分布结果（A）冯·米塞斯在动脉壁上的应力分布。高应力区域位于最小纤维帽厚度部位。斑块肩部产生应力增强剂。（B） 冯·米塞斯应力随时间变化的图，随时间变化，瞬态分布受斑块形态、血压、血流速度/动量和动脉运动（周期性弯曲和压迫）共同影响。（B） 中的编号点对应于 （A） 中显示的点。注意第一点和第四点之间的区别;两者都导致纤维帽;然而，第一个位置的压力是由动脉运动/弯曲驱动的，而第四个位置的压力是由血压主导的。请点击此处查看此图的放大版本。
图14：与生物力学结果相比，测量的斑块和血管特征的代表性变化。（A）腔面积，（B）脂质弧角的总和和和（C）基线和后续成像之间的最小纤维帽厚度比较。基线和后续图像显示为绿色箭头标记的轴向距离。时间平均壁剪切应力 （TAWSS）、振荡剪切指数 （OSI）、壁剪切应力吸引区域 （WSSat）、局部归一化螺旋度 （LNH） 和冯米塞斯应力 （VMS） 的一般行为显示在突出显示的区域中。标记分别表示红色箭头、绿色箭头和黑线的增大值、减值和中性值。请点击此处查看此图的放大版本。
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Discussion
从数值建模和临床结果方面来看，使用FSI方法分析冠状动脉生物力学仍然是一个发展中的领域。在这里，我们描述了利用OCT和血管造影成像，基于有限元/有限体积方法建立患者特定FSI分析的大纲。虽然我们在这里描述的方法使用商业有限元求解器，但该程序可以应用于任何支持FSI的软件。该方法仍有一些限制需要改进。首先，我们承认仅为单个患者提供代表性结果的局限性;然而，我们提出了当前的方案，以更好地概述动脉生物力学FSI模拟的过程，希望所提出的方法可以进一步发展并在未来应用于更大的队列。此外，在图像分析阶段，所描述的大部分过程都是手动的，在分割腔，脂质和外壁时引入了潜在的观察者间变异性。可以进行进一步的发展，以自动化这些过程55 或包括多个专家分析，这对于在基线和后续图像之间提供更强大的比较特别有用。该手术中使用的OCT成像也没有心电图门控，导致由于心脏运动/收缩导致横截面轻微错位。将来考虑到这一点也可以提高比较的准确性。
由于研究的重点是生物力学力与斑块组成之间的关系，因此采用以OCT为中心的方法来利用OCT的高精度（10-20μm）。然而，由于OCT有限的组织穿透深度8导致显着衰减，这带来了挑战。与纯CFD技术不同，纯CFD技术只需要详细说明OCT图像中的腔体形状以进行流体分析，FSI还需要有关脂质和动脉壁的详细信息。为了克服这一局限性，该方法中提出了一种估计技术，因为在正常临床实践中仅使用一种血管内成像方式。未来的研究应通过IVUS和OCT的共同注册来验证该技术的准确性及其对生物力学结果的影响。对于这个过程，我们假设这种影响可以忽略不计，因为管腔形状和纤维帽厚度56，57通常是壁中应力结果的更主要驱动因素。结合OCT和血管内超声（IVUS）可以克服这个困难58;IVUS的优越组织穿透力允许分析斑块特征和OCT空间分辨率的近10倍增加，从而导致高度准确的流明表示59。多式联运导管的发展为将来解决这个问题提供了一个重要的机会58。同样，对于血管造影中心线，可以通过在此方法的基础上进一步实现自动化，以更准确地解释桌子平移，动脉压缩/松弛和透视收缩60。
通过包括冠状动脉组织的各向异性，可以进一步改进数值模拟。该方法中描述的各向同性超弹性组织不考虑动脉微观结构的影响。这已被证明对动脉壁31中的应力大小和分布很重要。组织各向异性可以通过创建用户定义的材料模型在未来包括在内。替代有限元求解器还具有专门为生物组织行为开发的内置各向异性超弹性模型，例如Holzapfel-Gasser-Odgen模型61。目前的模拟也受到主要使用从文献42中提供的数据的限制，这些数据是从尸体中切除并在生理环境之外进行机械测试的。随着血管内成像技术的改进，我们还看到了为每个特定患者定制组织特性的可能性。同样，内膜、介质和外来性被简化为单层结构，因为将这些层与OCT分开会带来挑战，特别是当确保在重建过程中不会发生重叠时。增加的数字成本也很重要，需要进一步研究以找到成本/时间和精度之间的平衡，因为多层确实在整体应力响应中发挥作用62，63。
此外，从血管内流的角度来看，虽然我们仅提供LNH的代表性结果，但文献中已经开发了几个螺旋流指数，其结果例如量化螺旋强度的h2指数被认为是动脉粥样硬化保护。这些索引可以通过在自定义字段函数（步骤4.16）中以与LNH相同的方式定义它们来添加到协议中，我们将感兴趣的读者引导到引用的文献24，25，51以获取更多信息。
最后，我们的方法仅限于应用文献中测量的速度和压力边界条件，而不是测量患者特定的条件。这可以通过提取特定于每个患者的血流速度和压力边界条件来改善，多普勒超声心动图64和定量/分数流储备测量65。这种改进对于确保动脉移位可以与血流速和压力阶段（特别是开始/结束收缩期）完全匹配特别有用，这是我们在本分析中提供的估计值。此外，虽然有人建议流体边界条件仅影响边界的非常接近的区域，但评估斑块生长/重塑消退的感兴趣区域应设置在模拟几何体的中段周围，以尽量减少这些入口和出口条件的任何影响。模拟太短的次优动脉段的影响在图12中得到了强调，其中入口和出口条件极大地影响了所呈现的结果，而不是动脉的几何形状和动力学。如果没有得到充分的考虑，这将对预测能力产生直接影响。此外，虽然我们根据文献46，48中的建议，使用幂律非牛顿粘度模型进行了模拟，但最近的研究47建议将Carreau模型作为更合适的粘度模型。可以在协议的步骤4.7中选择不同的粘度模型。通过直接从这种方法构建，纳入这些进展可以大大提高未来结果的特异性和准确性。
在实体模型的开发过程中，重要的是要采取措施提高高质量网格的可能性并减少容易出错的区域。在脂质和动脉壁之间共享拓扑是重要的第一步，当执行网格划分步骤时，网格节点能够在固体表面之间共享。通过共享节点，可以降低与不完美的网格对齐和网格穿透相关的错误的可能性，由于模型的复杂几何形状，这种风险并非微不足道。在设置固体和流体分析组件之后，检查网格独立性也至关重要。这可确保所有结果都不受生成的网格大小的影响。对于网格独立性，尽管网格大小发生变化，结果仍应保持稳定。为了进行有效的计算，请选择确保这种独立性的最大可能网格（最少的元素数）。此外，确保基于 Fluent 的残差收敛和系统耦合数据传输收敛是关键步骤。通常，结构和流体数据传输残差在每个时间步长结束时收敛到彼此相差 10% 以内是一种很好的做法。当仿真找到平衡状态时，任何FSI仿真的前几次迭代有时都不会完全收敛，如图 7所示。一般来说，在模拟时间的前5%-10%完成后，每一步都应达到收敛。虽然我们也在一个心脏周期上展示了这种方法，这是冠状动脉生物力学中经常进行的简化，但数字收敛通常需要多个心脏周期。然而，由于与冠状动脉生物力学模拟相关的计算成本，多个心脏周期通常不可行。这是一个需要进一步发展的限制。
在仿真过程中还可能出现一些可能的错误。其中最常见的是结构侧的元素变形/变形和流体侧的负细胞体积。单元变形可能是由应力增强器（如夹点/单元质量差区域）或施加的力超过材料强度引起的。要查找发生错误的位置，请插入牛顿-拉夫森残差（从瞬态结构的"解决方案"选项卡下）。牛顿-拉夫森残差将显示残差误差最大的几何区域。如果该区域的网格质量较低，则优化网格可能会有所帮助。从"解决方案"选项卡的下拉列表中查看力/位移收敛也可能有助于解决此错误。从流体的角度来看，负像元体积通常与动态网格设置相关联。请仔细检查这些设置，并尝试增加网格区域最大/最小尺寸与手动指定的最大值/最小值之间的边距。边界区域中的浅/劣质单元也可能由于系统耦合过程中发生的变形而影响此误差。查看边界区域中的网格质量也可能有助于故障排除。在进行故障排除时，分别求解结构和流体部件可以减少解决错误所花费的时间。
展望未来，基于FSI的仿真显示出冠状动脉病变分析的巨大潜力，因为它克服了基于纯结构或流体（CFD）的方法的局限性。所提出的方法在冠状动脉支架置入术66、心室功能67和自发性冠状动脉夹层68 分析中也有进一步的应用。然而，将生物力学结果与临床结果相关联仍然存在挑战。由于与FSI技术相关的计算成本，这仍然很困难，限制了能够在实际时间范围内执行的分析数量。这意味着目前的结果不能近乎实时地（例如在导管插入实验室）用于直接辅助经皮冠状动脉介入治疗（PCI），而是追溯性分析，导致数据访问延迟。该时间范围可能仍有助于指导分期PCI程序或个性化更积极的药物治疗或监测非罪魁祸首冠状动脉病变，这些病变由于其生物力学特征而被确定为具有进展或不稳定的高风险。随着多个生物力学标志物的出现，与CAD有潜在的联系，能够模拟和比较结果的多因素方法将更清楚地了解动脉生物力学和动脉粥样硬化位点之间的关系，这是FSI模拟独特地完成的可能性。这种FSI仿真进一步集成和通知机器学习算法的可能性也可以克服与每个单独方法相关的限制69。总体而言，这种方法可以帮助预测冠状动脉粥样硬化的进展，并且随着进一步发展，可能成为高风险患者护理的一个组成部分。
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Disclosures
作者在本文的准备方面没有冲突要声明。S.J.N.得到了阿斯利康、安进、安瑟拉、礼来、埃斯佩里翁、诺华、Cerenis、The Medicines Company、Resverlogix、InfraReDx、罗氏、赛诺菲-再生和Liposcience的研究支持，并且是阿斯利康、阿克恰、礼来、安瑟拉、科瓦、奥姆塞拉、默克、武田、Resverlogix、赛诺菲-再生龙、CSL Behring、Esperion和勃林格殷格翰的顾问。P.J.P.获得了Abbott Vascular的研究支持，Amgen和Esperion的咨询费以及阿斯利康，拜耳，勃林格殷格翰，默克先灵葆雅和辉瑞的演讲者酬金。
Acknowledgments
作者要感谢阿德莱德大学，皇家阿德莱德医院（RAH）和南澳大利亚健康与医学研究所（SAHMRI）提供的支持。COCOMO-ACS试验是一项由研究者发起的研究，由澳大利亚国家卫生和医学研究委员会（NHMRC）（ID1127159）和澳大利亚国家心脏基金会（ID101370）的项目资助资助。H.J.C.由西太平洋大学学者信托基金（未来领袖奖学金）的奖学金支持，并得到阿德莱德大学机械工程学院和教育，技能和就业研究培训计划（RTP）奖学金的支持。S.J.N.获得NHMRC的首席研究奖学金（ID1111630）。P.J.P.获得澳大利亚国家心脏基金会（FLF102056）的2级未来领袖奖学金和NHMRC（CDF1161506）的2级职业发展奖学金。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| ANSYS Workbench (version 19.0) | ANSYS | Commercial finite element solver | |
| MATLAB (version 2019b) | Mathworks | Commercial programming platform | |
| MicroDicom/ImageJ | MicroDicom/ImageJ | Open Source DICOM reader | |
| Visual Studio (version 2019) | Microsoft | Commercial Integrated Development Environment |
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