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Behavior

Die Motivation für Alkoholbelohnung: Prädiktoren für die intravenöse Selbstverabreichung von Alkohol im progressiven Verhältnis beim Menschen

Published: April 28, 2022 doi: 10.3791/63576
Automatic Translation
1, 1, 1, 2, 2,3, 1
1Human Psychopharmacology Laboratory, Division of Intramural Clinical and Biological Research, NIAAA, 2Dept. of Psychiatry, Indiana University School of Medicine, 3R.L. Roudebush VA Medical Center

Summary

Diese Studie soll zeigen, dass das CAIS-Paradigma (Progressive-Ratio Computer-assisted Alcohol-Infusion System) eine zuverlässige und empfindliche Methode ist, mit der die motivierenden Eigenschaften der Alkoholselbstverabreichung beim Menschen untersucht werden können.

Abstract

Das Progressive Ratio (PR) Selbstverabreichungsparadigma ist eine gängige präklinische Methode, die verwendet wird, um die Motivation für ein Medikament zu untersuchen, das auf ein Verlangen, eine Belohnung oder die Linderung negativer Affekte zurückzuführen ist. Das computergestützte Alkoholinfusionssystem (CAIS) ermöglicht das intravenöse Selbstverabreichungsverhalten von Alkohol beim Menschen. Dieses System bietet dem Prüfer die Kontrolle über den Verlauf jeder Belohnung für die inkrementelle Atemalkoholkonzentration (BrAC) und den maximal zulässigen BrAC in einer Sitzung. Dieses Paradigma ermöglicht es den Teilnehmern, diese Alkoholbelohnungen durch eine vom Ermittler festgelegte Sequenz von Tastendrücken zu verdienen. Das System verwendet einen physiologisch basierten pharmakokinetischen modellbasierten Algorithmus, um bei jedem Teilnehmer die gleiche inkrementelle BrAC-Exposition zu erreichen. Die Teilnehmer (n = 11) nahmen an zwei identischen Sitzungen teil, um die Test-Retest-Reliabilität zu untersuchen, und eine zusätzliche Gruppe (n = 73) absolvierte eine einzelne Sitzung. Die Sitzungen begannen mit einer 25-minütigen Priming-Phase: Die Teilnehmer wurden angewiesen, pro Belohnung immer öfter einen Knopf zu drücken und vier standardisierte inkrementelle BrAC-Trajektorien zu akkumulieren. Die zweite Phase umfasste ein Ad-lib, PR-Paradigma von 125 Minuten. Jede Belohnung erforderte eine zunehmende Anzahl von Tastendrücken. Zu den Maßnahmen der Selbstverabreichung gehörten: durchschnittlicher und maximaler BrAC, insgesamt verdiente Belohnungen, Gesamtgramm Ethanol, die pro Einheit des gesamten Körperwassers verbraucht wurden, die Gesamtzahl der Tastendrücke und die durchschnittliche Rate des Knopfdrückens. Die Selbstverabreichungsmaßnahmen korrelierten sowohl zwischen als auch innerhalb der Sitzungen stark und zeigten die Zuverlässigkeit und interne Konsistenz von Tests und Wiederholungen. Die jüngere Trinkgeschichte war stark mit Selbstverabreichungsmaßnahmen verbunden; Schwerere Trinker wählten eine größere Alkoholselbstverabreichung. Diese Ergebnisse zeigen die Zuverlässigkeit und Empfindlichkeit dieser intravenösen Alkoholselbstverabreichungsmethode mit progressivem Verhältnis zur Beurteilung der motivationalen Eigenschaften von Alkohol, mit dem Potenzial für eine verbesserte Prüfung der Wirksamkeit neuer Medikamente, von denen angenommen wird, dass sie den Alkoholkonsum reduzieren. Diese Methode kann verwendet werden, um die genetischen und umweltbedingten Determinanten der Alkoholselbstverabreichung beim Menschen zu verstehen.

Introduction

Die süchtig machenden Eigenschaften von Drogen können mit Hilfe von Selbstverabreichungsparadigmen bewertet werden. Selbstverabreichungsparadigmen wurden verwendet, um die Entwicklung der Alkoholabhängigkeit in Tiermodellen zu untersuchen 1,2,3, sowie die Wirksamkeit von Medikamenten zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit durch Verringerung des Alkoholkonsums bei Individuen 4,5,6. Um die motivationalen Eigenschaften von Alkohol zu beurteilen, wurde ein progressives Verhältnisschema (PR) unter Verwendung von intravenösem Alkohol entwickelt. PR-Zeitpläne erfordern einen vordefinierten, zunehmenden Arbeitsaufwand, um die nächste Belohnung zu erhalten. Die letzte abgeschlossene Arbeitsstufe, um eine Belohnung (insgesamt verdiente Belohnungen) zu erhalten, wird als Sollbruchstelle (BP) bezeichnet. Somit ist BP ein Maß für die Motivation für diesen Verstärker.

Präklinische Studien haben das PR-Zeitplanparadigma verwendet, um eine Vielzahl von Faktoren zu bewerten, die an der Motivation beteiligt sind, für Ethanol zu arbeiten, wie Sigma-Rezeptoren7,8, Glukokortikoidrezeptor9, genetische Determinanten 10 sowie das Screening auf molekulare Ziele für die Medikamentenentwicklung11. Humanstudien waren weniger umfangreich in ihrer Verwendung des PR-Paradigmas, um die Motivation für die Suche nach Alkohol zu charakterisieren, obwohl es verwendet wurde, um andere Drogen des Missbrauchs wie Heroin und Kokain zu untersuchen12,13.

Humanalkoholstudien, die einen PR-Zeitplan verwenden, haben meist orale Alkoholselbstverabreichungsmethoden verwendet, wobei die Wirkung von Naltrexon14 sowie die Rolle von Dopamin 15 und Nikotin16 bei der Selbstverabreichung von Alkohol untersucht wurden. In diesen Studien wird Alkohol typischerweise durch Einnahme einer Mischung von Alkohol in verschiedenen Konzentrationen in einer Vielzahl von Vehikeln verabreicht und häufig in einer "Laborbarumgebung" durchgeführt. Sie bieten entweder "standardisierte Getränke" an, die feste Mengen an Alkohol pro Getränk enthalten, oder körpergewichtsangepasste Mengen an Alkohol pro Getränk 4,5,6,17,18, wobei im Allgemeinen eine maximale Exposition festgelegt wird. Die Ingestion PR-Paradigmen stoßen auf mehrere Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Dosierung. Erhebliche Unterschiede in der Absorption und geringere Mengen in der Verteilung und im Stoffwechsel von Alkohol zwischen den Teilnehmern bedeuten, dass die inkrementelle BrAC-Trajektorie nach dem Konsum jeder Belohnung nicht kontrolliert oder standardisiert werden kann. Die bereitgestellte Alkoholmenge muss so begrenzt werden, dass der kumulative BrAC des schnellsten Absorbers die sicheren Grenzwerte19 nicht überschreitet. Die Motivation, Alkohol zu suchen, unterliegt auch unterschiedlichen Erwartungen und Erfahrungen der Teilnehmer in Bezug auf die verwendeten Getränkeeigenschaften.

Ein alternativer Ansatz umfasst die intravenöse (IV) Verabreichung von Alkohol. Die hier beschriebene Methode des intravenösen Alkoholselbstverabreichungssystems verwendet ein physiologisch basiertes pharmakokinetisches (PBPK) Modell, um kontinuierlich die genauen Infusionsraten zu berechnen, die zur Herstellung eines spezifizierten BrAC erforderlich sind. Die Parameter des PBPK-Modells sind individualisiert, basierend auf bekannten Werten von Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht. Die Kompensation individueller Unterschiede in der Pharmakokinetik von Alkohol und die Vermeidung der Variabilität in der Absorption ermöglicht die direkte Kontrolle der inkrementellen Alkoholexposition eher sekundär durch seine Dosierung. Diese Echtzeitanpassung gibt dem Experimentator die Kontrolle über den Zeitverlauf des inkrementellen BrAC einer Person auf jede gewünschte Rate, Ebene und Dauer der Exposition20,21. Die inkrementellen Expositionen sind für jeden Teilnehmer gleich, was zu einem Paradigma führt, in dem die Variation in der Gesamtkurve eher die Variation der Motivation des Teilnehmers als pharmakokinetische Variationen widerspiegelt. Da dieses intravenöse Alkohol-Selbstverabreichungssystem den zukünftigen Zeitverlauf von BrAC in Echtzeit berechnet, kann die Einleitung einer Belohnung, die eine voreingestellte Sicherheitsgrenze überschreiten würde, ausgeschlossen werden22. Somit genießt jeder Teilnehmer einen sicheren Zugang zu dem gesamten Expositionsbereich, der für das Experiment vorgesehen ist. Bei intravenöser Verabreichung hat der Teilnehmer auch keine Erfahrung, auf die er die Erwartungen an die Folgen des Trinkens mit Ausnahme der Wirkung von Alkohol stützen kann.

Frühere intravenöse Alkohol-Selbstverabreichungsstudien unter Verwendung eines frei zugänglichen Paradigmas zeigten eine hohe Variabilität zwischen Individuen im Selbstverabreichungsverhalten23 und eine hohe Test-Retest-Zuverlässigkeit in wiederholten Sitzungen bei gesunden, nicht abhängigen Trinkern24. Die intravenöse Selbstverabreichung von Alkohol wurde in einer Pilotstudie verwendet, in der eine Aufmerksamkeitsaufgabe als erforderliche Arbeitsform verwendet wurde. Die Studie kam zu dem Schluss, dass das Paradigma wirksam ist, um eine Wechselwirkung zwischen Genotyp und Lorazepam-Behandlung bei der Motivation für die Suche nach Alkohol zu erkennen25. Nachfolgende Arbeiten identifizierten geschlechtsspezifische Unterschiede als Reaktion auf Abstinenz26. Dieses Modell hat sich als humanes translationales Parallelmodell für präklinisches "wollendes" Verhalten erwiesen27. Eine weitere Studie, die dieses System verwendete, zeigte, dass diejenigen, die in einem negativen Stimmungszustand induziert wurden und höhere negative Dringlichkeitswerte aufwiesen, einen höheren Haltepunkt und eine höhere kumulative Arbeit mit geschlechtsspezifischen Effekten hatten28,29.

In der aktuellen Studie wurden BrAC-Belohnungen durch Infusion einer 6% V / V-Ethanollösung durch eine Vene in der antekubitalen Fossa des Ellenbogens30 geliefert. Die Arbeit wurde durch die Anzahl der Tastendrücke definiert, die erforderlich waren, um eine inkrementelle Erhöhung des BrAC zu erhalten. Die Anzahl der Tastendrücke wurde für jede weitere Belohnung erhöht. Zu der Zeit, als der Teilnehmer für seine 10. Belohnung arbeitete, musste er den Knopf 1.600 Mal und für den 15. fast 10.000 Mal drücken. Jede Belohnung umfasste einen Anstieg von 7,5 mg / dl gegenüber dem aktuellen BrAC, der mit einer Rate von 3,0 mg / dl pro Minute für 2,5 min aufstieg und dann mit einer Rate von -1,0 mg / dl pro Minute abstieg, bis die nächste Belohnung eingeleitet wurde. Die ersten 25 Minuten umfassten vier Priming-Expositionen, die im Abstand von 2,5 Minuten ausgelöst wurden, d.h. alle vier Priming-Expositionen wurden innerhalb der ersten 10 Minuten empfangen, was zu einem Spitzen-BrAC nahe 30 mg / dl führte. Dieses Verfahren ermöglichte es dem Teilnehmer, eine Alkoholbelohnung zu erleben und mit dem Button zu üben. Dann ruhte sich der Teilnehmer 15 Minuten aus. Nach diesem 25-minütigen Priming-Intervall begann eine Ad-lib-PR-Periode, die 2 h dauerte. Zu den Maßnahmen der Selbstverabreichung gehörten: durchschnittlicher und maximaler BrAC, insgesamt verdiente Belohnungen, Gesamtgramm EtOH, die pro Einheit des gesamten Körperwassers verbraucht wurden, die Gesamtzahl der Tastendrücke und die durchschnittliche Rate des Knopfdrückens.

Bis heute gab es eine kleine Anzahl von Studien zu PR-Zeitplänen mit Alkohol beim Menschen und weniger mit intravenösem Alkohol. Daher zielte die Studie darauf ab, ein Modell mit einem PR-Zeitplan unter Verwendung eines computergestützten Selbstverwaltungssystems zu entwickeln, auf das Menschen reagieren würden. Das zweite Ziel bestand darin, die Test-Retest-Zuverlässigkeit von PR-Alkoholmessungen wie der BrAC-Exposition aufgrund des Alkohol-Selbstverabreichungsverhaltens und der Reaktion bei nicht abhängigen gesunden Teilnehmern zu bewerten. Das dritte Ziel war es, den Einfluss der jüngsten Trinkgeschichte und des Geschlechts auf dieses Alkoholselbstverabreichungsverhalten zu untersuchen. Da die inkrementelle BrAC-Exposition bei allen Teilnehmern gleich war, konnte der Einfluss dieser Faktoren sowie die individuellen Reaktionen auf Alkohol bewertet werden. Weitere interessante Faktoren waren Persönlichkeits- und Erwartungsmaße.

Durch den Nachweis der Wiederholbarkeit der Reaktion des Individuums auf den PR-Zeitplan und seiner Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Determinanten (wie der jüngsten Trinkgeschichte) kann dieses Paradigma qualifiziert werden, um die Wirksamkeit von Medikamenten auf die Motivation für Alkoholkonsumstörungen sowie die Rolle der Genetik bei Alkoholkonsumstörungen zu bewerten. Dieser Laboransatz würde das Verständnis sowohl der genetischen als auch der umweltbedingten Determinanten des Alkoholselbstverabreichungsverhaltens und der Motivation zum Alkoholkonsum verbessern.

Protocol

Dieses Protokoll folgt den Richtlinien der Ethikkommission für Humanforschung der National Institutes of Health.

1. Erstpflegemaßnahmen und Einrichtung

  1. Führen Sie einen Alkoholtest durch, um einen Null-BrAC zu gewährleisten.
  2. Nehmen Sie Vitalwerte von Interesse wie Temperatur, Atemfrequenz, Blutdruck und Herzfrequenz. Bestätigen Sie Alter und Geschlecht. Nehmen Sie Höhe (cm) und Gewicht (kg).
  3. Sammeln Sie eine Urinprobe für einen Urin-Drogen-Screen für alle Teilnehmer. Führen Sie einen Urin-Beta-hCG-Schwangerschaftstest für Frauen durch. Stellen Sie sicher, dass beide negativ sind, um die Studie fortzusetzen.
  4. Geben Sie den Teilnehmern eine standardisierte 350 kcal metabolische Mahlzeit.
  5. Füllen Sie eine kurze Krankengeschichte aus, um alle jüngsten Krankenhausbesuche, Krankheiten und neuen Medikamente seit ihrem Screening-Besuch auf Änderungen zu ermitteln, die ihre Sicherheit während der Studie und die Qualität der gesammelten Daten erheblich beeinträchtigen können.
  6. Verabreichen Sie einen aktuellen Fragebogen zur Trinkgeschichte, um Veränderungen des Alkoholkonsums seit ihrem Screening-Besuch zu beurteilen.
  7. Wenn klinisch bedeutsame medizinische Befunde vorliegen, alarmieren Sie das Pflege- und Forschungspersonal.
  8. Führen Sie einen 20 G IV-Katheter in eine Vene in der Fossa antecubitalis des nicht dominanten Arms für die Alkoholinfusion ein. Sichern Sie die Positionierung, spülen Sie den Verweilkatheter mit einer 5 ml vorgefüllten Kochsalzlösung und verschließen Sie den Katheter.
  9. Bestätigen Sie die Abgabe von Alkoholinfund, einschließlich Teilnehmername, Alter, Geschlecht und Ablaufdatum.
  10. Erhalten Sie Aliquots aus beiden IV-Beuteln und testen Sie die Lösung mit einem Refraktometer auf korrekte Alkoholkonzentration.
  11. Weisen Sie den Teilnehmer an, die Blase zu entleeren.
  12. Verwaltung von Basiskennzahlen von Interesse.

2. IV-Pumpe einrichten

  1. Stellen Sie sicher, dass die IV-Pumpe an eine Steckdose angeschlossen ist.
  2. Verbinden Sie den Standard-IV-Schlauch mit den Infusionsbeuteln. Führen Sie den Infusionsschlauch durch die gesamte Länge des IV-Schlauchs mit der IV-Pumpe, um die Oberfläche des Innenschlauchs zu sättigen und signifikante Luftblasen auszuspülen.
  3. Wählen Sie genügend Schlauchsätze zwischen dem Arm des Teilnehmers und der IV-Pumpe basierend auf der Nähe zum Badezimmer, so dass der Teilnehmer die Toilette benutzen kann, während er mit der IV-Pumpe verbunden bleibt.
  4. Schließen Sie das Ethernet-Kabel vom Computer an die Pumpe an.
  5. Schalten Sie die Pumpe ein, indem Sie die graue Power ON-Taste oben rechts drücken.
  6. Drücken Sie die Lautstärketaste auf der linken Seite. Stellen Sie sicher, dass die Zahlen Null anzeigen.
  7. Wenn die Zahlen nicht Null anzeigen, drücken Sie die Taste Löschen .
  8. Drücken Sie die Taste Optionen/Bearbeiten . Drücken Sie die Zahl 4 , um die Option Computersteuerung auszuwählen.
  9. Verwenden Sie die Pfeiltasten in der obersten Reihe der Pumpe, um Yes (Ja ) auszuwählen, und drücken Sie die Eingabetaste.
  10. Stellen Sie sicher, dass oben auf dem Pumpenbildschirm eine Computersteuerung blinkt.

3. Einrichten des Laptops (Abbildung 1)

HINWEIS: Die folgenden Abschnitte werden mit der Software und dem Zubehör durchgeführt, die dem CAIS-System zugeordnet sind.

  1. Verbinden Sie die Schaltfläche "Getränk ", mit der der Teilnehmer nach Getränken klickt, mit dem USB-Portal, das dem Teilnehmer am nächsten ist.
  2. Stellen Sie sicher, dass die Taste Drink angeschlossen ist, bevor Sie die Software öffnen, da die Software die Taste sonst nicht erkennt.
  3. Setzen Sie den Dongle ein.
  4. Wählen Sie das Laufwerk aus, um das Kennwort einzugeben.
  5. Sobald das Passwort akzeptiert wurde, öffnen Sie das Laufwerk mit dem Namen SecuDrive , um auf die Software zuzugreifen.
  6. Doppelklicken Sie auf das Softwaresymbol.
  7. Klicken Sie auf Datei > neue Sitzung
  8. Erstellen Sie einen Dateinamen mit der gewünschten Teilnehmernummer.
  9. Speichern Sie die Daten auf dem Desktop, nicht auf dem Dongle, da die Software den Dongle überlasten und abstürzen kann.
  10. Wählen Sie das PR-Experiment aus dem Dropdown-Menü Experiment auswählen aus.
  11. Wenn der Setup-Bildschirm erscheint, in dem Sie weitere Informationen zum Teilnehmer anfordern, füllen Sie die Felder aus, in denen die Teilnehmeridentifikationsnummer angefordert wird, wählen Sie "Standard" als Studientyp und geben Sie dann Geschlecht und Alter in die entsprechend gekennzeichneten Felder ein.
  12. Geben Sie Größe (cm) und Gewicht (kg) in die erforderlichen Felder ein, indem Sie die zuvor im Besuch gesammelten Daten verwenden.
  13. Klicken Sie auf die Schaltfläche Senden .
    HINWEIS: Das Diagrammfenster und das "Begrüßungsfenster" für den Teilnehmer werden nun auf dem Bildschirm angezeigt.
  14. Verschieben Sie das Fenster auf den Monitor des Teilnehmers, indem Sie klicken und über den Bildschirm ziehen. Vergrößern Sie es auf Vollbild, damit der Teilnehmer es sehen kann.

4. Selbstverwaltungssitzung mit progressivem Verhältnis (PR) (Abbildung 2)

  1. Bieten Sie den Teilnehmern vor Beginn eine Toilettenpause an. Anschließend verbinden Sie den IV-Schlauch von den Infusionsbeuteln mit dem Teilnehmer. Lesen Sie dem Teilnehmer Anweisungen vor.
    HINWEIS: Die Anweisungen sollten enthalten, was die Teilnehmer nicht tun dürfen (z. B. lesen, arbeiten, ihr Telefon benutzen), was während des Experiments passieren wird, z. B. gesammelte serielle Maßnahmen, und Informationen über den zunehmenden Arbeitsumfang für den Erhalt von Getränken.
  2. Klicken Sie auf dem Laptop oben auf dem Bildschirm auf die Schaltfläche Start / Ausführen .
    HINWEIS: Auf dem Monitor der Teilnehmer wird eine Eingabeaufforderung angezeigt, in der sie aufgefordert werden, auf die Schaltfläche Getränk zu klicken, um ihre Priming-Belohnungen anzuzeigen.
  3. Weisen Sie den Teilnehmer an, die Getränketaste zu drücken, sobald der Monitor ihn zur Eingabe seiner vier individuell standardisierten Grunddosen auffordert. Erinnern Sie den Teilnehmer daran, jedes Mal, wenn die Bildschirmaufforderung angezeigt wird, die Taste Drink zu drücken, damit er innerhalb von 10 Minuten seinen erwarteten BrAC erreicht.
    HINWEIS: Die gesamte Grundierungsphase sollte 10 min dauern. Die Dosen erfordern jeweils 2, 4, 7 und 10 Tastendrucke, um etwa 30 mg / dl (0,030 g / dl) zu erreichen.
  4. Bei der 10-Minuten-Marke (unmittelbar nach dem letzten Grundgetränk) den BrAC und den Blutdruck sammeln. Verwalten Sie die subjektiven Antwortmaße.
  5. Geben Sie den BrAC in die Software ein, indem Sie Strg + B drücken und den Wert (d. h. 0,030) eingeben. Dies führt dazu, dass sich der Algorithmus bei Bedarf anpasst. Wiederholen Sie diesen Schritt jedes Mal, wenn ein BrAC gesammelt wird.
  6. Lassen Sie den Teilnehmer 10 Minuten ruhen.
    HINWEIS: Das Infusionssystem liefert weiterhin den Infusion mit einem Ratenprofil, das einen linearen Abstieg in BrAC erreicht, und zählt keine Tastendrücke, bis die Ad-Lib-Phase beginnt.
  7. Bei der 20-Minuten-Marke sammeln Sie den BrAC und den Blutdruck. Verwalten Sie die subjektiven Antwortmaße.
  8. Informieren Sie den Teilnehmer an der 25-Minuten-Marke, dass die Bar geöffnet ist, und fügen Sie alle weiteren Anweisungen bei, die für das Experiment erforderlich sind. Unterbrechen Sie den Arbeitsaufwand nicht, wenn Sie Maßnahmen vom Teilnehmer sammeln.
    HINWEIS: Diese Instruktion markiert den Übergang von der Priming- zur freiwilligen Selbstverabreichungsphase; Die Teilnehmer arbeiten nun daran, jederzeit und mit einer beliebigen Rate eine Belohnung zu erhalten oder eine Pause einzulegen oder aufzuhören. Jedes Getränk erfordert eine zunehmende Anzahl von Tastendrücken, bevor die Belohnung initiiert wird.
  9. Sammeln Sie bei der 45-Minuten-Marke die BrAC, den Blutdruck und die subjektiven Reaktionsmaße.
  10. Sammeln Sie weiterhin subjektive Reaktionsmaße, Blutdruck und BrAC alle 15 Minuten bis zur 165-Minuten-Marke.
  11. Geben Sie BrAC-Maße sofort in das System ein, um sich an eventuelle Modellierungsfehler anzupassen.

5. Ende der Sitzung

  1. Klicken Sie in der Software auf die Registerkarte Daten und wählen Sie Exportieren.
    HINWEIS: Das System erstellt eine . CAS-Datei aller für das Experiment relevanten Zeitstempeldaten, einschließlich Teilnehmernummer, Daten, morphometrische Daten, PBPK-Parameter, BrAC-Flugbahn, Infusionsratenprofil, BrAC-Messungen, Knopfdruckhistorie, Alkoholkonsum, Toilettenpausen und alle während der Sitzung eingegebenen Technikerkommentare. Das. Die CAS-Datei ist schreibgeschützt, kann aber verwendet werden, um die Sitzung zu einem späteren Zeitpunkt wiederzugeben.
  2. Entfernen Sie den IV-Katheter.
  3. Drücken Sie die Taste Volume Infused auf der linken Seite der Pumpe, um die Werte anzuzeigen.
  4. Notieren Sie das Gesamtvolumen des verwendeten Infusats auf dem Fließschema.
  5. Entfernen Sie den IV-Katheter.
  6. Setzen Sie die Einnahme von BrAC alle 15-30 Minuten fort, bis BrAC unter 20 mg/dl (0,02) liegt oder bis die studienspezifischen Entlassungskriterien erfüllt sind.
    HINWEIS: Das Protokoll endet hier. Die folgenden Schritte beziehen sich auf potenzielle Probleme bei der Problembehandlung und Datenanalyse.

6. Fehlerbehebung bei Getränketasten

  1. Beenden Sie die Sitzung nicht, wenn die Taste Drink die Verbindung zur Software verliert und nicht mehr auf ein Drücken reagiert.
  2. Entfernen Sie die Taste Drink vom Anschluss, und setzen Sie sie in einen anderen Anschluss des Computers ein.
    HINWEIS: Der ursprüngliche Port wird von der Software nicht mehr erkannt.
  3. Klicken Sie auf dem Softwarebildschirm auf Ansicht , scrollen Sie nach unten, und wählen Sie Getränkeschaltflächen zuordnen aus.
  4. Nachdem ein Popup-Fenster auf dem Bildschirm angezeigt wird, wählen Sie die Schaltfläche Getränk (um der Software ihren neuen Standort zu signalisieren), so dass die Adresse der neuen Position der Schaltfläche für die Schaltfläche Getränk eingegeben wird.
  5. Wählen Sie im Popup-Fenster auf dem Computerbildschirm OK aus.
  6. Drücken Sie erneut die Getränketaste und lassen Sie den Teilnehmer das Getränk annehmen.

Representative Results

Die Freiwilligen wurden per Telefoninterview vorab überprüft und zu einem ersten Screening-Besuch eingeladen. Eine körperliche Untersuchung und Anamnese, Bluttests auf Leberfunktion und routinemäßige Blutchemie sowie ein Urinscreening auf illegale Drogen wurden durchgeführt. Die jüngste Trinkgeschichte wurde mit dem 90-tägigen Timeline Followback (TLFB)31 und dem Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT)32 bewertet.

Die Teilnehmer wurden ausgeschlossen, wenn sie klinisch signifikante medizinische Probleme, die Verwendung von verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien (OTC) Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie in den letzten 2-4 Wochen mit Alkohol interagieren, lebenslange oder aktuelle Diagnose von Substanz- oder Alkoholabhängigkeit haben; derzeit eine Behandlung für Alkoholkonsumstörungen suchen; das Vorhandensein von Entzugssymptomen, die klinisch signifikant sind (eine Punktzahl >8 auf der Clinical Institute Withdrawal Assessment (CIWA))33, oder Schwangerschaft bei Frauen. Andere IV-Studien zur Verabreichung von Alkohol schlossen Teilnehmer mit einer lebenslangen Diagnose von Alkoholabhängigkeit ein, sowie aktuell, wenn der Teilnehmer keine Behandlung sucht.

Um die Rolle der Alkoholerwartung auf die Motivation für Alkoholprämien besser zu verstehen, wurde der Alcohol Effects Questionnaire (AEFQ)34 durchgeführt. Darüber hinaus wurden subjektive Reaktionsmaße zu Studienbeginn und seriell während der Studiensitzung erhoben, um den Alkoholdrang unter Verwendung des CAIS Experience Questionnaire (CEQ), des Alcohol Urge Questionnaire (AUQ)35 und die Auswirkungen von Alkohol mit dem Drug Effects Questionnaire (DEQ)36 zu untersuchen. Zu den Maßen der progressiven Verhältnisarbeit gehören die Gesamtzahl der Tastendrücke über alle Belohnungen, die Gesamtzahl der falschen Tastendrücke (ein unvollständiger Versuch, die Taste zu drücken / oder schneller als die maximale Rate zu drücken), die Gesamtbelohnungszeit (die Zeit, die für das Drücken der Taste für Alkohol aufgewendet wird), die durchschnittliche Rate des Tastendrückens und der Anteil des falschen Knopfdrucks. Andere Maßnahmen umfassten: Spitzen-BrAC, durchschnittlicher BrAC, Gesamtprämien und Gesamtverbrauch von Ethanol. Diese Maßnahmen beinhalten nicht den Priming-Teil der Sitzung.

Die Daten wurden unter Verwendung des Allgemeinen linearen Modells Univariate analysiert, um IV-ASA-Messungen für Männer und Frauen (Tabelle 1) und Low-Responder und High-Responder (Tabelle 2) zu vergleichen. Pearsons r-Korrelationsanalysen wurden durchgeführt, um die IV-ASA-Messungen (Abbildung 3) und IV-ASA-Messungen der Sitzung 1 und 2 mit den jüngsten Messungen der Trinkgeschichte zu vergleichen (Abbildung 4). Schließlich wurden univariate Analysen des allgemeinen linearen Modells durchgeführt, um Low- und High-Responder bei Messungen der Alkoholerwartung (Abbildung 5) und subjektiven Antwortmaßen während der Priming-Phase (Abbildung 6) sowie für maximale subjektive Antwortwerte (Abbildung 7) zu vergleichen.

Einhundertfünfzehn gesunde, nicht alkoholabhängige Teilnehmer wurden für diese Studie rekrutiert. Sechzehn Teilnehmer wurden aufgrund von Verfügbarkeitsproblemen ausgeschlossen, acht aufgrund von Systemabstürzen während des 2. Infusionsbesuchs, sechs aus medizinischen Gründen (z. B. niedriger Blutdruck, Ohnmacht usw.) und einer aufgrund der Nichterfüllung der Einschlusskriterien (z. B. Diagnose der Alkoholabhängigkeit). Daher wurden in der Endanalyse insgesamt 84 Teilnehmer herangezogen. Die Stichprobe bestand zu 54,8 % aus Männern (n = 46) und zu 67,9 % aus Weißen/Kaukasier (n = 57). Tabelle 3 fasst die demografischen Merkmale der analytischen Stichprobe zusammen.

Die Auswirkungen von Geschlechtsunterschieden wurden sowohl auf die Messung der Trinkgeschichte als auch auf die Sitzungsergebnisse bewertet (Tabelle 1). Frauen und Männer unterschieden sich nicht signifikant in Bezug auf die jüngsten Messungen der Trinkgeschichte, wie von AUDIT und TLFB 90 Days berichtet. Was die Sitzungsmessungen betrifft, so war der einzige statistisch signifikante Geschlechtsunterschied die Gesamtmenge an konsumiertem EtOH. Dieser signifikante Unterschied wurde erwartet, da Männer eine größere Gesamtmenge an Körperwasser an Alkoholverteilung haben als Frauen, und diese pharmakokinetischen Unterschiede werden durch das Programm angepasst. Sex war in allen weiteren Analysen eine Kovariante.

Eine Teilmenge der Teilnehmer (N = 11) absolvierte zwei identische Sitzungen. Die r-Korrelationskoeffizienten von Pearson wurden berechnet, indem die Selbstverwaltungsvariablen von Sitzung 1 und Sitzung 2 des Spitzen-BrAC, die insgesamt erzielten Belohnungen, die Gesamtzahl der Tastendrücke und die durchschnittliche Rate des Tastendrückens verglichen wurden. Pearsons r lag zwischen 0,81 und 0,96 (P ≤ 0,002). Es gab eine hohe Test-Retest-Zuverlässigkeit für die progressive Verhältnismethode für alle Selbstverabreichungsmaßnahmen (Abbildung 3). Korrelationskoeffizienten wurden auch verwendet, um die interne Konsistenz zwischen Selbstverwaltungsmaßnahmen zu untersuchen. Pearsons r reichte von 0,71 bis 0,96 (p < 0,01). Wie erwartet, korrelierte die Gesamtzahl der Belohnungen stark mit dem Spitzen-BrAC, dem durchschnittlichen BrAC und dem gesamten EtOH-Infusionswert (Daten nicht gezeigt).

Erwartungsgemäß gab es erhebliche Variabilität im Selbstverwaltungsverhalten (Abbildung 8). Durch den Vergleich der Sitzungsdaten mit der jüngsten Trinkhistorie stellten wir fest, dass die Anzahl der Trinktage in den letzten 90 Tagen eng mit dem Trinkverhalten im Labor zusammenhängt (Abbildung 4). Diese Assoziationen umfassen regelmäßige Messungen wie den Spitzen-BrAC, den durchschnittlichen BrAC (nicht in der Abbildung dargestellt) und den Gesamt-EtOH. Die systemspezifischen Maßnahmen wie die durchschnittliche Rate und der Anteil der falschen Tastendrücke waren auch mit den jüngsten Messungen der Trinkgeschichte verbunden. Pearsons r reichte von 0,257 bis 0,314 (p ≤ 0,025).

Um die Beziehung zwischen alkoholsuchendem Verhalten und subjektiven Reaktionen während der gesamten Sitzung zu bewerten, wurde eine mediane Aufteilung (Median = 5) auf die gesamten verdienten Belohnungen durchgeführt, was zu 2 Gruppen führte, die als Low-Responder und High-Responder bezeichnet wurden. High-Responder hatten signifikant höhere Trinkhistorienmessungen von Gesamtgetränken in den letzten 90 Tagen und Anzahl der starken Trinktage in den letzten 90 Tagen (Tabelle 2). Wie erwartet, drückten Responder während der Sitzung signifikant häufiger auf Infusionen als Low-Responder und verbrachten mehr Zeit damit, für diese Belohnungen zu arbeiten (alle p's < 0,001). Subjektive Antworten wurden analysiert, indem Gruppenmittelwerte zu Studienbeginn während der PR-Priming-Phase wie während der PR-Selbstverwaltungsphase verglichen wurden. Low-Responder berichteten über insgesamt mehr negative Erwartungen an Alkohol (p = 0,023) zu Studienbeginn, einschließlich der Erwartungen an kognitive und körperliche Beeinträchtigungen (p = 0,022) (Abbildung 5).

Während der Priming-Phase unterschieden sich Low- und High-Responder sowohl bei CEQ- als auch bei DEQ-Messungen signifikant (Abbildung 6). High Responder wären bereit gewesen, mehr Geld für ihr nächstes Getränk zu zahlen (p = 0,038). Low-Responder spürten den Alkohol mehr nach dem Priming (p = 0,001) und fühlten sich nach dem Priming berauschter (p < 0,001).

Während der Open-Bar-PR-Phase unterschieden sich High- und Low-Responder signifikant bei den DEQ-Maßen von "Likeing" (p = 0,014) und "Wollen" (p = 0,001) Alkohol (Abbildung 7). High Responder hatten ein höheres Verlangen nach Alkohol, wie der AUQ-Gesamtwert (p = 0,003) zeigt. Sie waren auch noch bereit, am Ende der Open-Bar-PR-Phase mehr für ihren nächsten Drink zu bezahlen (S. < 0,001).

Figure 1
Abbildung 1: Aufbau der Materialien in der Testsitzung. Schematische Darstellung der Einrichtung von IV-Pumpe, Arbeitstaste, Laptop und Dateneingabebildschirm aus der Software. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 2
Abbildung 2: Zeitleiste der Ereignisse. Zeitachse der Priming-Sitzung, der Ad-Lib-Sitzung und der erfassten Maßnahmen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 3
Abbildung 3: Test-Retest-Reliabilität bei n = 11 Probanden, die 2 identische Sitzungen durchführen. Sitzung 1 befindet sich auf der x-Achse und Sitzung 2 auf der y-Achse. Es gab statistisch signifikante Korrelationen zwischen den Trinkmaßen von Sitzung 1 und Sitzung 2 für: Spitzen-BrAC, Gesamtprämien, die Gesamtzahl der Tastendrücke und die durchschnittliche Rate des Tastendrückens. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 4
Abbildung 4: Jüngste Trinkhistorie und Sitzungsmessungen. Grafische Darstellung des statistisch signifikanten Zusammenhangs zwischen der bisherigen Trinkhistorie unter Verwendung des 90-tägigen Timeline Followback (TLFB) und Trinkmaßnahmen während der Selbstverabreichungssitzung. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 5
Abbildung 5: Alkoholerwartung. Die Alkoholerwartung zu Studienbeginn unterschied sich signifikant zwischen Low-Respondern und High-Respondern. Low-Responder erwarteten insgesamt mehr negative Auswirkungen von Alkohol zu Studienbeginn und insbesondere größere kognitive und körperliche Beeinträchtigungen als Folge von Alkohol. *p < 0.05 Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 6
Abbildung 6: Subjektive Reaktion nach der Priming-Phase. Die subjektive Reaktion bei der 20-Minuten-Marke unterschied sich signifikant zwischen Low- und High-Respondern. High Responder waren bereit, nach dem Priming mehr für ihr nächstes Getränk zu bezahlen, wie von der CEQ angegeben. Low-Responder spürten den Alkohol direkter nach dem Priming und fühlten sich mehr berauscht, wie vom DEQ angezeigt. *p < 0,05; **p < 0,01; S. < 0.001 Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 7
Abbildung 7: Subjektive Reaktion während der Phase des progressiven Verhältnisses des offenen Balkens. Die subjektive Reaktion während der Open-Bar-Phase unterschied sich signifikant zwischen Low-Respondern und High-Respondern. High Responder berichteten über höhere Spitzenwerte für Alkohol und Alkohol auf dem DEQ. Sie berichteten auch über ein höheres Verlangen nach Alkohol auf der AUQ. High Responder waren bereit, am Ende der Open-Bar-Phase mehr für ihr nächstes Getränk zu bezahlen, wie von der CEQ angegeben. *p < 0,05; **p < 0,01; S. < 0.001 Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 8
Abbildung 8: BrAC-Trajektorien. Die Diagramme dokumentieren die vorhergesagten BrAC-Trajektorien während der gesamten Sitzung (einschließlich der Priming-Phase). Bei der 10-Minuten-Marke erreichten die meisten Teilnehmer einen 30 mg / dl BrAC, was der gewünschte BrAC für die Priming-Phase war. Die Variabilität in der Selbstverwaltungsphase spiegelt die Sensibilität des Paradigmas für Unterschiede zwischen den Teilnehmern wider. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Weibchen (N = 38) Männchen (N = 46)
Trinkgeschichte:
Getränke gesamt 92,8 ± 120,7 93,9 ± 72,9
Trinktage 25,1 ± 12,9 27,7 ± 14,3
Getränke pro Tag 3,3 ± 2,3 3,4 ± 1,6
Starke Trinktage 8,9 ± 11,5 6,4 ± 9,1
Session-Maßnahmen:
Spitzen-BrAC 34,6 ± 17,7 37,9 ± 21,0
Durchschnittliche BrAC 21,4 ± 15,6 23,3 ± 18,7
Verdiente Prämien insgesamt 5,4 ± 3,3 5,5 ± 3,8
Gesamter EtOH-Verbrauch (Gramm) ** 16,8 ± 7,6 25,6 ± 15,0
Anzahl der Tastendrücke 2035,2 ± 2657,1 2940,7 ± 5179,5
Anzahl der falschen Tastendrücke 445,7 ± 828,2 585,0 ± 1112,4
Gesamtbelohnungszeit 1146,9 ± 1277,3 1460,0 ± 1643,3
Durchschnittliche Geschwindigkeit des Tastendrückens 1,9 ± 1,1 2,3 ± 1,6
Falscher Knopfdruck drückt Bruchteil 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14
Falscher Knopfdruck drückt Bruchteil 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14

Tabelle 1: Geschlechtsunterschiede bei den Trinkmaßen. Das erste Panel berichtet über 90 Day Timeline Followback (TLFB) Maßnahmen. Männer und Frauen unterschieden sich nicht signifikant (p > 0,05) bei den Messungen der Trinkgeschichte, was darauf hindeutet, dass sie außerhalb des Labors ähnlich tranken. Das zweite Fenster zeigt die Messung des Sitzungsverbrauchs. Männer und Frauen unterschieden sich signifikant nur in Bezug auf die Gesamtmenge an konsumiertem Ethanol (**p = 0,005). Dieser Unterschied entspricht den geschlechtsspezifischen Unterschieden im gesamten Körperwasser und spiegelt wahrscheinlich den Unterschied im Verbrauch wider, der erforderlich ist, um vergleichbare Spitzen-BrACs zu erreichen.

Low Responder (N = 45) High Responder (N = 39)
Trinkgeschichte:
Getränke gesamt* 73,5 ± 48,4 116,4 ± 129,4
Trinktage 24,8 ± 13,6 28,7 ± 13,7
Getränke pro Tag 3,2 ± 1,6 3,7 ± 2,3
Starke Trinktage* 5,7 ± 7,4 9,6 ± 12,6
Session-Maßnahmen:
Spitzen-BrAC** 26,4 ± 12,4 47,9 ± 20,0
Durchschnittliche BrAC** 12,6 ± 9,5 33,8 ± 17,4
Verdiente Prämien insgesamt** 2,5 ± 1,6 8,7 ± 1,9
Gesamtverbrauch EtOH (g) ** 15,2 ± 6,6 29,1 ± 14,4
Anzahl der Tastendrucke** 225,1 ± 242,1 5191,8 ± 5046,0
Anzahl der falschen Tastenbetätigungen** 37,9 ± 75,3 1080,5 ± 1240,9
Gesamtbelohnungszeit(en)** 386,4 ± 961,3 2393,7 ± 1246,9
Durchschnittliche Geschwindigkeit des Tastendrückens** 1,7 ± 1,4 2,6 ± 1,4
Falscher Knopf drückt Bruch** 0,09 ± 0,11 0,20 ± 0,13

Tabelle 2: Unterschiede mit niedrigem und hohem Ansprechen bei Messungen der Trinkgeschichte. Die Tabelle enthält 90 Day Timeline Followback (TLFB) Maßnahmen und intravenöse Selbstverabreichungsmaßnahmen (IV-ASS). Low Responder und High Responder unterschieden sich signifikant in Bezug auf die Gesamtzahl der Getränke und die Anzahl der Tage mit starkem Alkoholkonsum (alle p < 0,05). Diese Unterschiede deuten darauf hin, dass diese Teilnehmer unterschiedliche Trinkgeschichten haben, die sich auch in ihrem PR-Verhalten im Labor widerspiegelten. Low Responder hatten signifikant niedrigere IV-ASA-Werte als High Responder (alle p's < 0,001).

Bauen Mittelwert ± S.D. (Prozentsatz)
Sex Weiblich 38 (45.2%)
Männlich 46 (54.8%)
Rennen Weiß 57 (67.9%)
Afroamerikaner/Schwarz 12 (14.3%)
Asiatisch 9 (10.7%)
Mischvolk 5 (6.0%)
Unbekannt 1 (1.2%)
Alter 24,8 ± 3,0
Ausbildungsjahre 15,9 ± 3,0
Haushaltseinkommen Median $30.000–$39.999

Tabelle 3: Demographie der analytischen Stichprobe. Diese Tabelle gibt einen Überblick über die Merkmale unserer Stichprobe.

Discussion

Dieses Protokoll liefert den Nachweis, dass ein progressives intravenöses Alkoholselbstverabreichungsverfahren die Motivation für Alkoholkonsum beim Menschen erfolgreich misst. Die Methodik erweitert das ursprüngliche präklinische Modell des progressiven Verhältnisses auf den Menschen37. Test-Retest-Ergebnisse zeigen, dass dieses Paradigma ein zuverlässiges Protokoll bietet, um die Motivation für die Suche nach Alkohol bei wiederholten Besuchen zu testen. Dieses Protokoll reagiert auch empfindlich auf Variabilität im Alkoholkonsumverhalten während einer Sitzung, Maßnahmen, die das Potenzial haben, die Motivation für Alkohol zu beeinflussen, wie z. B. Alkoholerwartungen, und Unterschiede in der jüngsten Trinkgeschichte zu assoziieren und die subjektiven Reaktionen innerhalb der Sitzung auf Alkohol widerspiegeln können. Unterstützung für die Wirksamkeit dieses Verfahrens wurde auch an anderer Stelle veröffentlicht und zeigt eine größere subjektive Reaktion in Bezug auf den Wunsch nach mehr Alkohol27,28,29,38 und einen höheren Alkoholkonsum 39.

Da die intravenöse Verabreichung von Alkohol mit individualisierten PBPK-basierten Berechnungen der Infusionsrate gekoppelt ist, wird eine signifikante Verbesserung gegenüber oralen Alkoholmethoden (die einen 3-4-fachen Unterschied aufweisen können) erreicht19. CAIS reduziert diese interindividuellen Unterschiede in der Verteilung und Ausscheidung von Alkohol signifikant, indem es die gastrointestinale Absorption umgeht. Unter Verwendung des oben genannten PBPK-modellbasierten Algorithmus20 schreibt das System dann die inkrementelle Trajektorie von BrAC vor, die dann vom Prüfer für sein spezifisches Protokoll22,23,27 angepasst werden kann.

Dieses Protokoll bietet eine Plattform für den Alkoholkonsum, die einfach an die in der Teilnehmergruppe untersuchten Merkmale angepasst werden kann und an die Interessenfrage angepasst werden kann. Zum Beispiel war die Einbeziehung einer Priming-Phase spezifisch für diese Studie; Andere Optionen bestehen darin, die Priming-Phase zu entfernen oder ein bestimmtes Zielniveau oder eine bestimmte Exposition anzugeben. Solche Änderungen umfassen Anpassungen der Belohnungseigenschaften, der Arbeit, die erforderlich ist, um eine Belohnung zu erreichen, des Zeitpunkts der Alkoholabgabe, der Dauer der Studie, der Sicherheitsgrenze und der Fähigkeit, eine alternative Belohnung, üblicherweise Placebo (z. B. Kochsalzlösung), einzubeziehen.

Bei Experimenten mit Alkoholeinnahme begrenzt die Beachtung von Sicherheitsbedenken die Menge an Alkohol, die dem Teilnehmer im Laufe einer Studie zur Abgabe zur Verfügung steht. Der resultierende Spitzen-BrAC ist typischerweise viel niedriger als ein Teilnehmer außerhalb des Labors konsumieren würde. Unter Verwendung einer intravenösen Infusion in Kombination mit einer individualisierten Echtzeit-PBPK-Modellierung der zukünftigen Flugbahn von BrAC steuert das System die Exposition. Eine Sicherheitsgrenze kann vorgeschrieben werden, und alle Teilnehmer haben Zugang zu den für Rauschtrinken typischen BrACs, wenn sie dies wünschen. Derzeit empfohlene Sicherheitsgrenzwerte sind 120 mg / dL bei moderaten Trinkern, 150 mg / dl bei starken Trinkern und 180 mg / dl bei abhängigen Trinkern. Im Paradigma des freien Zugangs werden einige Trinker diese Grenzen immer noch erreichen und aufrechterhalten. Im PR-Paradigma kann die Spitzen-BrAC-Exposition begrenzt werden, indem die Reihenfolge der Arbeitssatzanforderungen unter Berücksichtigung der gewählten inkrementellen Belohnungsexposition angegeben wird. Durch die Verwendung einer progressiven Verhältnismethode ist das Ergebnis, das zur Messung des Verlangens nach Alkohol verwendet wird, die Menge an Arbeit, die produziert wird, um eine Exposition gegenüber Alkohol zu erhalten, die dieses Verlangen befriedigt. Darüber hinaus kann das Maß für falsche Tastendrücke eine Einschränkung darstellen. Andere Faktoren können die Anzahl der falschen Tastendrücke beeinflussen, wie z. B. Müdigkeit, die Art der verwendeten Taste (unsere Taste im Vergleich zu einem Mausklick) oder Alkoholintoxikation. Variationen dieses Ansatzes, wie er von Plawecki et al. angewendet wurde, wurden verwendet, um diese Einschränkung mit einer modifizierten PR-Aufgabe namens Constant Attention Task (CAT) zu überwinden 25,26.

Die wichtigste Einschränkung ist das Fehlen einer naturalistischen Umgebung, da dieses Verfahren typischerweise in einem Krankenhaus oder Labor durchgeführt wird und eine Methode der Alkoholverabreichung außerhalb der Erfahrung des Teilnehmers verwendet. Durch die Eliminierung von Umwelthinweisen für den Alkoholkonsum ermöglichen diese Einschränkungen den Experimentatoren die Flexibilität, diese Elemente wieder in das Experiment einzuführen. Zum Beispiel kann der Computerbildschirm so formatiert werden, dass er eine Bareinstellung enthält, der Raum, in dem das Experiment durchgeführt wird, könnte geändert werden, um mehr wie eine Bar zu erscheinen, olfaktorische Hinweise auf Alkohol oder visuelle Hinweise auf Alkohol können ebenfalls eingeführt werden.

Die Bedeutung dieser Methode besteht darin, dass sie eine direkte Kontrolle der inkrementellen BrAC-Exposition bietet, was zu einer Bandbreite und Flexibilität in Bezug auf die Alkoholabgabe führt, die orale Alkoholmethoden nicht bieten können. Wichtig ist, dass dieses intravenöse Alkohol-Selbstverabreichungsparadigma mit progressivem Verhältnis den Arbeitsaufwand in Expositionen umsetzt, die innerhalb und zwischen den Teilnehmern konsistent sind und leicht messbare Ergebnisse liefern. Die Setup-Datei, die Arbeitssequenzen und inkrementelle Belohnungsbelichtungen definiert, ist einfach zu modifizieren und für Experimente anzupassen. Eine alternative Methode zur Verschreibung von Arbeiten, die intravenösen Alkohol und progressives Verhältnis verwenden, umfasst eine Aufmerksamkeitskomponente25,26. Diese Methode erfordert, dass der Teilnehmer für den Alkohol arbeitet, basierend auf der Ausführung einer Aufgabe, die ständige Aufmerksamkeit erfordert, um erfolgreich zu arbeiten. Diese Methode passt sich an, um sowohl die Auswirkungen von Alkohol als auch Müdigkeit auszugleichen.

Eine der wichtigsten Anwendungen für diese Methode ist die Medikamentenentwicklung im Labor. Die Anwendung dieses Systems auf relevante klinische Populationen ist eine vielversprechende und wichtige Richtung, um die Wirksamkeit von Medikamenten auf die Motivation für Alkoholprämien zu bestimmen. Test-Retest dieses Protokolls unterstützt die Zuverlässigkeit der Maßnahmen, während das progressive Verhältnis die Sorge verstärkt, dass schwerere Trinker die BrAC-Obergrenze erreichen, während eine Maßnahme beibehalten wird, die direkt auf die Motivation für die Suche nach Alkohol abzielt. Darüber hinaus kann die Verwendung dieses Protokolls eine bessere Gelegenheit bieten, genetische und umweltbedingte Determinanten der Alkoholsuche zu untersuchen.

Disclosures

Forscher, die daran interessiert sind, die Software an ihre eigene Forschung anzupassen, sollten sich an den korrespondierenden Autor und Dr. Martin Plawecki wenden. CAIS ist keine freie Software. Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen Interessen.

Acknowledgments

Diese Arbeit wurde vom National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Division of Clinical and Biological Research (Z1A AA 000466) unterstützt. Die CAIS-Software wurde mit Unterstützung von Sean O'Connor, Martin Plawecki, James Hays und Victor Vitvitskiy vom Indiana Alcohol Research Center (P60 AA 07611) entwickelt. Martin Plawecki wird auch von NIAAA R01 AA027236 unterstützt. CAIS-PR-Paradigmen wurden mit weiterer Unterstützung von Ulrich Zimmermann und Vijay Ramchandani entwickelt. Die Autoren danken Dr. Mary Lee, Dr. Nancy Diazgranados, Dr. David T. George und Nurse Practitioner LaToya Sewell für die medizinische Unterstützung und die Überwachung der Sicherheit der Teilnehmer sowie Dr. Reza Momenan für die operative Unterstützung. Die Autoren möchten sich auch bei den Mitarbeitern der 5-SW-Tagesklinik und der 1-HALC-Alkoholklinik im NIH Clinical Center bedanken. Die Autoren danken den wissenschaftlichen Mitarbeitern für ihre operative Unterstützung der Studie, darunter Molly Zametkin, Jonathan Westman, Kristin Corey, Lauren Blau und Courtney Vaughan. Schließlich sind die Autoren dankbar und dankbar für die klinische Aufsicht und Anleitung des verstorbenen Dr. Daniel Hommer.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Alcohol Infusate AKORN Pharmaceuticals https://www.akorn.com/ 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820 Draeger Safety Diagnostics https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) Indiana University To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer Atago PR-32α (atago-usa.com) To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons CDW Government Inc. Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook
_type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)		 OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle SecuTech https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M CDW Government Inc. StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M - ICUSB232V2 - - (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter CDW Government Inc. StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter - ICUSB232C2 - - (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12' CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12' BestBuy https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 To  connect monitor to laptop

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References

  1. Li, T. K., McBride, W. J. Pharmacogenetic models of alcoholism. Journal of Clinical Neuroscience. 3, 182-188 (1995).
  2. Li, T. K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. Journal of Studies on Alcohol and Drugs. 61, 5-12 (2000).
  3. Li, T. K., et al. Alcohol reinforcement and voluntary ethanol consumption. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 25 (5), Suppl ISBRA 117-126 (2001).
  4. O'Malley, S. S., Krishnan-Sarin, S., Farren, C., Sinha, R., Kreek, M. J. Naltrexone decreases craving and alcohol self-administration in alcohol-dependent subjects and activates the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Psychopharmacology (Berl). 160 (1), 19-29 (2002).
  5. Drobes, D. J., Anton, R. F., Thomas, S. E., Voronin, K. A clinical laboratory paradigm for evaluating medication effects on alcohol consumption: naltrexone and nalmefene. Neuropsychopharmacology. 28, 755-764 (2003).
  6. Anton, R. F., Drobes, D. J., Voronin, K., Durazo-Avizu, R., Moak, D. Naltrexone effects on alcohol consumption in a clinical laboratory paradigm: temporal effects of drinking. Psychopharmacology (Berl). 173 (1-2), 32-40 (2004).
  7. Sabino, V., et al. The sigma-receptor antagonist BD-1063 decreases ethanol intake and reinforcement in animal models of excessive drinking. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 34 (6), 1482-1493 (2009).
  8. Sabino, V., Cottone, P., Zhao, Y., Steardo, L., Koob, G. F., Zorrilla, E. P. Selective reduction of alcohol drinking in Sardinian alcohol-preferring rats by a sigma-1 receptor antagonist. Psychopharmacology (Berl). 205 (2), 327-335 (2009).
  9. Vendruscolo, L. F., et al. Corticosteroid-dependent plasticity mediates compulsive alcohol drinking in rats. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 32 (22), 7563-7571 (2012).
  10. Greene, A. S., Grahame, N. J. Ethanol dinking in rodents: is free-choice drinking related to the reinforcing effects of ethanol. Alcohol. 42, 1-11 (2008).
  11. June, H. L., Gilpin, N. W. Operant self-administration models for testing the neuropharmacological basis of ethanol consumption in rats. Current Protocols in Neuroscience. , Supplement 51 1-26 (2010).
  12. Haney, M., Spealman, R. Controversies in translational research: drug self-administration. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 403-419 (2008).
  13. Walsh, S. L., Donny, E. C., Nuzzo, P. A., Umbricht, A., Bigelow, G. E. Cocaine abuse versus cocaine dependence: cocaine self-administration and pharmacodynamic response in the human laboratory. Drug and Alcohol Dependence. 106, 28-37 (2010).
  14. Setiawan, E., et al. The effect of naltrexone on alcohol's stimulant properties and self-administration behavior in social drinkers: influence of gender and genotype. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 35 (6), 1134-1141 (2011).
  15. Barrett, S. P., Pihl, R. O., Benkelfat, C., Brunelle, C., Young, S. N., Leyton, M. The role of dopamine in alcohol self-administration in humans: individual differences. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 18 (6), 439-447 (2008).
  16. Barrett, S. P., Tichauer, M., Leyton, M., Pihl, R. O. Nicotine increases alcohol self-administration in non-dependent male smokers. Drug and Alcohol Dependence. 81, 197-204 (2006).
  17. de Wit, H., McCracken, S. G. Ethanol self-administration in males with and without an alcoholic first-degree relative. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 14, 63-70 (1990).
  18. Davidson, D., Palfai, T., Bird, C., Swift, R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 195-203 (1999).
  19. Ramchandani, V. A., Plawecki, M., Li, T. K., O'Connor, S. Intravenous ethanol infusions can mimic the time course of breath alcohol concentrations following oral alcohol administration in healthy volunteers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 33 (5), 938-944 (2009).
  20. Ramchandani, V. A., Bolane, J., Li, T. K., O'Connor, S. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model for alcohol facilitates rapid BrAC clamping. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 617-623 (1999).
  21. O'Connor, S., Ramchandani, V. A., Li, T. K. PBPK modeling as a basis for achieving a steady BrAC of 60 +/- 5 mg/dL within ten minutes. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 24, 426-427 (2000).
  22. Zimmermann, U. S., O'Connor, S., Ramchandani, V. A. Modeling alcohol self-administration in the human laboratory. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 13, 315-353 (2013).
  23. Zimmermann, U. S., Mick, I., Vitvitskiy, V., Plawecki, M. H., Mann, K. F., O'Connor, S. Development and pilot validation of computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE): a new method to study alcohol self-administration in humans. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 32 (7), 1321-1328 (2008).
  24. Zimmermann, U. S., et al. Offspring of parents with an alcohol use disorder prefer higher levels of brain alcohol exposure in experiments involving computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE). Psychopharmacology (Berl). 202 (4), 689-697 (2009).
  25. Plawecki, M. H., et al. Voluntary intravenous self-administration of alcohol detects an interaction between GABAergic manipulation and GABRG1 polymorphism genotype: a pilot study. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 37, Suppl 1 152-160 (2013).
  26. Plawecki, M. H., et al. Sex differences in motivation to self-administer alcohol after 2 weeks of abstinence in young-adult heavy drinkers. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 42 (10), 1897-1908 (2018).
  27. Cyders, M. A., et al. Translating pre-clinical models of alcohol seeking and consumption into the human laboratory using intravenous alcohol self-administration paradigms. Addiction Biology. 26 (6), 13016 (2021).
  28. VanderVeen, J. D., et al. Negative urgency, mood induction, and alcohol seeking behaviors. Drug and Alcohol Dependence. 165, 151-158 (2016).
  29. Cyders, M. A., et al. Gender-specific effects of mood on alcohol-seeking behaviors: Preliminary findings using intravenous alcohol self-administration. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 40 (2), 393-400 (2016).
  30. O'Connor, S., Morzorati, S., Christian, J., Li, T. K. Clamping breath alcohol concentration reduces experimental variance: application to the study of acute tolerance to alcohol and alcohol elimination rate. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 22 (1), 202-210 (1998).
  31. Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline follow-back: a technique for assessing self-reported alcohol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biochemical Methods. , Humana Press. Totowa, NJ. 41-72 (1992).
  32. Babor, T. F., Kranzler, H. R., Lauerman, R. J. Early detection of harmful alcohol consumption: comparison of clinical, laboratory, and self-report screening procedures. Addictive Behaviors. 14 (2), 139-157 (1989).
  33. Sullivan, J. T., Sykora, K., Schneiderman, J., Naranjo, C. A., Sellers, E. M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of Addiction. 84, 1353-1357 (1989).
  34. Rohsenow, D. J. Drinking habits and expectancies about alcohol's effects for self versus others. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 51 (5), 752-756 (1983).
  35. Bohn, M. J., Krahn, D. D., Staehler, B. A. Development and initial validation of a measure of drinking urges in abstinent alcoholics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 19 (3), 600-606 (1995).
  36. Fischman, M. W., Foltin, R. W. Utility of subjective-effects measurements in assessing abuse liability of drugs in humans. British Journal of Addiction. 86 (12), 1563-1570 (1991).
  37. Richardson, N. R., Roberts, D. C. Progressive ratio schedules in drug self-administration studies in rats: a method to evaluate reinforcing efficacy. Journal of Neuroscience Methods. 66 (1), 1-11 (1996).
  38. Farokhnia, M., et al. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Molecular Psychiatry. 23 (10), 2029-2038 (2018).
  39. Bujarski, S., Jentsch, J. D., Roche, D., Ramchandani, V. A., Miotto, K., Ray, L. A. Differences in the subjective and motivational properties of alcohol across alcohol use severity: application of a novel translational human laboratory paradigm. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 43 (9), 1891-1899 (2018).

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Verhalten Ausgabe 182 Alkohol progressives Verhältnis Selbstverabreichung Mensch CAIS nicht abhängig Ethanol intravenös Belohnung
Die Motivation für Alkoholbelohnung: Prädiktoren für die intravenöse Selbstverabreichung von Alkohol im progressiven Verhältnis beim Menschen
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Stangl, B. L., Byrd, N. D.,… More

Stangl, B. L., Byrd, N. D., Soundararajan, S., Plawecki, M. H., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. The Motivation for Alcohol Reward: Predictors of Progressive-Ratio Intravenous Alcohol Self-Administration in Humans. J. Vis. Exp. (182), e63576, doi:10.3791/63576 (2022).

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