Summary
A cirurgia dinâmica de implante auxiliada por computador (DCAIS) é um método de colocação cirúrgica de implante controlado realizado sem um molde cirúrgico usando controle óptico. O controle intraoperatório em tempo real do movimento e da posição do dispositivo cirúrgico simplifica o procedimento e dá mais liberdade ao cirurgião, proporcionando precisão semelhante aos métodos de navegação estática.
Abstract
Na implantologia moderna, a aplicação de sistemas de navegação cirúrgica está se tornando cada vez mais importante. Além dos métodos de navegação cirúrgica estática, um procedimento de colocação de implante de navegação dinâmica independente de guia está se tornando mais difundido. O procedimento é baseado na colocação de implantes dentários guiados por computador utilizando controle óptico. Este trabalho tem como objetivo demonstrar as etapas técnicas de um novo sistema decirurgia de implante computadorizado d ynamic (DCAIS) (projeto, calibração, cirurgia) e verificar a acurácia dos resultados. Com base na tomografia computadorizada de feixe cônico (TCFC), as posições exatas dos implantes são determinadas com software dedicado. A primeira etapa da operação é a calibração do sistema de navegação, que pode ser realizada de duas maneiras: 1) com base em imagens CBCT tiradas com um marcador ou 2) com base em imagens CBCT sem marcadores. Os implantes são inseridos com o auxílio da navegação em tempo real de acordo com os planos pré-operatórios. A acurácia das intervenções pode ser avaliada com base em imagens de TCFC pós-operatórias. As imagens pré-operatórias contendo as posições planejadas dos implantes e as imagens pós-operatórias de TCFC foram comparadas com base na angulação (grau), plataforma e desvio apical (mm) dos implantes. Para avaliar os dados, foram calculados o desvio padrão (DP), a média e o erro padrão da média (EPM) dos desvios dentro das posições de implante planejadas e realizadas. As diferenças entre os dois métodos de calibração foram comparadas com base nesses dados. Com base nas intervenções realizadas até o momento, o uso do DCAIS permite a colocação de implantes de alta precisão. Um sistema de calibração que não requer registro CBCT rotulado permite a intervenção cirúrgica com precisão semelhante a um sistema que usa rotulagem. A precisão da intervenção pode ser melhorada pelo treinamento.
Introduction
Para aumentar a precisão da colocação de implantes dentários e reduzir as complicações, uma série de técnicas de navegação baseadas em estudos de imagem foram desenvolvidas. Imagens pré-operatórias e softwares especiais de planejamento de implantes 3D podem ser utilizados para planejar a posição exata do implante dentário 1,2.
O objetivo da navegação da cirurgia de implante é realizar uma colocação anatomicamente mais precisa do implante dentário para alcançar a posição mais ideal, para reduzir o risco de possíveis complicações iatrogênicas (lesões nervosas, vasculares, ósseas e sinusais). A cirurgia navegada diminui a invasividade da intervenção (cirurgia sem retalhos), o que pode levar a menos queixas e recuperação mais rápida. A colocação precisa do implante é baseada no planejamento protético prévio (é possível realizar a operação com base em uma instalação dentária pré-operatória) e o posicionamento ideal do implante pode ajudar a evitar o enxerto ósseo.
Hoje em dia, existem dois tipos de sistemas de navegação de colocação cirúrgica de implante assistido por computador (CAI) - sistemas de navegação estática e dinâmica. A navegação estática é um método de colocação controlada de implantes usando um modelo cirúrgico pré-planejado e pré-fabricado. A navegação dinâmica é um método de colocação cirúrgica de implante guiado por computador pré-planejado sem um modelo cirúrgico usando controle óptico. O procedimento de controle usa o registro de imagem baseado em nuvem de pontos para mesclar as imagens virtuais com o ambiente real, aplicando a sobreposição de imagem 3D3.
Os sistemas DCAI possibilitam o controle de instrumentos objetivados em tempo real dentro de uma estrutura semelhante a um GPS. Tipicamente, eles usam rastreamento óptico para detectar e rastrear a posição de marcadores de referência (ópticos) colocados sobre o paciente e os instrumentos cirúrgicos, e fornecem feedback visual contínuo sobre o processo de colocação cirúrgica do implante 1,2.
O movimento e a posição do instrumento cirúrgico durante a cirurgia podem ser monitorados ao vivo em uma imagem tridimensional em um monitor. Durante o procedimento, o sistema de câmeras permite o monitoramento contínuo e a comparação da posição do maxilar do paciente e da posição do instrumento cirúrgico.
Existem dois tipos de sistemas de navegação dinâmica: um é o sistema passivo, caso em que os dispositivos de registro (bases de referência) refletem a luz emitida pela fonte de luz de volta para as câmeras estéreo; o outro é o sistema ativo, onde os dispositivos de registro emitem luz que é seguida por câmeras estéreo 4,5.
O próximo nível de sistemas de navegação dinâmica utiliza servomotores para guiar a mão do cirurgião com estímulos táteis, de modo que o dispositivo com braços robóticos possa determinar os movimentos do cirurgião ou mesmo substituí-los completamente em um futuro distante 4,5,6,7.
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Protocol
O consentimento informado foi obtido de todos os pacientes antes da cirurgia. Após as intervenções, foram utilizados dados retrospectivos anônimos neste estudo.
1. Etapas no fluxo de trabalho tradicional de sistemas de navegação dinâmica usando o método de calibração de clipe rotulado (apenas para uso em maxilar com dentes):
- Anexar um clipe de fixação radiopaca aos dentes do maxilar onde o tratamento deve ser realizado (maxila/mandíbula) usando um material termoplástico.
- Faça um exame CBCT do paciente com um clipe marcado na boca (TCFC, FOV 8 cm x 11 cm, 12 mA, 95 kV).
- Planeje a posição do implante de acordo com a arquitetura protética com o software apropriado.
- Calibre o dispositivo (cada etapa pode ser ativada na tela com o símbolo Play ).
- Registre a peça de mão.
- Calibre o mandril da peça de mão.
- Calibre o disco marcador rotativo inserido na peça de mão.
- Monte o braço entre o rastreador do paciente e o clipe rotulado e calibre-o.
- Registre a peça de mão.
- Verifique a calibração segurando a ponta da broca medida na superfície do clipe rotulado (Figura 1).
- Fixe o clipe rotulado que segura o marcador óptico (rastreador) nos dentes da mandíbula superior ou inferior (na qual ocorre a colocação do implante). Certifique-se de inserir o clipe na mesma posição registrada na TCFC pré-operatória.
- Calibre o clipe rotulado tocando as esferas metálicas do clipe com o pivô da sonda.
- Realizar a colocação do implante navegado em anestesia local, injetando 2 mL de articaína (80 mg/2 mL de articaína/ampola).
- Meça o comprimento da broca (tocando a broca na placa de alimentação) (Figura 2).
- Verifique a precisão visual em tempo real antes de perfurar (tocando a broca em qualquer superfície do dente e verificando se ela está na mesma posição no monitor e na boca).
- Determine o ponto de entrada da perfuração. Explore o local da operação sem a aba.
- Perfure o bone com controle de navegação dinâmico (Figura 3, Figura 4 e Figura 5).
- Meça o comprimento do implante (tocando o implante na placa de vai).
- Coloque o implante com a peça de mão usando o rastreador controlado pelo sistema de navegação dinâmica.
- Feche a ferida com monofilamento 5.0, sutura de polipropileno não absorvível ou fixe o trabalho protético pré-fabricado.
- Adquirir exames de imagem radiológicos de controle (TCFC, FOV 8 cm x 11 cm, 12 mA, 95 kV).
2. Etapas dos sistemas de navegação dinâmica que utilizam o método de calibração do traçador (método não rotulado):
- Realizar TCFC do paciente (sem clipe na boca).
- Planeje a posição do implante de acordo com a arquitetura protética com o software apropriado.
- Calibre o dispositivo conforme detalhado na etapa 1.4.
- Calibre o sistema sem um clipe rotulado (método não rotulado).
- Transfira o plano da colocação cirúrgica do implante para o software do sistema de navegação utilizado. Selecione a área de trabalho na imagem de TC 3D do software de navegação.
- Fixe o rastreador nos dentes (com um clipe sem rótulo) ou no caso de uma mandíbula desdentada com um braço especial de fixação do rastreador.
- Selecione os pontos anatômicos típicos (dentes ou superfície óssea) em uma imagem de TC 3D do sistema de navegação (mínimo de três pontos).
- Identifique os pontos anatômicos selecionados na boca tocando-os com uma ferramenta de sonda. (Figura 6).
- Execute o procedimento de refinamento em três a quatro áreas, desenhando na superfície da estrutura anatômica com uma sonda.
- Coloque o implante com navegação em anestesia local, injetando 2 mL de articaína (80 mg/2 mL de articaína/ampola).
- Meça o comprimento da broca (tocando a broca na placa de alimentação).
- Verifique a precisão visual em tempo real antes de perfurar (tocando a broca em qualquer superfície do dente e verificando se ela está na mesma posição no monitor e na boca).
- Determine o ponto de perfuração. Explore o local da operação sem a aba.
- Perfure o osso com controle de navegação dinâmico.
- Meça o comprimento do implante (tocando o implante na placa de vai).
- Coloque o implante com a peça de mão usando o rastreador controlado pelo sistema de controle de navegação dinâmico.
- Feche a ferida com monofilamento 5.0, sutura de polipropileno não absorvível ou fixe o trabalho protético pré-fabricado.
- Fazer exames de imagem radiológicos de controle (TCFC, FOV 8 cm x 11 cm, 12 mA, 95 kV).
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Representative Results
Para usar o DCAIS corretamente, o sistema deve ser calibrado. Existem vários métodos de calibração que podem afetar a precisão da colocação do implante. Este estudo teve como objetivo avaliar o impacto potencial de diferentes métodos de calibração na acurácia do DCAIS.
Com base nas intervenções realizadas até o momento, o uso do DCAIS permite a colocação de implantes de alta precisão. Em nossos primeiros estudos, comparamos 41 posicionamentos de implantes dinâmicos navegados calibrados por clipe com 17 posicionamentos de implantes dinâmicos navegados calibrados por traçadores.
De acordo com nossos dados iniciais (Tabela 1, Tabela 2, Tabela 3, Figura 7, Figura 8, Figura 9 e Figura 10), ao utilizar os dois métodos de calibração, os resultados mostraram que não há correlação significativa entre a plataforma e o desvio angular nas direções bucolingual (BL) e mesiodistal (MD). Comparando-se a posição planejada e final dos implantes, a calibração com clipe mostrou-se mais acurada em comparação com a realizada com um traçador, mas a diferença não é significativa (Tabela 1, Tabela 2, Tabela 3, Figura 7, Figura 8, Figura 9 e Figura 10 ). Com base em dados publicados anteriormente por Block et al., a colocação de implantes com um sistema de navegação dinâmica permite a colocação de implantes de alta precisão1. A acurácia da intervenção pode ser melhorada pelo treinamento8.
Figura 1: Calibração com clipe. Calibração segurando a ponta da broca medida na superfície do clipe rotulado. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Calibração da broca. Medindo o comprimento da broca tocando a broca na placa go. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Processo de perfuração na boca. Perfuração do osso sob controle dinâmico de navegação. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Visualização em tempo real do processo de perfuração no monitor. Visão de controle em tempo real da perfuração óssea. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Visualização em tempo real do processo de perfuração no monitor. Visão de controle em tempo real da perfuração óssea. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6: Calibração com traçador. Identificar os pontos anatômicos selecionados na boca, tocando-os com uma ferramenta de sonda. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 7: Desvio médio dos valores medidos (diferença entre a posição planejada e final dos implantes) utilizando os dois métodos de calibração diferentes. Desvio de plataforma global (mm): distância espacial entre o centro da plataforma de implantes de implantes planejados e colocados. Desvio da plataforma B/L (mm): distância espacial entre o centro da plataforma de implantes dos implantes planejados e colocados em dimensões bucolinguais. Desvio M/D da plataforma (mm): distância espacial entre o centro da plataforma do implante dos implantes planejados e colocados em dimensões mesiodistais. Desvio de profundidade da plataforma (mm): distância espacial entre o centro da plataforma de implantes de implantes planejados e colocados em dimensões de profundidade. Desvio de não-profundidade da plataforma (mm): o resultado dos desvios da plataforma B/L e M/D. Desvio apical não aprofundado (mm): resultante dos desvios apicais B/L e M/D. Desvio apical global (mm): distância espacial entre o centro do ápice do implante dos implantes planejados e colocados. Desvio AB/L apical (mm): distância espacial entre o centro do ápice do implante dos implantes planejados e colocados em dimensões bucolinguais. Desvio apical M/D (mm): distância espacial entre o centro do ápice do implante dos implantes planejados e colocados em dimensões mesiodistais. Desvio de profundidade apical (mm): distância espacial entre o centro do ápice do implante dos implantes planejados e colocados em dimensões de profundidade. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 8: Desvio padrão dos valores medidos. A diferença entre a posição planejada e final dos implantes usando os dois métodos de calibração diferentes. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 9: Erro padrão do desvio médio dos valores medidos. A diferença entre a posição planejada e final dos implantes usando os dois métodos de calibração diferentes. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 10: Análise dos valores medidos. A diferença entre a posição planejada e final dos implantes usando os dois métodos de calibração diferentes. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| Desvio médio | ||||||||||
| Plataforma Global (mm) | Desvio da plataforma B/L (mm) | Desvio M/D da plataforma (mm) | Desvio de profundidade da plataforma (mm) | Desvio de não-profundidade da plataforma (mm) | Desvio apical sem profundidade (mm) | Apical Global (milímetro) | Desvio apical B/L (mm) | Desvio apical M/D (mm) | Desvio de profundidade apical (mm) | |
| grampo | 1.68 | 0.14 | -0.24 | 0.53 | 1.1 | 1.29 | 1.81 | 0.18 | 0,00 | 0.45 |
| traçador | 1.99 | 0.11 | 0.32 | 0.86 | 1.21 | 1.62 | 2.28 | 0.31 | 0.43 | 0.86 |
Tabela 1: Desvio médio dos valores medidos. A diferença entre a posição planejada e final dos implantes usando os dois métodos de calibração diferentes.
| Desvio padrão | ||||||||||
| Plataforma Global (mm) | Desvio da plataforma B/L (mm) | Desvio M/D da plataforma (mm) | Desvio de profundidade da plataforma (mm) | Desvio de não-profundidade da plataforma (mm) | Desvio apical sem profundidade (mm) | Apical Global (milímetro) | Desvio apical B/L (mm) | Desvio apical M/D (mm) | Desvio de profundidade apical (mm) | |
| grampo | 1.03 | 0.79 | 1.14 | 1.29 | 0.89 | 1.16 | 1.22 | 0.79 | 1.52 | 1.26 |
| traçador | 0.84 | 0.94 | 1.3 | 1.3 | 0.94 | 1.23 | 1.07 | 1.12 | 1.61 | 1.27 |
Tabela 2: Desvio padrão dos valores medidos. A diferença entre a posição planejada e final dos implantes usando os dois métodos de calibração diferentes.
| Erro-padrão do desvio médio | ||||||||||
| Plataforma Global (mm) | Desvio da plataforma B/L (mm) | Desvio M/D da plataforma (mm) | Desvio de profundidade da plataforma (mm) | Desvio de não-profundidade da plataforma (mm) | Desvio apical sem profundidade (mm) | Apical Global (milímetro) | Desvio apical B/L (mm) | Desvio apical M/D (mm) | Desvio de profundidade apical (mm) | |
| grampo | 0.16 | 0.12 | 0.18 | 0.2 | 0.14 | 0.18 | 0.19 | 0.12 | 0.24 | 0.2 |
| traçador | 0.2 | 0.23 | 0.32 | 0.32 | 0.23 | 0.3 | 0.26 | 0.27 | 0.39 | 0.31 |
Tabela 3: Erro padrão do desvio médio dos valores medidos. A diferença entre a posição planejada e final dos implantes usando os dois métodos de calibração diferentes.
| Sistemas dinâmicos de implantação de navegação | |
| vantagem (+) | desvantagem (-) |
| · Colocação muito precisa do implante | · Uma falha do sistema que interfere na relação espacial entre os pontos de referência e o paciente pode levar a erros no projeto do leito do implante e no posicionamento do implante. |
| · Menos invasivo, menor tempo de cicatrização, menos queixas | · Período de treinamento mais longo necessário para usar o sistema corretamente |
| · Menor risco de complicações (por exemplo, danos nos nervos) | · Caro |
| · Fácil de usar em pequenas aberturas bucais e na região molar | |
| · Não requer um conjunto de instrumentos cirúrgicos separado | |
| · Uso eficiente do tempo, planejamento e cirurgia podem ser realizados no mesmo dia | |
| · Possibilidade de alterar a posição e o tamanho dos implantes previamente planejados durante a cirurgia | |
| · Também pode ser usado em espaços interdentais estreitos | |
Tabela 4: Vantagens e desvantagens dos sistemas de implantes dinâmicos navegados.
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Discussion
No sistema de colocação de implante de navegação dinâmica usado por clipe rotulado, o fluxo de trabalho tradicional é feito por calibração de clipe. Existem três esferas metálicas radiopacas na superfície do clipe, que são claramente visíveis na tomografia computadorizada. No caso do método de calibração do traçador, essas esferas metálicas contendo clipes não são necessárias para a varredura CBCT nem para a calibração do sistema. Em casos com dentes existentes, podem ser utilizados clipes rotulados e não rotulados (dois métodos de calibração diferentes). O clipe é anexado aos dentes com material termoplástico. Em casos desdentados, apenas o método traçador sem clipe pode ser usado para calibração. O clipe fixado nos dentes ou um braço de retenção especial fixado no maxilar mantém a base de referência óptica durante a colocação cirúrgica do implante navegado3 (Tabela 4).
Para garantir um registro preciso, o clipe deve ser fixado exatamente na mesma posição em relação ao maxilar durante a colocação do implante. Um clipe fixo frouxo ou impreciso pode levar a erros de navegação e desvio irreversível da posição planejada do implante. As desvantagens do uso do método de calibração do clipe são a necessidade de preparação do clipe em si, treinamento adequado do pessoal, imagem inibida em oclusão fechada devido ao clipe (o planejamento da mordida é limitado) e difícil navegação dinâmica9 como resultado da colocação do clipe estar muito perto do local cirúrgico durante a colocação do implante, causando sobreposição entre o clipe e a base de referência óptica na peça de mão.
No caso de colocação cirúrgica de implante navegado realizada com clipe não marcado, ao contrário do clipe radioopaco, formações anatômicas (por exemplo, dente, osso) ou outras estruturas (por exemplo, coroa) são usadas para calibração. Em contraste com a forma conhecida de um clipe fixo, as estruturas de referência são tornadas visíveis para navegação por uma varredura de toque de superfície com um dispositivo chamado traçador. O traçador é um dispositivo pontiagudo, semelhante a uma caneta, com uma base de rastreamento óptico. O traçador é usado para identificar de três a seis pontos ou mesmo superfícies inteiras, que são claramente visíveis na imagem graças ao rastreador. Isso fornece um mapeamento de registro entre a imagem criada e a superfície física da estrutura candidata do paciente. Este método de detecção de superfície também é usado em caso de falta de dente.
A precisão do sistema de navegação dinâmica é semelhante à relatada para sistemas de navegação estática. Alcançamos o mesmo resultado nos dois métodos de calibração dentro da navegação dinâmica.
Com o DCAIS, há menos necessidade de explorar grandes superfícies ósseas; portanto, as incisões podem ser reduzidas e a diminuição da formação de retalho mucoso pode ser alcançada. No caso do método dinâmico, é possível modificar o plano cirúrgico ou desviar-se do plano em tempo real. O sistema de colocação dinâmica de implantes opera com instrumentação cirúrgica mais curta; portanto, pode ser usado em regiões de segundo molar e no caso de pacientes com abertura limitada da boca. Não há necessidade de equipamentos de perfuração específicos ou instrumentos cirúrgicos para sistemas de navegação dinâmicos. O monitoramento da cirurgia em exposição permite uma posição ergonômica do corpo do especialista, para que o cirurgião consiga atingir a postura ideal 1,8,10.
Usando a calibração do traçador de navegação dinâmica, podemos alcançar a mesma precisão e evitar a necessidade de preparação do clipe. A precisão dos métodos depende do médico, e o treinamento adequado é essencial. O método precisa de um planejamento muito preciso, e espera-se um posicionamento mais preciso do implante e resultados protéticos.
O método permite a carga imediata do implante (em caso de forte estabilidade primária), pois a prótese pode ser preparada com antecedência com base no projeto. Se o procedimento cirúrgico for preciso, a prótese se ajusta à posição do implante. Os principais obstáculos para o uso do DCAIS são seu (atualmente) alto custo e demorado processo de aprendizagem.
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Disclosures
Todos os autores divulgaram todo e qualquer conflito de interesses.
Acknowledgments
Esta pesquisa não recebeu nenhuma bolsa específica de agências de fomento dos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| DTX Implant Studio Software | Nobel Biocare | 106182 | 3D surgical planing software |
| MeshLab | ISTI - CNR research center | 2020.12 | 3D mesh processing software |
| Nobel Replace CC implant | Nobel Biocare | 37285 | Implant |
| X-Guide | X-Nav - Nobel Biocare | SN00001310 | dinamic navigation surgery system |
| X-Guide - XClip | X-Nav - Nobel Biocare | XNVP008381 | 3D navigation registration device |
| X-Guide planing software | X-Nav - Nobel Biocare | XNVP008296 | 3D surgical planing and operating software |
| X-Mark probe | X-Nav - Nobel Biocare | XNVP008886 | 3D navigation registration tool |
| PaX-i3D Smart | Vatech | CBCT | |
| Prolene 5.0 | 5.0 monofilament, nonabsorbable polypropylene suture |
References
- Block, M. S., Emery, R. W., Cullum, D. R., Sheikh, A. Implant placement is more accurate using dynamic navigation. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 75 (7), 1377-1386 (2017).
- Kaewsiri, D., Panmekiate, S., Subbalekha, K., Mattheos, N., Pimkhaokham, A. The accuracy of static vs. dynamic computer-assisted implant surgery in single tooth space: A randomized controlled trial. Clinical Oral Implants Research. 30 (6), 505-514 (2019).
- Block, M. S., Emery, R. W. Static or dynamic navigation for implant placement-choosing the method of guidance. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 74 (2), 269-277 (2016).
- Stefanelli, L. V., et al. Accuracy of a novel trace-registration method for dynamic navigation surgery. International Journal of Periodontics & Restorative Dentistry. 40 (3), 427-435 (2020).
- Mediavilla Guzman, A., Riad Deglow , E., Zubizarreta-Macho, A., Agustin-Panadero, R., Hernandez Montero, S. Accuracy of computer-aided dynamic navigation compared to computer-aided static navigation for dental implant placement: An in vitro study. Journal of Clinical Medicine. 8 (12), 2123 (2019).
- Sun, T. M., Lan, T. H., Pan, C. Y., Lee, H. E. Dental implant navigation system guide the surgery future. Kaohsiung Journal of Medical Sciences. 34 (1), 56-64 (2018).
- Wu, Y., Wang, F., Fan, S., Chow, J. K.
- Block, M. S., Emery, R. W., Lank, K., Ryan, J. Implant placement accuracy using dynamic navigation. International Journal of Oral & Maxillofacial Implants. 32 (1), 92-99 (2017).
- Panchal, N., Mahmood, L., Retana, A., Emery, R. Dynamic navigation for dental implant surgery. Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of North America. 31 (4), 539-547 (2019).
- Emery, R. W., Merritt, S. A., Lank, K., Gibbs, J. D. Accuracy of dynamic navigation for dental implant placement-model-based evaluation. Journal of Oral Implantology. 42 (5), 399-405 (2016).
