Summary
Le présent protocole décrit une méthode chirurgicale normalisée pour le modèle AAA induit par l’élastase par l’application directe d’élastase à l’adventice de l’aorte abdominale infrarénale chez la souris.
Abstract
L’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA), bien que principalement asymptomatique, est potentiellement mortel car la rupture de l’AAA a généralement un résultat dévastateur. Actuellement, il existe plusieurs modèles expérimentaux distincts d’AAA, chacun mettant l’accent sur un aspect différent de la pathogenèse de l’AAA. Le modèle AAA induit par l’élastase est le deuxième modèle AAA de rongeur le plus utilisé. Ce modèle implique une perfusion directe ou l’application d’élastase pancréatique porcine (EPI) sur le segment infrarénal de l’aorte. En raison de défis techniques, la plupart des modèles AAA induits par l’élastase sont aujourd’hui réalisés avec l’application externe plutôt qu’avec une perfusion intraluminale d’EPI. L’infiltration d’élastase entraînera la dégradation des lamelles élastiques dans les couches médiales, entraînant la perte de l’intégrité de la paroi aortique et la dilatation ultérieure de l’aorte abdominale. Cependant, l’un des inconvénients du modèle AAA induit par l’élastase est la variation inévitable de la façon dont la chirurgie est effectuée. Plus précisément, la technique chirurgicale d’isolement du segment infrarénal de l’aorte, le matériau utilisé pour l’enveloppement de l’aorte et l’incubation de l’EPI, l’activité enzymatique de l’EPI et la durée d’application de l’EPI peuvent tous être des déterminants importants qui affectent le taux de formation éventuel de l’AAA et le diamètre de l’anévrisme. Notamment, la différence entre ces facteurs et différentes études sur l’AAA peut entraîner des problèmes de reproductibilité. Cet article décrit un processus chirurgical détaillé du modèle AAA induit par l’élastase par application directe d’EPI à l’adventice de l’aorte abdominale infrarénale chez la souris. Après cette procédure, un taux de formation d’AAA stable d’environ 80% chez les souris mâles et femelles est réalisable. La cohérence et la reproductibilité des études AAA utilisant un modèle AAA induit par l’élastase peuvent être considérablement améliorées en établissant une intervention chirurgicale standard.
Introduction
L’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) est défini comme une dilatation segmentaire de l’aorte abdominale avec une augmentation d’au moins 50% du diamètre des vaisseaux1. L’AAA est potentiellement mortel, car la rupture peut entraîner un taux de mortalité extrêmement élevé, même avec une intervention 2,3,4. Il a été rapporté que l’AAA est responsable d’environ 13 000 décès par an aux États-Unis, ce qui en fait la10e cause de décès 1,5.
La pathogenèse de l’AAA n’est pas encore entièrement comprise 6,7,8. Pour étudier le mécanisme moléculaire de l’AAA et tester des cibles thérapeutiques potentielles, plusieurs modèles expérimentaux AAA ont été établis 9,10. Les modèles de rongeurs de l’AAA comprennent les modèles d’élastase, de chlorure de calcium, d’angiotensine II et de xénogreffe, parmi lesquels le modèle AAA induit par l’élastase est le deuxième modèle le plus utilisé 10,11,12,13,14,15,16,17. Ce modèle implique une perfusion directe ou l’application d’élastase pancréatique porcine (EPI) sur le segment infrarénal de l’aorte. La pénétration de l’élastase dans la couche médiale de l’aorte provoquera la dégradation des lamelles élastiques et l’infiltration des cellules inflammatoires, entraînant la perte de l’intégrité de la paroi aortique et la dilatation ultérieure de l’aorte abdominale 7,18. Le modèle AAA induit par l’élastase a été rapporté pour la première fois par Anidjar et al. en 1990 chez des rats, dans lequel un segment isolé de l’aorte a été perfusé avec de l’élastase17. Plus tard en 2012, un modèle modifié utilisant une application péri-interventionventitielle d’EPI a été rapporté par Bhamidipati et al.19. De nos jours, la plupart des chirurgies pour le modèle AAA induit par l’élastase sont inspirées du groupe de Bhamidipati et sont effectuées avec l’application externe plutôt que la perfusion intraluminale de l’EPI. Bien que l’application externe ait moins besoin de compétences chirurgicales fines, le taux d’incidence de l’AAA est relativement inférieur et la taille un peu plus petite que celle de la perfusion intraluminale11,19.
Bien que largement utilisé dans les études AAA, le modèle AAA induit par l’élastase présente certaines limites. Une mise en garde de ce modèle est les variations inévitables de la façon dont la chirurgie est effectuée, ce qui peut conduire à la question de la reproductibilité. Par exemple, la différence peut exister dans l’intervention chirurgicale en ce qui concerne la façon dont le segment infrarénal de l’aorte est isolé et quelle partie du segment est sélectionnée pour l’application de l’EPI parmi différents laboratoires. L’activité enzymatique de l’EPI et la durée de l’incubation de l’EPI peuvent également varier. Cependant, ce sont tous des déterminants essentiels qui affectent le taux de formation éventuel de l’AAA et le diamètre de l’anévrisme. La variation de ces déterminants critiques rend très difficile la comparaison des données des études AAA de différents groupes utilisant ce modèle. Par conséquent, une intervention chirurgicale standardisée est nécessaire comme outil pour obtenir des résultats comparables de diverses institutions.
Cet article décrit un protocole chirurgical standardisé pour le modèle AAA induit par l’élastase par application directe d’EPI à l’adventice de l’aorte abdominale infrarénale chez la souris. Les détails sur le matériel chirurgical et les procédures essentielles à la génération réussie et robuste d’AAA chez la souris utilisant ce modèle seront également discutés.
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Protocol
Les protocoles pour animaux ont été approuvés par le Comité institutionnel de soins et d’utilisation des animaux de l’Université du Michigan (PRO00010092). Des souris mâles et femelles de type sauvage C57BL/6J, âgées d’environ 7 semaines, ont été utilisées pour les expériences.
1. Préparation des animaux
- Nourrissez les souris avec le régime chow standard (voir tableau des matériaux) avant et après la chirurgie.
REMARQUE: Différentes souches et âges de souris peuvent être utilisés. Cependant, il est recommandé d’avoir entre 5,5 et 12 semaines pour atteindre un taux d’incidence maximal. - Pour chaque souris, administrer 5 mg/kg de carprofène par voie sous-cutanée 30 minutes avant l’induction de l’anesthésie.
- Après 30 min, administrer 100 mg/kg de kétamine et 5 mg/kg de xylazine par injection intrapéritonéale pour induire une anesthésie.
2. Préparation à la chirurgie
- Préparez le matériel chirurgical.
- Couper les gants en nitrile en bandes de 4 cm x 4 mm. Couper les cotons en morceaux de 3 cm x 2 mm. Autoclavez-les avec d’autres instruments chirurgicaux, y compris des ciseaux chirurgicaux, des pinces à tissus et des hémostats Halsted-Mosquito (voir tableau des matériaux).
- Placez la souris en position couchée sur un pansement absorbant stérile. Immobilisez les pattes avant et arrière avec du ruban adhésif chirurgical.
- Utilisez des applicateurs à pointe de coton (voir la table des matériaux) pour brosser la lotion démaquillante sur la région abdominale moyenne et inférieure, puis tamponnez la zone avec de la gaze chirurgicale pour enlever les poils.
- Désinfectez la zone chirurgicale au moins trois fois dans un mouvement circulaire avec des applications alternées d’alcool à 70% et d’un gommage à base d’iode ou de chlorhexidine. Laisser sécher.
3. Procédure chirurgicale
- Effectuez les étapes suivantes pour accéder à la cavité abdominale.
- Testez la souris pour l’absence de réponse au pincement des orteils avant l’incision cutanée.
- Faites une incision longitudinale de 2,5 cm sur la peau le long de la ligne médiane du milieu et du bas-ventre à l’aide de ciseaux chirurgicaux.
- Tirez doucement vers le haut le muscle sous-jacent et faites une incision longitudinale de 2,5 cm le long de linea alba pour accéder à la cavité abdominale.
- Exposez l’aorte abdominale.
- Utilisez des applicateurs à pointe de coton mouillé pour déplacer les intestins et l’estomac vers le côté droit de la souris.
REMARQUE: Idéalement, cela exposera le segment infrarénal de l’aorte. Si l’aorte est difficile à localiser, le rein droit et l’artère rénale droite peuvent identifier l’aorte (car le rein droit a un emplacement anatomique légèrement inférieur à celui du rein gauche). - Utilisez une pince pour retirer doucement le tissu conjonctif recouvrant l’aorte abdominale et la veine cave inférieure (CIV).
REMARQUE: L’aorte abdominale et la CIV sont contenues dans la même gaine de vaisseau. Il n’est pas nécessaire d’enlever tout le tissu conjonctif car un retrait complet augmenterait le risque d’endommager ces deux vaisseaux. - Utilisez des pinces pour disséquer doucement l’arrière de l’aorte abdominale et la CIV des muscles sous-jacents.
REMARQUE: Les pointes des pinces doivent aller à l’arrière de la gaine transversalement et créer un trou dans le fascia qui relie la gaine aux muscles sous-jacents. Une fois le trou fait, étendez sa taille en relâchant lentement les pinces. - Placez un morceau de la bande de gant de 4 cm x 4 mm (comme mentionné précédemment, étape 2.1.1) à l’arrière de l’aorte abdominale et de la CIV, puis redressez la bande. Placez la bande à environ 0,5 cm de l’artère rénale droite.
REMARQUE: Assurez-vous que le trou est assez grand pour que le fascia environnant ne tord pas la bande. - Au-dessus de la bande, placez un morceau de coton de 3 cm x 2 mm à travers l’arrière de l’aorte abdominale et de la CIV, puis redressez le coton.
- Utilisez des applicateurs à pointe de coton mouillé pour déplacer les intestins et l’estomac vers le côté droit de la souris.
- Incuber l’élastase.
- Utilisez une pipette pour déposer 30 μL d’élastase pancréatique porcine (activité enzymatique totale de 1,8 unité, voir Tableau des matériaux) sur le segment de l’aorte au-dessus du coton, puis enroulez le coton et la bande autour de l’aorte et de la CIV. Rincez un morceau de gaze de 10 cm x 10 cm avec une solution saline stérile à 0,9% et placez-le sur l’abdomen.
REMARQUE: La gaze n’a besoin que d’un rinçage partiel, car une surdose risquerait de diluer l’élastase en dessous. - Après 30 min, retirez la bande et le coton avec une pince.
- Utilisez une pipette pour déposer 30 μL d’élastase pancréatique porcine (activité enzymatique totale de 1,8 unité, voir Tableau des matériaux) sur le segment de l’aorte au-dessus du coton, puis enroulez le coton et la bande autour de l’aorte et de la CIV. Rincez un morceau de gaze de 10 cm x 10 cm avec une solution saline stérile à 0,9% et placez-le sur l’abdomen.
- Fermez la cavité abdominale en suivant les étapes ci-dessous.
- Irriguer l’aorte et la cavité abdominale avec 500 μL de solution saline stérile à 0,9%. Utilisez une gaze de 10 cm x 10 cm pour absorber la solution saline restante.
- Réabordez les couches musculaires avec une suture monofilament non résorbable 6-0.
- Fermez la peau avec 3-4 sutures monofilaments non résorbables interrompues 6-0.
4. Soins postopératoires
- Administrer 5 mg/kg de carprofène par voie sous-cutanée le jour 1 postopératoire.
- Retirez les sutures cutanées le jour 10 postopératoire.
5. Mesure du diamètre de l’anévrisme de l’aorte abdominale
- Euthanasier les souris par surdosage de CO2 le jour 14 postopératoire. Cela représente le point temporel de dilatation maximale.
- Accédez à la cavité abdominale comme décrit à l’étape 3.1.
- Effectuer une perfusion vasculaire en injectant 10 mL de solution saline à 0,9% dans la circulation à travers le ventricule gauche.
- Exposez le segment infrarénal de l’aorte abdominale comme décrit aux étapes 3.1-3.2. Retirez soigneusement le tissu conjonctif environnant et séparez l’aorte abdominale de la CIV.
- Mesurez le diamètre de l’aorte abdominale avec un étrier.
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Representative Results
Au total, vingt-trois souris de type sauvage (WT) âgées de 7 semaines, dont 12 femelles et 11 mâles, ont été opérées selon le protocole présenté. Le taux de survie était de 100 % (mortalité chirurgicale exclue). Le diamètre maximal de l’aorte abdominale a été mesuré par un étrier.
AAA a été défini comme dilatant l’aorte abdominale avec une augmentation de 50% du diamètre des vaisseaux. Par conséquent, une augmentation de 50% du diamètre maximal de l’aorte abdominale a été choisie comme point de coupure pour une induction AAA réussie. Sur la base de ce critère, le taux d’incidence de l’AAA au jour 14 postopératoire était de 91,7% chez les animaux femelles, avec 11 sur 12 qui ont subi une intervention chirurgicale ont développé aaa; tandis que le taux d’incidence pour les animaux mâles était de 72,7 %, 8 sur 11 ayant subi une intervention chirurgicale ont développé un AAA (figure 1A). Parmi les 19 animaux chez lesquels l’AAA se produit, il y a une augmentation de 1,7 fois et 1,6 fois du diamètre maximal de l’aorte abdominale chez les femelles et les mâles par rapport aux témoins non chirurgicaux, respectivement (Figure 1B). Des images représentatives des aortes des groupes non chirurgicaux et chirurgicaux du jour 14 postopératoire sont présentées à la figure 1C.
Figure 1 : Caractérisation de l’AAA chez les souris opérées. Toutes les mesures sont effectuées le jour 14 postopératoire. (A) Le taux d’incidence de l’AAA chez les souris qui ont subi une intervention chirurgicale. (B) Diamètre maximal de l’aorte infrarénale chez les souris des groupes non chirurgicaux (n = 4 pour la femelle et le mâle) et chirurgical (n = 12 pour la femelle; n = 11 pour le mâle). Les données sont moyennes ± SEM. *p < 0,05. (C) Images représentatives des aortes chez la souris provenant de groupes non chirurgicaux et chirurgicaux. Barre d’échelle = 2 mm. Veuillez cliquer ici pour afficher une version agrandie de cette figure.
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Discussion
Le modèle AAA induit par l’élastase a été rapporté pour la première fois par Anidjar et al. en utilisant des rats en 199017. Une variété de versions modifiées ont été introduites au cours des trente dernières années, ainsi qu’une amélioration significative des techniques chirurgicales 19,20,21,22. Des centaines d’instituts utilisent des modèles AAA induits par l’élastase comme deuxième modèle expérimental de rongeurs le plus utilisé pour les études AAA12. Il est naturel que différents groupes effectuent la chirurgie pour ce modèle légèrement différemment. En conséquence, une mise en garde de ce modèle est les variations inévitables de la façon dont la chirurgie est effectuée, ce qui rend la comparaison des données de différents groupes utilisant ce modèle très difficile. Les variations comprennent, sans toutefois s’y limiter, la façon dont le segment infrarénal de l’aorte est exposé, l’étendue du nettoyage de la couche fasciale recouvrant l’aorte, la durée de la période d’incubation, ainsi que le matériau utilisé pour l’enveloppement de l’aorte et l’incubation de l’élastase et le volume d’élastase ajouté au matériau d’emballage. Ce sont tous des déterminants essentiels qui influent sur le taux d’incidence éventuel et le diamètre de l’AAA. Une intervention chirurgicale standardisée est nécessaire pour résoudre le problème de reproductibilité causé par ces variations. Un protocole chirurgical standardisé est présenté ici pour le modèle AAA induit par l’élastase par application directe d’EPI à l’adventice de l’aorte abdominale infrarénale chez la souris.
Outre le taux d’induction constant de l’AAA, ce protocole présente les avantages de faibles dépenses et d’un temps de fonctionnement court. Le matériel chirurgical utilisé dans ce protocole peut être facilement obtenu à faible coût. Le temps de fonctionnement moyen de ce protocole est de 50 min, dont 30 min d’incubation d’EPI. Ces avantages permettront de mener plus facilement de nombreuses études sur les animaux, contribuant ainsi à une puissance statistique et à une reproductibilité plus substantielles.
L’exposition de l’aorte abdominale est l’étape la plus critique de ce protocole. Il est essentiel d’enlever le tissu conjonctif dans la gaine du vaisseau qui entoure l’aorte abdominale et la CIV afin que l’élastase ait une meilleure chance de pénétrer dans la couche médiale de l’aorte. Cependant, l’élimination complète de ces tissus conjonctifs prend du temps et risque d’endommager l’aorte sous-jacente et la CIV. C’est l’étape à partir de laquelle la plupart de la mortalité chirurgicale est causée. Si la CIV ou l’aorte est endommagée, la plupart des animaux ne survivront pas aux 48 heures suivantes, même s’ils survivent à la chirurgie, peut-être en raison du saignement continu après la chirurgie conduisant à l’exsanguination. Pour cette raison, un équilibre délicat entre exposer l’aorte dans la plus grande mesure et ne pas endommager les gros vaisseaux doit être réfléchi. Laisser une petite quantité de tissu conjonctif sur la gaine du vaisseau réduira considérablement la mortalité périopératoire sans affecter l’apparition de l’AAA. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’enlever complètement le tissu conjonctif recouvrant l’aorte et la CIV pour l’exposition à l’aorte abdominale. Néanmoins, une extrême prudence doit être prise pendant l’aorte abdominale et la dissection IVC du tissu conjonctif adjacent.
Anatomiquement, l’aorte abdominale et la CIV sont étroitement attachées par une fine couche de fascia et contenues ensemble dans la même gaine de vaisseau. Certains modèles expérimentaux tels que la thrombose veineuse peuvent nécessiter la séparation de l’aorte de la CIV adjacente. Cependant, il n’est pas nécessaire de le faire dans le modèle AAA23 induit par l’élastase. Certains peuvent préférer faire pivoter la gaine du vaisseau dans le sens des aiguilles d’une montre afin que l’aorte soit juste au-dessus de la CIV, et l’élastase peut ensuite être appliquée directement sur l’aorte. Cela n’est pas nécessaire car le coton en dessous est saturé d’élastase et l’aorte sera continuellement exposée à l’élastase, quelle que soit sa relation anatomique avec la CIV. Il est recommandé que l’arrière de l’aorte et la CIV soient séparés adéquatement des muscles sous-jacents par une pince. Dans le cas où la dissection n’est pas assez étendue dans cette étape, la force de tension sera créée par le fascia et les muscles environnants sur la bande et le cotonnier, ce qui entraînera leur torsion et une absorption inefficace ultérieure de l’élastase.
Une limitation de ce protocole est la forme éventuelle de l’AAA induit. Il est inévitable que lorsqu’elle est larguée sur l’aorte, une certaine élastase s’écoule vers d’autres segments de l’aorte qui ne sont pas enveloppés par le coton. En outre, les saignements à proximité causés par la dissection, même en petite quantité, peuvent éliminer l’élastase du coton vers d’autres segments de l’aorte pendant la période d’incubation de 30 minutes. Ceux-ci conduiront à l’élastase pénétrant dans d’autres segments de l’aorte, provoquant ainsi la dégradation de la couche médiale et la dilatation de l’aorte abdominale non limitée au segment enveloppé par le coton. En conséquence, au lieu de présenter des anévrismes de forme fusiforme causés par une dilatation focale, certains animaux présentent une dilatation générale d’un long segment de l’aorte abdominale. Cependant, le diamètre maximal de l’aorte chez ces animaux qui ont une dilatation continue de l’aorte montre toujours une augmentation de plus de 50% par rapport aux témoins. Pendant ce temps, aucune différence dans le diamètre maximal de l’aorte n’est observée entre les animaux présentant une dilatation continue et une dilatation focale de l’aorte abdominale, ce qui suggère que la forme de l’anévrisme n’est un indicateur ni de l’induction réussie de l’AAA ni de la taille réelle de l’AAA dans ce protocole de cas.
Une autre limitation de ce protocole est l’application de cette méthode aux animaux plus gros. Le modèle AAA topique induit par l’élastase doit être facilement appliqué à d’autres petits animaux tels que les rats. Cependant, l’élastase seule peut ne pas suffire pour les animaux plus gros comme les porcs ou les primates pour induire un phénotype AAA cohérent. Par exemple, Marinov et al. ont rapporté que la perfusion d’élastase seule chez le porc pouvait provoquer certains changements histologiques, y compris une perturbation de l’élastine, mais ne pouvait pas induire un anévrisme constant24. Shannon A et al. ont rapporté un modèle porcin d’AAA infrarénal induit par l’élastase. Cependant, il nécessite une combinaison d’angioplastie par ballonnet, de perfusion, d’élastase topique et d’un régime alimentaire contenant de la BAPN (un inhibiteur de la lysyl oxydase empêchant la réticulation du collagène) compte tenu de la durabilité considérable de l’aorte25. Par conséquent, il semble que l’application d’un protocole AAA standardisé induit par l’élastase chez les grands animaux soit encore assez difficile en raison de la différence de taille et de durabilité de l’aorte entre les souris et les animaux plus gros, des défis techniques et du coût potentiellement élevé.
En résumé, malgré certaines limitations, l’AAA peut être induite de manière cohérente chez les souris mâles et femelles dans ce protocole standardisé. La cohérence et la reproductibilité des études AAA utilisant le modèle AAA induit par l’élastase devraient être considérablement améliorées par l’établissement de cette procédure chirurgicale standard.
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Disclosures
Les auteurs n’ont rien à divulguer.
Acknowledgments
Nous remercions l’Unité de médecine des animaux de laboratoire de l’Université du Michigan pour son aide en matière d’alimentation et d’élevage d’animaux. Cette étude est soutenue par NIH RO1 HL138139, NIH RO1 HL153710 à J. Zhang, NIH RO1 HL109946, RO1 HL134569 à Y.E. Chen, et l’American Heart Association accorde 20POST35110064 à G. Zhao.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 6-0 non-absorbable monofilament suture | Pro Advantage | P420697 | |
| Carprofen | Zoetis Inc. | NDC: 54771-8507 | |
| Chow Diet | LabDiet | 3005659-220 | PicoLab 5L0D |
| Cotton Applicator | Dynarex | 4303 | |
| Cotton Pad | Rael | UPC: 810027130969 | |
| GraphPad Prism 8 | GraphPad Software Inc. | Version 8.4.3 | |
| Grarfe Forceps | Fine Science Tools | 11051-10 | |
| Halsted Mosquito Hemostats | Fine Science Tools | 13009-12 | |
| Ketamine | Par Pharmaceutical | NDC: 42023-0115-10 | |
| Nitrile gloves | Fisherbrand | 19-130-1597 | |
| Penicillin-Streptomycin | Thermo Fisher | 15140122 | |
| Porcine pancreatic elastase | Sigma-Aldrich | E1250-100MG | |
| Scissors | Fine Science Tools | 14068-12 | |
| Sterile 0.9% saline solution | Baxter | 2B1324X | |
| Xylazine | Akorn | NDC: 59399-110-20 |
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