Summary
本研究旨在表明，渐进比计算机辅助酒精输注系统（CAIS）范式是一种可靠而灵敏的方法，可用于检查与人类酒精自我给药相关的激励特性。
Abstract
渐进比（PR）自我给药范式是一种常见的临床前方法，用于检查归因于渴望，奖励或缓解负面影响的药物的动机。计算机辅助酒精输注系统（CAIS）使人类能够进行静脉注射酒精自我给药行为。该系统为研究者提供了对每次增量呼吸酒精浓度（BrAC）奖励的轨迹和会话中允许的最大BrAC的控制。这种模式允许参与者使用调查员指定的一系列按钮按下来获得这些酒精奖励。该系统采用基于生理学的药代动力学模型算法，在每个参与者中实现相同的增量BrAC暴露。参与者（n = 11）参加了两个相同的会议来检查测试 - 重新测试的可靠性，另外一组（n = 73）完成了一个会议。会议从25分钟的启动阶段开始：参与者被指示在每个奖励中按按钮的次数不断增加，从而积累了四个标准化的增量BrAC轨迹。第二阶段包括一个广告自由，持续125分钟的公关范式。每个奖励都需要越来越多的按钮按下。自我管理的衡量标准包括：平均和峰值BrAC，获得的总奖励，每单位身体总水消耗的乙醇总克数，按下按钮的总数以及平均按下按钮的速率。自我管理措施在会话之间和会话内都高度相关，证明了测试-重测的可靠性和内部一致性。近期饮酒史与自我管理措施密切相关。酗酒者选择更大的酒精自我管理。这些结果表明，这种递进比静脉注射酒精自我给药方法在评估酒精的动机特性方面的可靠性和敏感性，有可能改善对被认为可减少酒精消费的新药物的疗效的测试。该方法可用于了解人类酒精自我给药的遗传和环境决定因素。
Introduction
药物的成瘾性可以使用自我管理范式进行评估。自我管理范式已被用于研究动物模型中酒精依赖的发展1，2，3，以及用于通过减少个体饮酒来治疗酒精依赖的药物的有效性4，5，6。为了评估酒精的动机特性，使用静脉注射酒精开发了渐进比率（PR）时间表范式。PR计划需要预先定义的，不断增加的工作量才能获得下一个奖励。获得奖励的最后一个已完成的工作级别（获得的总奖励）称为突破点（BP）。因此，BP是衡量该强化剂动机的指标。
临床前研究使用PR计划范式来评估参与乙醇工作动机的各种因素，例如西格玛受体7，8，糖皮质激素受体9，遗传决定因素10，以及药物开发的分子靶标筛选11。人类研究在使用PR范式来描述寻求酒精的动机方面没有那么广泛，尽管它已被用于研究其他滥用药物，如海洛因和可卡因12，13。
采用PR时间表的人类酒精研究主要使用口服酒精自我给药方法，检查纳曲酮14的作用，以及多巴胺15 和尼古丁16 在酒精自我给药中的作用。在这些研究中，酒精通常通过在各种车辆中摄入不同浓度的酒精混合物来给药，并且通常在“实验室酒吧设置”中进行。他们提供“标准化饮料”，每杯饮料含有固定量的酒精，或体重调整的酒精量每杯饮料4，5，6，17，18，通常设定最大暴露量。摄取PR范式遇到与剂量相关的几个困难。参与者之间酒精的吸收和代谢的实质性变化和较少的量意味着每个奖励消费后的增量BrAC轨迹无法控制或标准化。必须限制所提供的酒精量，以使最快吸收剂的累积BrAC不超过安全限值19。寻求酒精的动机也取决于参与者对所采用的饮料特性的期望和经验的变化。
另一种方法包括静脉 （IV） 给药。这里描述的静脉注射酒精自我管理系统方法使用基于生理学的药代动力学（PBPK）模型来连续计算产生特定BrAC所需的精确输注速率。PBPK模型的参数是根据年龄，性别，身高和体重的已知值进行个性化设置的。补偿酒精药代动力学的个体差异，并避免吸收的变异性，使得能够通过其剂量直接控制逐渐暴露于酒精，而不是次要地。这种实时调整使实验者能够控制一个人的增量BrAC到任何期望的速率，水平和暴露持续时间的时间过程20，21。增量暴露对于每个参与者都是相同的，从而产生了一种范式，其中整体轨迹的变化反映了参与者动机的变化，而不是药代动力学的变化。由于这种静脉注射酒精自我管理系统实时计算BrAC的未来时间过程，因此可以排除超过预设安全限值的奖励的启动22。因此，每个参与者都可以安全地访问实验中设计的整个暴露范围。通过IV给药，参与者也没有经验来预测饮酒的后果，除了酒精的影响。
先前使用自由获取范式的静脉注射酒精自我给药研究表明，自我给药行为23 中的个体之间存在高度变异性，并且在健康的非依赖性饮酒者中重复会话中具有高测试 - 再测试可靠性24。静脉注射酒精自我给药用于一项试点研究，该研究将注意力任务作为所需的工作形式。该研究得出结论，该范式对于检测基因型与劳拉西泮治疗之间的相互作用是有效的，其动机是寻求酒精25。随后的工作确定了对禁欲的性别差异26。该模型已被证明是用于临床前“想要”行为的人类翻译平行模型27。另一项使用该系统的研究表明，那些在负面情绪条件下被诱导的人表现出更大的负面紧迫感分数，具有更高的断点和更高的累积工作，具有性别特异性效应28，29。
在目前的研究中，BrAC奖励是通过通过肘部30肘前窝的静脉注入6%V / V乙醇溶液来提供的。工作由接收BrAC增量增加所需的按钮按下次数来定义。每个后续奖励的按钮按下次数都会增加。当参与者为他们的第10个 奖励工作时，他/她被要求按下按钮1，600次，第15次，几乎10，000次。每个奖励包括比当前BrAC增加7.5 mg / dL，以每分钟3.0 mg / dL的速度上升2.5分钟，然后以每分钟-1.0 mg / dL的速度下降，直到启动下一个奖励。前25分钟包括四次启动曝光，相隔2.5分钟，即在前10分钟内接收所有四次启动曝光，导致峰值BrAC接近30 mg / dL。这个过程允许参与者体验酒精奖励以及使用按钮练习。然后参与者休息了15分钟。在这 25 分钟的启动间隔之后，开始了持续 2 小时的 广告自由 PR 期。自我管理的衡量标准包括：平均和峰值BrAC，获得的总奖励，每单位身体总水消耗的EtOH总克数，按钮按下的总数以及平均按钮按下率。
迄今为止，已经有少量关于人类酒精的PR时间表的研究，使用静脉注射酒精的研究较少。因此，该研究旨在开发一个具有PR时间表的模型，使用计算机辅助的自我管理系统，人类会对此做出反应。第二个目的是评估PR酒精措施的测试 - 重新测试可靠性，例如非依赖性健康参与者的酒精自我管理行为和反应引起的BrAC暴露。第三个目的是研究最近的饮酒史和性行为对这种酒精自我管理行为的影响。由于参与者之间的增量BrAC暴露是相同的，因此可以评估这些因素的影响以及个体对酒精的反应。其他感兴趣的因素是性格和期望测量。
通过证明个体对PR时间表的反应的可重复性及其对各种决定因素（例如最近的饮酒史）的敏感性，该范式可以限定为评估药物对酒精使用障碍动机的疗效，以及遗传学在酒精使用障碍中的作用。这种实验室方法将提高对酒精自我管理行为和饮酒动机的遗传和环境决定因素的理解。
Protocol
该协议遵循美国国立卫生研究院人类研究伦理委员会的指导方针。
1. 初期护理措施及设置
- 执行呼气测试仪测试以确保零溴化硅。
- 获取感兴趣的重要信息，如体温、呼吸频率、血压和心率。确认年龄和性别。取身高（厘米）和体重（公斤）。
- 收集尿液样本，为所有参与者进行尿液药物筛查。对女性进行尿液β-hCG妊娠试验。确保两者均为阴性以继续研究。
- 为参与者提供标准化的350千卡代谢餐。
- 完成简短的病史，以确定任何最近的医院就诊，疾病，自筛查访问以来的新药物，以发现任何可能显着影响其在研究期间的安全性和收集的数据质量的变化。
- 管理最近的饮酒史问卷，以评估自筛查访问以来饮酒量的任何变化。
- 如果有任何具有临床意义的医学发现，请提醒护理和研究人员。
- 将 20 G 静脉导管插入非优势臂肘前窝的静脉中，用于酒精输注。固定定位，用 5 mL 预充盐水冲洗留置导管，并盖上导管。
- 确认酒精注入物的交付，包括参与者姓名、年龄、性别和到期日期。
- 从两个静脉注射袋中获取等分试样，并使用折光率仪测试溶液的正确酒精浓度。
- 指示受试者排空膀胱。
- 管理感兴趣的基线度量。
2. 设置静脉输液泵
- 确保静脉输液泵已插入出口。
- 将标准静脉输液管连接到输液袋。使用IV泵将输液贯穿IV管的整个长度，使内管表面积饱和并冲洗掉任何明显的气泡。
- 根据与浴室的距离，在参与者的手臂和IV泵之间选择足够的管道组进行输注，以便参与者可以在保持与IV泵连接的情况下使用洗手间。
- 将以太网电缆从计算机连接到泵。
- 按下右上方灰色的 电源开启 按钮打开泵。
- 按左侧 的音量注入 按钮。确保数字读数为零。
- 如果数字不读零，请按“ 清除 ”按钮。
- 按 选项/编辑 按钮。按数字 4 选择计算机控制选项。
- 使用泵顶行的箭头按钮选择是 ， 然后按 Enter。
- 确保泵屏幕顶部有一个 计算机控制 闪烁。
3.设置笔记本电脑（图1）
注：以下部分是使用与CAIS系统相关的软件和附件执行的。
- 将参与者用于单击饮料的“ 饮料 ”按钮连接到最靠近参与者的 USB 门户。
- 在打开软件之前，请确保 已连接“Drink ”按钮，否则软件将无法检测到该按钮。
- 插入转换器。
- 选择驱动器以输入密码。
- 接受密码后，打开标题为 SecuDrive 的驱动器以访问该软件。
- 双击软件图标。
- 单击 “文件>新会话
- 使用所需的参与者编号创建文件名。
- 将数据保存到桌面，而不是加密狗，因为软件可能会使硬件保护装置过载并崩溃。
- 从标记为“选择实验”的下拉菜单 中选择 PR 实验。
- 当设置屏幕出现，要求提供有关参与者的更多信息时，填写请求参与者识别号码的字段，选择“标准”作为研究类型，然后在适当标记的字段中输入性别和年龄。
- 使用访问早期收集的数据在必填字段中输入身高（厘米）和重量（kg）。
- 单击“ 提交 ”按钮。
注意：图形面板和参与者的“欢迎”窗口现在将出现在屏幕上。 - 通过在屏幕上单击并拖动将窗口移动到参与者的监视器上。放大到全屏，以便参与者可以看到它。
4. 渐进比率（PR）自我管理会议（图2）
- 在开始之前为参与者提供洗手间休息时间。之后，将输液袋中的静脉输液管连接到参与者。阅读给参与者的说明。
注意：说明应包括参与者不允许做的事情（即阅读，工作，使用手机），实验期间会发生什么，例如收集的连续措施，以及有关接收饮料的工作规模增加的任何信息。 - 在笔记本电脑上，单击屏幕顶部的 “开始/运行 ”按钮。
注意：参与者的显示器上会出现一个提示，通知他们单击“ 饮用 ”按钮以获取启动奖励。 - 指示参与者在监视器提示他们输入四个单独标准化的启动剂量时立即按下 “饮料 ”按钮。提醒参与者在每次出现屏幕提示时开始按“ 饮用 ”按钮，以便在10分钟内达到预期的BrAC。
注：整个启动阶段应持续 10 分钟。剂量分别需要2，4，7和10次按钮按下才能达到约30mg / dL（0.030 g / dL）。 - 在10分钟标记处（紧接在最后一次启动饮料之后），收集BrAC和血压。管理主观反应措施。
- 通过按 Ctrl + B 并键入值（即 0.030），将 BrAC 输入到软件中。这将导致算法在需要时进行调整。每次收集 BrAC 时重复此步骤。
- 让参与者休息10分钟。
注意：输液系统将继续为输液提供速率曲线，该速率曲线在BrAC中实现线性下降，并且在ad-lib阶段开始之前不会计算任何按钮按下。 - 在20分钟标记处，收集BrAC和血压。管理主观反应措施。
- 在25分钟标记处，通知参与者酒吧已打开，并包括实验所需的任何进一步说明。从参与者那里收集措施时，不要中断工作。
注意：该说明标志着从启动阶段到自愿自我管理阶段的过渡;参与者现在正在努力获得他们希望的任何时间和费率或暂停或停止的奖励。每次饮用都需要增加按钮次数才能开始奖励。 - 在45分钟处，收集BrAC，血压和主观反应测量值。
- 继续每15分钟收集主观反应测量值，血压和BrAC，直到165分钟标记。
- 立即将 BrAC 测量结果输入系统，以适应任何建模错误。
5. 会话结束
- 单击软件上的 数据 选项卡，然后选择 导出。
注：系统将创建一个 .CAS 文件包含与实验相关的所有带时间戳的数据，包括受试者编号、日期、形态测量数据、PBPK 参数、BrAC 轨迹、输液速率曲线、BrAC 测量值、按钮按下历史记录、使用的酒精、浴室休息时间以及在会议期间输入的任何技术人员评论。这。CAS 文件是写保护的，但可用于在将来的任何日期重播会话。 - 取出静脉导管。
- 按泵左侧的 “注入体积 ”按钮以查看值。
- 记录流程图上使用的注入液总量。
- 取出静脉导管。
- 继续每 15-30 分钟收集一次 BrAC，直到 BrAC 低于 20 mg/dL （0.02），或直到满足研究特异性出院标准。
注意：协议到此结束。以下步骤用于潜在的故障排除问题和数据分析。
6. 饮料按钮故障排除
- 如果 “Drink ”按钮失去与软件的连接并且不再响应按下，请不要停止会话。
- 从端口中取出“ Drink ”按钮，然后将其放在计算机上的其他端口中。
注：软件无法再识别原始端口。 - 单击软件屏幕上的 查看 ，滚动到底部，然后选择 映射饮料按钮。
- 在屏幕上出现弹出窗口后，选择“ 饮料 ”按钮（向软件发出新位置信号），以便为“ 饮料 ”按钮输入按钮新位置的地址。
- 在计算机屏幕上的弹出窗口中选择 “确定” 。
- 再次按“ 饮料 ”按钮，让参与者接受饮料。
Representative Results
志愿者通过电话面试进行了预先筛选，并被带到那里进行初步筛选访问。进行了体格检查和病史，肝功能和常规血液化学的血液检查以及非法药物的尿液筛查。使用90天时间线随访（TLFB）31 和酒精使用障碍识别测试（AUDIT）32评估最近的饮酒史。
如果参与者有任何临床上显着的医疗问题，使用处方或非处方（OTC）药物已知在过去2-4周内与酒精相互作用，终生或当前对物质或酒精依赖的诊断，则被排除在外;目前正在寻求酒精使用障碍的治疗;存在临床上显著的戒断症状（临床研究所戒断评估 （CIWA） 评分 >8）33，或女性妊娠。其他静脉输液酒精给药研究包括终生诊断为酒精依赖的受试者，以及如果受试者未寻求治疗，则包括当前情况。
为了更好地了解酒精期望在酒精奖励动机中的作用，进行了酒精影响问卷（AEFQ）34 。此外，在基线和研究会议期间连续收集主观反应测量值，以检查使用CAIS经验问卷（CEQ），酒精催感问卷（AUQ）35 和酒精使用药物影响问卷（DEQ）36的酒精影响。渐进比率工作的衡量标准包括所有奖励的按钮按下总数，错误按钮按下的总数（按下按钮的不完整尝试/或按下速度快于最大速率），总奖励时间（按下按钮酒精所花费的时间），平均按钮按下速率和错误按钮按下分数。其他指标包括：BrAC峰值，平均BrAC，获得的总奖励和消耗的总乙醇。这些措施不包括课程的启动部分。
使用一般线性模型单变量分析数据，以比较男性和女性的IV-ASA测量值（表1）以及低响应者和高响应者（表2）。进行Pearson的r相关性分析，以比较第1和第2次会议IV-ASA测量（图3）和IV-ASA测量与最近的饮酒史测量（图4）。最后，进行了一般线性模型单变量分析，以比较低响应者和高响应者在启动阶段的酒精期望值（图5）和主观反应峰值测量（图6）和峰值主观反应得分（图7）。
为这项研究招募了111名健康，非酒精依赖的参与者。16名受试者因可用性问题而被排除在外，8名受试者因第2次 输液就诊期间系统崩溃而被排除，6名因医疗原因（即低血压、昏厥等）而被排除，1名受试者因不符合纳入标准（即酒精依赖诊断）而被排除。因此，最终分析中共使用了84名受试者。样本中54.8%为男性（n = 46），67.9%为白人/高加索人（n = 57）。 表3 总结了分析样本的人口统计学特征。
评估性别差异对饮酒史测量和会话结局的影响（表1）。根据 AUDIT 和 TLFB 90 天报告，女性和男性在近期饮酒史指标上没有显著差异。至于会话测量，唯一具有统计学意义的性别差异是消耗的EtOH总量。鉴于男性的酒精分布总量大于女性，并且这些药代动力学差异由该计划进行调整，因此预计会出现这种显着差异。在所有进一步的分析中，性别都是一个协变。
一部分参与者（N = 11）完成了两个相同的会话。皮尔逊的r相关系数是比较第1场和第2场的峰值BrAC自我管理变量，获得的总奖励，按钮按下总数和平均按钮按下率计算的。皮尔逊的 r 范围从 0.81 到 0.96 （P ≤ 0.002）。对于所有自我给药措施的渐进比方法，试验-重测的可靠性都很高（图3）。相关系数也用于检查自我管理措施之间的内部一致性。皮尔逊的 r 范围从 0.71 到 0.96 （p < 0.01）。正如预期的那样，奖励总数与峰值BrAC，平均BrAC和注入的总EtOH密切相关（数据未显示）。
正如预期的那样，自我管理行为存在很大差异（图8）。通过将会话数据与最近的饮酒史进行比较，我们发现过去90天内的饮酒天数与实验室中的饮酒行为密切相关（图4）。这些关联包括常规测量值，例如峰值 BrAC、平均 BrAC（未在图中显示）和总环氧乙烷。系统特定的指标，如平均速率和错误按钮按下分数，也与最近的饮酒史测量有关。皮尔逊的r范围从0.257到0.314（p≤0.025）。
为了评估整个会话中寻求酒精的行为与主观反应之间的关系，对获得的总奖励进行了中位数分割（中位数= 5），产生了2组标记为低响应者和高响应者。高响应者在过去90天内的总饮酒史指标和过去90天内的重度饮酒天数显着更高（表2）。正如预期的那样，高响应者在会议期间按压输液的次数明显多于低响应者，并且花费更多时间为这些奖励（所有p的<0.001）。通过比较基线处的组均值（PR启动阶段和PR自我给药阶段）的主观反应。低反应者在基线时报告了更多的酒精总体负面期望（p = 0.023），包括认知和身体障碍的期望（p = 0.022）（图5）。
在启动阶段，CEQ和DEQ测量值的低响应者和高响应者显着不同（图6）。高响应者愿意为他们的下一次饮料支付更多的钱（p = 0.038）。低响应者在启动后感觉酒精更多（p = 0.001），并且在启动后感觉更醉（p <0.001）。
在开放酒吧PR阶段，高响应者和低响应者在DEQ测量“喜欢”（p = 0.014）和“想要”（p = 0.001）酒精（图7）方面显着不同。高反应者对酒精的渴望更高，如AUQ总分所示（p = 0.003）。他们还愿意在开放式酒吧公关阶段结束时为下一杯饮料支付更多费用（p <0.001）。
图 1：材料的测试会话设置。 软件中IV泵，工作按钮，笔记本电脑和数据输入屏幕的设置示意图。 请点击此处查看此图的大图。
图 2：事件的时间线。 启动会话、广告库会话和收集的度量值的时间线。 请点击此处查看此图的大图。
图 3：在 n = 11 名受试者中进行 2 次相同会话的测试-重测可靠性。 会话 1 位于 x 轴上，会话 2 位于 y 轴上。第1节和第2节饮酒指标在以下方面存在统计学上的显著相关性：BrAC峰值、获得的总奖励、按下按钮的总数和平均按下按钮的速率。 请点击此处查看此图的大图。
图4：最近的饮酒史和饮酒措施。 使用90天时间线回溯（TLFB）和自我管理会话期间的饮酒测量之间过去饮酒史之间统计显着关系的图形表示。 请点击此处查看此图的大图。
图5：酒精期望值。 基线时酒精期望值在低响应者与高响应者之间有显着差异。低反应者预计酒精在基线时会产生更多的总体负面影响，特别是酒精引起的更大的认知和身体损害。*p < 0.05 请点击此处查看此图的大图。
图 6：启动阶段后的主观反应。 20分钟标记处的主观反应在低响应者和高响应者之间显着不同。正如CEQ所指出的那样，高响应者愿意在启动后为他们的下一次饮料支付更多费用。低反应者在启动后更直接地感觉到酒精，并且感觉更醉，如DEQ所示。*p < 0.05;**第<页 0.01;p < 0.001 请点击这里查看此图的大图。
图 7：渐进比开柱阶段的主观反应。 在开放柱阶段，低响应者和高响应者之间的主观反应显着不同。高响应者报告了在DEQ上喜欢酒精和想要酒精的更高峰值分数。他们还报告了AUQ上更高的峰值渴望或对酒精的渴望。正如CEQ所指出的那样，高响应者愿意在开放式酒吧阶段结束时为他们的下一杯饮料支付更多费用。*p < 0.05;**第<页 0.01;p < 0.001 请点击这里查看此图的大图。
图 8：溴化硅轨迹。 这些图表记录了整个会话（包括启动阶段）预测的 BrAC 轨迹。在10分钟标记处，大多数参与者获得了30 mg / dL BrAC，这是启动阶段所需的BrAC。自我管理阶段的可变性反映了范式对参与者之间差异的敏感性。 请点击此处查看此图的大图。
| 女性 （N = 38） | 男性 （N = 46） | |
| 饮酒历史： | ||
| 总饮料 | 92.8 ± 120.7 | 93.9 ± 72.9 |
| 饮酒日 | 25.1 ± 12.9 | 27.7 ± 14.3 |
| 每日饮品 | 3.3 ± 2.3 | 3.4 ± 1.6 |
| 酗酒日 | 8.9 ± 11.5 | 6.4 ± 9.1 |
| 会话措施： | ||
| 峰值溴化硅 | 34.6 ± 17.7 | 37.9 ± 21.0 |
| 平均溴化死亡率 | 21.4 ± 15.6 | 23.3 ± 18.7 |
| 获得的总薪酬 | 5.4 ± 3.3 | 5.5 ± 3.8 |
| 消耗的总乙醇（克）** | 16.8 ± 7.6 | 25.6 ± 15.0 |
| 按钮按下次数 | 2035.2 ± 2657.1 | 2940.7 ± 5179.5 |
| 错误按钮按下次数 | 445.7 ± 828.2 | 585.0 ± 1112.4 |
| 总奖励时间 | 1146.9 ± 1277.3 | 1460.0 ± 1643.3 |
| 平均按钮按下率 | 1.9 ± 1.1 | 2.3 ± 1.6 |
| 错误按钮按下分数 | 0.12 ± 0.12 | 0.16 ± 0.14 |
| 错误按钮按下分数 | 0.12 ± 0.12 | 0.16 ± 0.14 |
表1：饮酒措施中的性别差异。 第一个小组报告了90天时间线跟进（TLFB）措施。男性和女性在任何饮酒史指标上都没有显着差异（p>0.05），表明他们在实验室外饮酒相似。第二个面板显示会话消耗度量值。男性和女性仅在消耗的乙醇总量上存在显着差异（**p = 0.005）。这种差异与体内总水的性别差异相称，并可能反映了实现可比峰值BrAC所需的消耗量差异。
| 低响应器 （N = 45） | 高响应器 （N = 39） | |
| 饮酒历史： | ||
| 总饮料* | 73.5 ± 48.4 | 116.4 ± 129.4 |
| 饮酒日 | 24.8 ± 13.6 | 28.7 ± 13.7 |
| 每日饮品 | 3.2 ± 1.6 | 3.7 ± 2.3 |
| 酗酒日* | 5.7 ± 7.4 | 9.6 ± 12.6 |
| 会话措施： | ||
| 峰值溴化率** | 26.4 ± 12.4 | 47.9 ± 20.0 |
| 平均溴化率** | 12.6 ± 9.5 | 33.8 ± 17.4 |
| 赚取的总奖励** | 2.5 ± 1.6 | 8.7 ± 1.9 |
| 消耗的总环氧乙烷 （g） ** | 15.2 ± 6.6 | 29.1 ± 14.4 |
| 按钮按下次数** | 225.1 ± 242.1 | 5191.8 ± 5046.0 |
| 错误按钮按下次数** | 37.9 ± 75.3 | 1080.5 ± 1240.9 |
| 总奖励时间** | 386.4 ± 961.3 | 2393.7 ± 1246.9 |
| 平均按钮按下率** | 1.7 ± 1.4 | 2.6 ± 1.4 |
| 错误按钮按下分数** | 0.09 ± 0.11 | 0.20 ± 0.13 |
表2：饮酒史测量的低响应者和高响应者差异。 该表报告了90天时间线随访（TLFB）措施和静脉自我给药措施（IV-ASA）。低响应者和高响应者在总饮酒天数和重度饮酒天数方面存在显着差异（所有p的<0.05）。这些差异表明，这些参与者有不同的饮酒史，这也反映在他们在实验室的PR行为中。低响应者的IV-ASA测量值明显低于高响应者（所有p的<0.001）。
| 构建 | 平均± （百分比） | |
| 性 | 女性 | 38 (45.2%) |
| 雄 | 46 (54.8%) | |
| 比赛 | 白 | 57 (67.9%) |
| 非裔美国人/黑人 | 12 (14.3%) | |
| 亚裔 | 9 (10.7%) | |
| 混血儿 | 5 (6.0%) | |
| 未知 | 1 (1.2%) | |
| 年龄 | 24.8 ± 3.0 | |
| 教育年限 | 15.9 ± 3.0 | |
| 家庭收入 | 中位数 | $30，000–$39，999 |
表3：分析样本的人口统计数据。 此表给出了我们样本特征的细分。
Discussion
该方案提供的证据是，进行性静脉酒精自我给药程序成功地测量了人类饮酒的动机。该方法将原始的临床前渐进比率模型扩展到人类37。测试 - 重新测试结果表明，该范式提供了一种可靠的方案来测试在重复访问中寻求酒精的动机。该协议还对会话期间饮酒行为的可变性敏感，这些措施可能影响酒精的动机，例如酒精期望，并将近期饮酒史的差异联系起来，并可能反映会话内对酒精的主观反应。对这种程序有效性的支持也在其他地方发表，在渴望更多的酒精27，28，29，38和更多的酒精消费39方面显示出更大的主观反应。
由于静脉注射酒精与基于PBPK的输注速率的个体化计算相结合，因此口服酒精方法（其差异可能为3-4倍）的显着改进19。CAIS通过绕过胃肠道吸收，显着减少了酒精分布和消除的这些个体间差异。使用前面提到的基于PBPK模型的算法20，系统然后规定BrAC的增量轨迹，然后研究者可以针对其特定协议22，23，27进行调整。
该协议为饮酒提供了一个平台，该平台易于修改以匹配参与者组中正在研究的特征，并且可以进行调整以反映感兴趣的问题。例如，纳入启动阶段是本研究特有的;其他选择是消除底漆阶段或提供特定的目标水平或曝光。这些修改包括对奖励属性的调整，实现奖励所需的工作，酒精输送的时间，研究的长度，安全性截止以及包括替代奖励（通常是安慰剂（例如，盐水））的能力。
在使用摄入酒精的实验中，对安全问题的关注限制了参与者在研究过程中可用于输送的酒精量;由此产生的峰值BrAC通常远低于参与者在实验室外消耗的峰值。使用静脉输注与BrAC未来轨迹的个性化实时PBPK建模相结合，系统控制暴露。可以规定一个安全限制，如果他们选择，所有参与者都可以获得典型的暴饮暴食的峰值BrAC。目前推荐的安全限值为中度饮酒者120 mg / dL，重度饮酒者150 mg / dL，依赖性饮酒者180 mg / dL。在免费访问范式中，一些饮酒者仍将达到并保持这些限制。在PR范式中，给定所选的增量奖励暴露，可以通过指定工作集要求的顺序来限制峰值BrAC暴露。通过使用渐进比率方法，用于测量酒精欲望的结果是为满足该欲望而接受酒精暴露而产生的工作量。此外，错误按钮按下的度量值可能是一个限制。其他因素会影响错误按钮的次数，例如疲劳，使用的按钮类型（我们的按钮与单击鼠标）或酒精中毒。Plawecki等人应用的这种方法的变体已被用于使用称为持续关注任务（CAT）25，26的修改后的PR任务来克服这一限制。
最重要的限制是缺乏自然主义环境，因为该过程通常在医院或实验室环境中进行，并且在参与者的经验之外使用酒精给药方法。更有益的是，通过消除酒精消费的环境线索，这些限制允许实验者灵活地将这些元素引入实验中。例如，可以将计算机屏幕格式化为包括酒吧设置，可以更改进行实验的房间以显示更像酒吧，也可以引入酒精的嗅觉线索或酒精的视觉线索。
这种方法的意义在于，它提供了对增量BrAC暴露的直接控制，在酒精输送方面产生了口服酒精方法无法提供的产量范围和灵活性。重要的是，这种渐进比例的静脉注射酒精自我管理范式将工作努力转化为参与者内部和参与者之间的一致暴露，并产生易于衡量的结果。定义工作序列和增量奖励风险的设置文件易于修改和定制实验。用于处方使用IV酒精和渐进比例的工作的替代方法包括注意部分25，26。这种方法要求参与者在执行需要持续关注才能成功执行的任务的基础上为酒精工作。这种方法适应于补偿酒精的影响以及疲劳。
这种方法最重要的应用之一是在实验室环境中开发药物。该系统在相关临床人群中的应用是确定药物对酒精奖励动机的有效性的一个非常有希望和重要的方向。该协议的测试 - 重新测试支持措施的可靠性，而渐进比率缓解了较重饮酒者达到BrAC上限的担忧，同时保持了直接解决寻求酒精的动机的措施。此外，使用该协议可能为检查酒精寻求的遗传和环境决定因素提供更好的机会。
Disclosures
有兴趣将软件应用于自己研究的研究人员应联系通讯作者和马丁·普拉维茨基博士。CAIS 不是一个自由软件。作者声明没有相互竞争的经济利益。
Acknowledgments
这项工作得到了国家酒精滥用和酒精中毒研究所临床和生物研究部（Z1A AA 000466）的支持。CAIS软件是在印第安纳州酒精研究中心（P60 AA 07611）的肖恩·奥康纳，马丁·普拉韦茨基，詹姆斯·海斯和维克多·维特夫斯基的支持下开发的。马丁·普拉韦茨基也得到了NIAA R01 AA027236的支持。CAIS-PR范式是在乌尔里希·齐默尔曼和维杰·拉姆钱达尼的进一步支持下开发的。作者感谢玛丽·李博士、南希·迪亚兹格拉纳多斯博士、大卫·乔治博士和执业护士LaToya Sewell的医疗支持和参与者的监测安全，以及礼萨·莫梅南博士的手术支持。作者还要感谢NIH临床中心的5-SW日间医院和1-HALC酒精诊所的工作人员。作者感谢研究助理对这项研究的运营支持，包括莫莉·扎梅特金，乔纳森·韦斯特曼，克里斯汀·科里，劳伦·布劳和考特尼·沃恩。最后，作者对已故丹尼尔·霍默博士的临床监督和指导表示感谢和赞赏。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Alcohol Infusate | AKORN Pharmaceuticals | https://www.akorn.com/ | 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote |
| Breath Alcohol Meter Draeger models 6820 or 5820 | Draeger Safety Diagnostics | https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 | To collect breathalyzer readings |
| Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) | Indiana University | To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki | |
| Digital Refractometer | Atago | PR-32α (atago-usa.com) | To test the alcohol concentration of the infusate |
| Griffin Powermate buttons | CDW Government Inc. | Item was discontinued 2018; currently working on a replacement | |
| iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump | Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA | http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ | Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website. |
| Laptop/Computer | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook _type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22) |
OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment. |
| Secure Dongle | SecuTech | https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb | For CAIS software and data storage |
| StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M | CDW Government Inc. | StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M - ICUSB232V2 - - (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
| StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter | CDW Government Inc. | StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter - ICUSB232C2 - - (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
| StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
| StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
| USB extension cable 12' | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh | To connect and extend the button in reach of the participant |
| VGA Cable 12' | BestBuy | https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 | To connect monitor to laptop |
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