Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

تخليق مشتق ايبوبروفين بوريل من خلال تفاعلات اقتران سوزوكي وبوركاربوكسيل الألكين

Published: November 30, 2022 doi: 10.3791/64571
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 1
1C. Eugene Bennett Department of Chemistry, West Virginia University
* These authors contributed equally

Summary

يصف هذا البروتوكول طريقة تحفيزية مفصلة توضع على الطاولة والتي تنتج مشتقا فريدا من الإيبوبروفين.

Abstract

العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) هي من بين الأدوية الأكثر شيوعا المستخدمة لإدارة وعلاج الألم والالتهاب. في عام 2016 ، تم تصنيع فئة جديدة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية العاملة بالبورون (بورا-مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) في ظل ظروف معتدلة عن طريق بوراكاربوكسيل انتقائي محفز بالنحاس لأرين الفينيل باستخدام ثاني أكسيد الكربون (بالون CO2) ومختزل ديبورون في درجة حرارة الغرفة. تم تنفيذ هذه الطريقة الأصلية بشكل أساسي في صندوق قفازات أو باستخدام مشعب غاز مفرغ (خط شلينك) في ظل ظروف صارمة خالية من الهواء والرطوبة ، مما أدى غالبا إلى نتائج تفاعل غير قابلة للتكرار بسبب الشوائب النزرة. يصف هذا البروتوكول طريقة طاولة أبسط وأكثر ملاءمة لتوليف ممثل بورا-مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، بورا-ايبوبروفين. ينتج تفاعل الاقتران المتقاطع بين سوزوكي مياورا بين 1-برومو-4-iسوبوتيل بنزين وإستر بيناكول حمض فينيل بورونيك 4-إيزوبوتيل ستايرين. يتم بعد ذلك إعادة إنتاج الستايرين بوراكاربوكسيل بشكل انتقائي لتوفير حمض بورا إيبوبروفين ، وهو حمض α-أريل-β-بوريل بروبيونيك ، مع عائد جيد على مقياس متعدد الجرامات. يسمح هذا الإجراء بالاستخدام الأوسع للبوراكاربوكسيل المحفز بالنحاس في المختبرات الاصطناعية ، مما يتيح إجراء مزيد من الأبحاث حول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بورا وغيرها من الجزيئات الفريدة الشبيهة بالأدوية التي تعمل بالبورون.

Introduction

تم استخدام مركبات Organoboron بشكل استراتيجي في التخليق الكيميائي لأكثر من 50 عاما1،2،3،4،5،6. أدت تفاعلات مثل الأكسدة المائية7،8،9،10 ، الهلجنة 11،12 ، amination 13،14 ، واقتران Suzuki-Miyauraالمتقاطع 15،16،17 إلى ابتكارات كبيرة متعددة التخصصات في الكيمياء والتخصصات ذات الصلة. تمثل تفاعلات سوزوكي مياورا ، على سبيل المثال ، 40٪ من جميع تفاعلات تكوين روابط الكربون والكربون في السعي وراء الأدوية الصيدلانيةالمرشحة 18. ينتج تفاعل الاقتران المتقاطع Suzuki-Miyaura أرينات الفينيل في خطوة واحدة من سلائف الأرين المهلجنة19. هذه الاستراتيجية التحفيزية الأكثر اخضرارا ذات قيمة بالنسبة لتوليفات Wittig التقليدية من الألدهيدات التي لديها اقتصاد ذري ضعيف وتنتج منتجا ثانويا لأكسيد ثلاثي فينيل فوسفين متكافئ.

كان من المتوقع أن يسمح كربوكسيل غير متجانس (عنصر) انتقائي لأرينات الفينيل بالوصول المباشر إلى العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) الجديدة التي تحتوي على (عنصر) ، باستخدام CO2 مباشرة في التوليف. ومع ذلك ، كانت تفاعلات الكربوكسيل غير المتجانسة (العنصرية) نادرة للغاية واقتصرت على ركائز الألكينيل والألينيل قبلعام 2016 20،21،22. إن تمديد تفاعل البوراكاربوكسيل إلى أرينات الفينيل من شأنه أن يوفر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تعمل بالبورون ، وقد اكتسب المرشحون الصيدلانيون القائمون على البورون (الشكل 1) شعبية ، كما يتضح من القرارات الأخيرة الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للموافقة على بورتيزوميب العلاج الكيميائي ، والتافابورول المضاد للفطريات ، والكريسابورول المضاد للالتهابات. حموضة لويس للبورون مثيرة للاهتمام من وجهة نظر تصميم الدواء بسبب القدرة على ربط قواعد لويس بسهولة ، مثل الديولات أو مجموعات الهيدروكسيل على الكربوهيدرات أو قواعد النيتروجين في الحمض النووي الريبي والحمض النووي ، لأن قواعد لويس هذه تلعب أدوارا مهمة في العمليات الفسيولوجية والمرضية23.

يعتمد هذا النهج التحفيزي لبوراكاربوكسيل على بوريل كوبراتيون الألكين بواسطة وسيط Cu-boryl ، يليه إدخال CO2 في وسيط Cu-alkyl الناتج. أبلغ Laitar et al. عن بوريل كوبراتيون مشتقات الستايرين من خلال استخدام (NHC) Cu-boryl24 ، كما تم إثبات كربوكسيل أنواع Cu-alkyl25. في عام 2016 ، طور مختبر Popp نهجا اصطناعيا جديدا لتحقيق خلل وظيفي خفيف لأرين الفينيل باستخدام محفز (NHC) Cu-boryl و 1 atm فقط من ثاني أكسيد الكربون الغازي226. باستخدام هذه الطريقة ، يتم الوصول إلى دواء حمض البروبيونيك α-aryl في خطوة واحدة ، ويمكن تحضير فئة جديدة غير مستكشفة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المعدلة بالبورون بعائد ممتاز. في عام 2019 ، حسنت المضافات الحفازة كفاءة المحفز ووسعت نطاق الركيزة ، بما في ذلك تحضير اثنين إضافيين من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية27 (الشكل 1).

لا يمكن تحقيق تفاعلات بوراكاربوكسيل سابقة للألكينات إلا في ظل ظروف صارمة خالية من الهواء والرطوبة باستخدام محفز أولي معزول من النحاس (I) غير المتجانس (NHC-Cu; NHC = 1،3-مكرر (سيكلوهيكسيل) -1،3-ثنائي هيدرو-2 H-إيميدازول-2-يليدين ، ICy). إن طريقة الطاولة حيث يمكن تصنيع الإيبوبروفين المبور باستخدام كواشف بسيطة ستكون مرغوبة أكثر للمجتمع الاصطناعي ، مما يدفعنا إلى تطوير ظروف تفاعل تسمح لبوراكاربوكسيل أرينات الفينيل ، وخاصة 4-إيزوبوتيل ستايرين ، بالانتقال من التوليد في الموقع لمحفز NHC-Cu المسبق ودون الحاجة إلى صندوق قفازات. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن بروتوكول بوراكاربوكسيل باستخدام أملاح الإيميدازوليوم وكلوريد النحاس (I) لتوليد محفز نشط للنحاس (I) مرتبط ب NHC في الموقع 28. باستخدام هذه الطريقة ، تم بوراكاربوكسيل α ميثيل ستايرين لإعطاء عائد معزول بنسبة 71٪ من المنتج المطلوب ، وإن كان ذلك باستخدام صندوق القفازات. مستوحاة من هذه النتيجة ، تم ابتكار إجراء معدل لبوراكاربوكسيلات ثلاثي بوتيل ستايرين دون استخدام صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين. تم إنتاج منتج ثلاثي بوتيل البوراتسيلات المطلوب بعائد 90٪ على مقياس 1.5 جم. ومما يبعث على السرور ، يمكن تطبيق هذه الطريقة على 4-isobutylstyrene لإنتاج مشتق بورا ايبوبروفين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع عائد معتدل. إن فارماكوفور حمض البروبيونيك α-aryl هو الشكل الأساسي بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. لذلك ، فإن الاستراتيجيات الاصطناعية التي تسمح بالوصول المباشر إلى هذا الشكل هي تحولات كيميائية مرغوبة للغاية. هنا ، يتم تقديم مسار اصطناعي للوصول إلى مشتق بورا-ايبوبروفين NSAID الفريد من مادة بدء 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين وفيرة وغير مكلفة (~ $ 2.50 / 1 g) مع عائد معتدل في خطوتين ، دون الحاجة إلى صندوق قفازات.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. تخليق 4-إيزوبوتيل ستايرين من خلال اقتران سوزوكي المتقاطع ل 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين مع إستر بيناكول حمض فينيل بورونيك

  1. أضف 144 مجم من البلاديوم (0) رباعي كيستريبهينيل فوسفين (5 مول ، انظر جدول المواد) ، 1.04 جم من كربونات البوتاسيوم اللامائية (2 مكافئ) ، وقضيب تحريك مغناطيسي (0.5 بوصة × 0.125 بوصة) إلى قارورة تلألؤ سعة 40 مل ، ثم أغلقها بغطاء لتخفيف الضغط. تغليف ختم القارورة بالكامل بشريط كهربائي.
    1. تطهير خليط التفاعل مع الأرجون لمدة 2 دقيقة. بعد دقيقتين ، أضف 1.07 جم من 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين (1 مكافئ ، انظر جدول المواد) ، ثم أضف 13 مل من رباعي هيدروفوران اللامائي (THF) الذي تم الحصول عليه من نظام تنقية المذيبات (أو وعاء ثابت) مع تدفق الأرجون المستمر ، ثم ابدأ التحريك المغناطيسي.
      ملاحظة: يمكن استبدال غاز الأرجون بغاز النيتروجين الجاف.
    2. أضف 1.5 مل من الماء منزوع الأيونات المتناثر بالأرجون إلى المحلول ، متبوعا ب 0.72 مل من إستر بيناكول حمض فينيل بورونيك (1.5 مكافئ ، انظر جدول المواد) ، ثم قم بتطهير خليط التفاعل بالأرجون لمدة 5 دقائق إضافية.
    3. بمجرد انتهاء تطهير الأرجون ، سخني خليط التفاعل عند 85 درجة مئوية لمدة 24 ساعة على لوح تسخين مع التحريك (انظر جدول المواد).
    4. بعد 24 ساعة ، قم بإزالة حصة صغيرة من خليط التفاعل ، وقم بتخفيفه ب 2 مل من ثنائي كلورو ميثان ، ثم قم بإجراء كروماتوغرافيا طبقة رقيقة (TLC ، تصور الأشعة فوق البنفسجية) باستخدام الهكسان لضمان اكتمال التفاعل (R f = 0.9 مادة متفاعلة ، Rf = 0.91 منتج).
  2. عند تأكيد استهلاك 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين ، أضف خليط التفاعل إلى قمع فصل 125 مل ، ثم أضف 30 مل من الماء منزوع الأيونات.
    1. استخرج 3x مع 5 مل من ثنائي كلورو ميثان ، وأضف المستخلصات العضوية إلى دورق Erlenmeyer سعة 125 مل (انظر جدول المواد) ، ثم تخلص من الطبقة المائية.
    2. انقل المستخلصات العضوية إلى قمع فصل سعة 125 مل ، واغسله ب 30 مل من محلول ملحي (محلول كلوريد الصوديوم المشبع المائي) ، وتخلص من المحلول الملحي.
    3. انقل الطبقة العضوية إلى دورق Erlenmeyer سعة 125 مل ، ثم أضف 5 جم من كبريتات الصوديوم ، وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية على الأقل.
    4. باستخدام قمع Buchner (انظر جدول المواد) ، قم بتصفية المحلول بالمكنسة الكهربائية في دورق مرشح سعة 125 مل.
    5. انقل الطبقة العضوية إلى دورق مستدير القاع سعة 100 مل ، ثم ركز التفاعل في فراغ لمدة 15-30 دقيقة (حسب قوة الفراغ) لتوفير زيت لزج أصفر باهت.
  3. إخضاع خليط التفاعل الخام لكروماتوغرافيا العمود باستخدام 50 جم من هلام السيليكا SilicaFlash P60 (انظر جدول المواد) والهكسان النقي كمادة مخففة للحصول على 4-isobutylstyrene النقي (1) (الشكل 2).
    ملاحظة: بالنسبة للدراسة الحالية ، كان العائد 89٪ (متوسط ثلاثة تفاعلات). يخضع 4-isobutylstyrene للبلمرة في درجة حرارة الغرفة تحت الضوء ، لذلك بمجرد عزله ، يجب تخزين المنتج في الظلام عند أو أقل من -20 درجة مئوية حتى الحاجة. إذا لزم الأمر ، يمكن إضافة كمية صغيرة من هيدروكسي تولوين بوتيل (BHT) لمنع البلمرة. لا يؤثر BHT على كفاءة البوراكاربوكسيل المحفز بالنحاس.

2. توليف واسع النطاق من بورا ايبوبروفين في صندوق القفازات

ملاحظة: تم تحضير هذا التفاعل داخل صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين (انظر جدول المواد). تم تجفيف جميع المواد الكيميائية أو تنقيتها قبل الانتقال إلى الصندوق. تم إذابة 4-isobutylstyrene بالتجميد قبل الاستخدام. تم تجفيف جميع القوارير والأواني الزجاجية وتسخينها في فرن (180 درجة مئوية) لمدة 24 ساعة على الأقل قبل الاستخدام. تم تحضير محفز النحاس (ICyCuCl) وفقا لتقرير نشر سابقا29.

  1. أضف 160 مجم من ICyCuCl (5 مول) ، 131 مجم من ثلاثي فينيل فوسفين (5 مول) ، 1.92 جم من ثلاثي بتوكسايد الصوديوم (2 مكافئ) ، 20 مل من THF اللامائي منزوع الغازات ، و 0.5 بوصة × 0.125 بوصة في شريط تقليب مغناطيسي إلى قارورة تلألؤ سعة 20 مل ، ثم أغلقها بحاجز محكم الغلق ، وحرك المحلول الناتج لمدة 20 دقيقة.
    1. بعد 20 دقيقة ، انقل المحلول الحفاز إلى حقنة سعة 60 مل ، وقم بتوصيل الإبرة بالحاجز.
    2. أضف 2.79 جم من ثنائي (بيناكولاتو) ديبورون (1.1 مكافئ) ، و 1.87 مل من 4-إيزوبوتيل ستايرين (1 مكافئ) ، و 140 مل من THF ، و 2 بوصة × 0.3125 بوصة من شريط التحريك المغناطيسي إلى دورق مستدير القاع سعة 500 مل ، وأغلقه بحاجز ، ثم ضع شريطا حول الحاجز حتى يتم تغليف الختم.
  2. قم بإزالة الدورق المستدير القاع سعة 500 مل الذي يحتوي على محلول الستايرين والمحقنة سعة 60 مل التي تحتوي على محلول المحفز من صندوق القفازات ، وانتقل إلى غطاء الدخان.
    ملاحظة: بعد التحضير ، يجب إزالة الدورق المستدير القاع سعة 500 مل ومحقنة محلول المحفز على الفور من صندوق القفازات. تخضع ركيزة الستايرين للبلمرة في THF ، ويتحلل محلول المحفز عند الوقوف لفترة طويلة من الزمن أو عند التعرض للهواء.
    1. ابدأ في تطهير القارورة ذات القاع المستدير سعة 500 مل بثاني أكسيد الكربون (العظام الجافة) (انظر جدول المواد). بعد 5 دقائق ، أضف محلول المحفز على مدار 30 ثانية ، وقم بتطهيره لمدة 10 دقائق إضافية ، ثم حرك التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة 3 ساعات.
    2. بعد 3 ساعات ، قم مرة أخرى بتطهير القارورة ذات القاع المستدير بثاني أكسيد الكربون (العظام الجافة) (انظر جدول المواد) لمدة 15 دقيقة ، ثم حرك في درجة الحرارة المحيطة لمدة 33 ساعة.
  3. عند اكتمال التفاعل ، ركز خليط التفاعل في فراغ ، ثم تحمض ب 30 مل من حمض الهيدروكلوريك المائي (1.0 M).
    1. أضف 50 مل من ثنائي إيثيل الأثير إلى الدورق المستدير القاع الذي يحتوي على محلول التفاعل المحمض ، وقم بتدوير المحلول لمدة 10 ثوان على الأقل ، وانقل المحلول إلى قمع فصل 500 مل ، وافصل الطبقات العضوية والمائية عن طريق إضافة الطبقة المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
    2. استخرج الطبقة العضوية (8x) مع 50 مل من NaHCO3 المشبع ، وانقل المستخلصات المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
    3. قم بتحمض الطبقات المائية المدمجة في دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل باستخدام 12 M HCl (إلى الرقم الهيدروجيني ≤ 1.0 بواسطة ورق عباد الشمس) ، وانقل المحلول إلى قمع فصل نظيف سعة 1000 مل.
    4. استخرج المحلول المائي (8x) مع 50 مل من ثنائي كلورو ميثان ، وانقل المستخلصات العضوية إلى دورق Erlenmeyer نظيف سعة 1000 مل.
    5. أضف 50 جم من كبريتات الصوديوم إلى محلول الاستخراج العضوي ، وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية على الأقل.
    6. قم بتصفية محلول الاستخراج العضوي من خلال قمع Buchner ، واجمعه في دورق ترشيح نظيف سعة 1000 مل.
    7. ركز التفاعل في فراغ لمدة 15-30 دقيقة (حسب قوة الفراغ) لتوفير زيت لزج أصفر باهت.
  4. قم بإذابة البقايا في 10 مل من الهيبتان من درجة HPLC ، ثم قم بتخزينها في الفريزر (-20 درجة مئوية) طوال الليل لإنتاج بورا إيبوبروفين نقي معاد بلورته (الشكل 1).
    ملاحظة: في الدراسة الحالية ، كان عائد بورا إيبوبروفين 62٪ (متوسط تفاعلين).

3. توليف على نطاق واسع من بورا ايبوبروفين

ملاحظة: تم تنفيذ إجراء التفاعل هذا دون استخدام صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين. تم استخدام جميع المواد الكيميائية كما تم استلامها أو تصنيعها دون مزيد من التنقية (التجفيف والتقطير وما إلى ذلك). تم تجفيف جميع القوارير والأواني الزجاجية وتسخينها في فرن (180 درجة مئوية) لمدة 24 ساعة على الأقل قبل الاستخدام وتبريدها تحت الأرجون إلى درجة حرارة الغرفة مباشرة قبل إعداد التفاعل.

  1. أضف 334 مجم من ICyH • Cl (13 مول) ، و 2.92 جم من ثلاثي بوتوكسيد الصوديوم (3 مكافئ) ، و 0.5 بوصة × 0.125 بوصة في شريط تقليب مغناطيسي إلى قنينة تلألؤ سعة 20 مل ، ثم أغلقها بحاجز محكم الغلق ، وقم بتطهيرها على الفور بالأرجون لمدة 5 دقائق.
    1. أضف 20 مل من THF اللامائي المنزوع الغازات عبر حقنة إلى قارورة التلألؤ سعة 20 مل التي تحتوي على خليط الرباط والقاعدة ، وقم بتطهير المحلول الناتج لمدة 5 دقائق باستخدام الأرجون ، ثم حرك لمدة 30 دقيقة إضافية.
    2. أضف 119 مجم من CuCl (12 مول٪) وقضيب تحريك مغناطيسي 0.5 بوصة × 0.125 بوصة إلى قارورة تلألؤ سعة 20 مل ، ثم أغلقها بحاجز محكم الغلق ، ونظفها على الفور بالأرجون لمدة 5 دقائق. بعد تقليب محلول الرباط (من الخطوة 3.1.1) لمدة 30 دقيقة ، أضفه إلى قارورة التلألؤ CuCl تحت تدفق الأرجون الإيجابي ، ثم حرك المحلول الناتج لمدة 1 ساعة.
      ملاحظة: عند وزن CuCl ، احرص على وضعه مباشرة في وسط الجزء السفلي من قارورة التلألؤ ، حيث يميل إلى التعلق حول حواف الزاوية الداخلية للقارورة ، مما يؤدي إلى سوء الذوبان في محلول الرباط.
  2. أضف 5.08 جم من ثنائي (بيناكولاتو) ديبورون (2 مكافئ) و 2 × 0.3125 بوصة. قضيب تحريك مغناطيسي إلى دورق مستدير القاع سعة 500 مل وختم بحاجز ، ثم قم بتغليف ختم الحاجز بشريط كهربائي أسود. بمجرد إغلاقها ، أضف 140 مل من THF و 1.78 مل من 4-isobutylstyrene (1 مكافئ) إلى القارورة ، ثم قم بتطهيرها بالأرجون لمدة 5 دقائق.
    1. قم بتطهير القارورة ذات القاع المستدير سعة 500 مل بثاني أكسيد الكربون الجاف مباشرة بعد تطهير الأرجون. بعد ذلك ، أضف محلول المحفز (من الخطوة 3.1.2) لمدة 30 ثانية ، واستمر في التطهير بثاني أكسيد الكربون الجاف لمدة 15 دقيقة ، ثم حرك التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة 16 ساعة.
  3. ركز خليط التفاعل لمدة 15-30 دقيقة في فراغ عند اكتمال التفاعل ، ثم تحمض ب 30 مل من حمض الهيدروكلوريك المائي (1.0 م).
    1. أضف 50 مل من ثنائي إيثيل الأثير إلى الدورق المستدير القاع الذي يحتوي على محلول التفاعل المحمض ، وقم بتدوير المحلول لمدة 10 ثوان على الأقل ، وانقل المحلول إلى قمع فصل سعة 500 مل ، وافصل الطبقات العضوية والمائية ، وأضف الطبقة المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
    2. استخرج الطبقة العضوية (8x) مع 50 مل من NaHCO3 المشبع ، وانقل المستخلصات المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
    3. قم بتحمض الطبقات المائية المدمجة في 1000 مل من دورق Erlenmeyer باستخدام 12 M HCl (إلى الرقم الهيدروجيني ≤ 1.0 بواسطة ورق عباد الشمس) ، وانقل المحلول إلى قمع فصل نظيف سعة 1000 مل.
    4. استخرج المحلول المائي (8x) باستخدام 50 مل من ثنائي كلورو ميثان ، وانقل المستخلصات العضوية إلى دورق Erlenmeyer نظيف سعة 1000 مل.
    5. أضف 50 جم من كبريتات الصوديوم إلى محلول الاستخراج العضوي ، وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية على الأقل.
    6. قم بتصفية محلول الاستخراج العضوي من خلال قمع Buchner ، واجمعه في دورق ترشيح نظيف سعة 1000 مل. انقل المرشح إلى دورق مستدير القاع.
    7. ركز التفاعل في فراغ لمدة 15-30 دقيقة (حسب قوة الفراغ) لتوفير زيت لزج أصفر باهت.
  4. قم بإذابة البقايا في 10 مل من الهيبتان بدرجة HPLC ، ثم قم بتخزينها في الفريزر (-20 درجة مئوية) طوال الليل لإنتاج بورا إيبوبروفين نقي معاد بلورته (الشكل 1).
    ملاحظة: بالنسبة للدراسة الحالية ، كان عائد بورا إيبوبروفين 59٪.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

تم تمييز 4-isobutylstyrene بواسطة التحليل الطيفي 1 H و 13C NMR. تم تمييز بورا-ايبوبروفين بواسطة التحليل الطيفي 1H و 13C و 11B NMR لتأكيد بنية المنتج وتقييم النقاء. يتم وصف البيانات الرئيسية لهذه المركبات في هذا القسم.

تتفق البيانات الطيفية بشكل جيد مع بنية 4-isobutylstyrene (1) (الشكل 2). يظهر طيف الرنين المغناطيسي النووي 1H الذي تم الحصول عليه في CDCl 3 (الشكل 3) نمط تقسيم AMX المميز الذي شوهد لمشتقات الستايرين أحادية الاستبدال. لوحظت هذه الرنين كمضاعفة عند 5.17 (d ، J = 10.9 هرتز ، 1H) ، ومضاعفة عند 5.69 (d ، J = 17.6 هرتز ، 1H) ، ومضاعفة من الزوجي عند 6.62-6.78 (dd ، J = 10.9 ، 17.6 هرتز ، 1H). السمة المميزة الثانية هي بروتون الميثين إيزو بوتيل ، الذي يظهر كنونيت عند 2.37-2.52 (م ، 2H) مع مجموعات الميثيل المقابلة عند 0.89 (d ، J = 6.6 هرتز ، 6H)30. تتفق الرنين التسعة التي لوحظت في طيف الرنين المغناطيسي النووي 13C مع قيم الأدبيات30 (الشكل 4).

ينتج تخليق 4-isobutylstyrene عبر هذا البروتوكول المنتج بشكل موثوق مع عائد 89 ٪ (متوسط ثلاثة تفاعلات ، مقياس 5 مليمول) ؛ ومع ذلك، فإن الانحراف عن أي من ظروف التفاعل الرئيسية، مثل درجة الحرارة والزمن، يؤثر بشكل كبير على كفاءة التفاعل. يجب تسخين التفاعل عند درجة حرارة لا تقل عن 85 درجة مئوية. يجب التحقق من اكتمال التفاعل بواسطة TLC عند أو بعد 24 ساعة.

تتفق البيانات الطيفية بشكل جيد مع بنية منتج البوراكاربوكسيل (2) (الشكل 5). كما هو الحال مع الركيزة السابقة ، يظهر طيف الرنين المغناطيسي النووي 1H الذي تم الحصول عليه في CDCl3 (الشكل 6) نمط تقسيم ABX ، ولكن هذا النمط يحدث بسبب بروتونات الميثيلين diastereotopic الناشئة عن مركز الستيروجينيك البنزيلي المتولد حديثا. لوحظت رنين AB كمضاعفة من الزوجي عند 1.53 (dd ، J = 16.0 ، 9.1 هرتز ، 1H) و 1.29 (dd ، J = 16.0 ، 7.6 هرتز ، 1H) ، بينما لوحظ الرنين X عند 3.82 (dd ، J = 9.1 ، 7.6 هرتز ، 1H). يتم إزالة الرنين الأخير ، وهو ما يتوافق مع بروتون الميثين ألفا إلى اثنين من ذرات الكربونsp 2. مجموعة أخرى من الرنين المهم هي عند 1.12 (s ، 6H) و 1.11 (s ، 6H) ، المقابلة لمجموعات الميثيل غير المتكافئة مغناطيسيا على جانبي مجموعة البورونpinacolato 26.

يظهر طيف الرنين المغناطيسي النووي 13 C لمنتج البوراكاربوكسيل 2 (الشكل 7) إشارة واسعة جدا عند 16جزء في المليون ، وهي سمة من سمات الكربون الموسع رباعي الأقطاب المرتبط بالبورون. رنين مهم آخر هو 180.8 جزء في المليون ، وهو ما يتوافق مع كربون الكربونيل لمجموعة حمض الكربوكسيل الحرة.

يظهر طيف الرنين المغناطيسي النووي 11B (الشكل 8) رنينا عريضا واحدا عند 33.0 جزء في المليون ، وهو سمة من سمات الإستر البوروني ثلاثي التكافؤ.

تخليق بورا ايبوبروفين عبر هذا البروتوكول ينتج بشكل موثوق المنتج مع العائد 62 ٪ (متوسط اثنين من ردود الفعل ، 2.05 غرام معزولة) ؛ ومع ذلك ، فإن هذا التفاعل أكثر حساسية بكثير من تفاعل سوزوكي المتقاطع السابق. أي انحراف عن البروتوكول المبلغ عنه سيؤدي إلى انخفاض كبير في الغلة. يجب إيلاء اهتمام خاص للطبيعة الحساسة للهواء لهذا التفاعل. باستخدام بروتوكول الطاولة ، يوفر التوليف واسع النطاق لبورا إيبوبروفين المنتج المطلوب بعائد 59٪ (1.95 جم معزول) ، مقارنة بطريقة صندوق القفازات.

Figure 1
الشكل 1: الأهمية الطبية لمركبات الأوروبونوبورون العضوي. أ: تحتوي مجموعة الأحماض الكربوكسيلية على عقاقير غير ستيرويدية مضادة للالتهابات. (ب) المستحضرات الصيدلانية المحتوية على البورون المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء. (ج) نظائر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المحتوية على البورون (bora-NSAIDs). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 2
الشكل 2: تخليق 4-إيزوبوتيل ستايرين (1) عبر تفاعل سوزوكي للاقتران المتقاطع. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

Figure 3
الشكل 3: طيف الرنين المغناطيسي النووي 1 H من 4-isobutylstyrene (1). تم الحصول على طيف الرنين المغناطيسي النووي 1H في CDCl3. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 4
الشكل 4: طيف الرنينالمغناطيسي النووي 13 C من 4-isobutylstyrene (1). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 5
الشكل 5: تخليق بورا-ايبوبروفين (2) عبر صندوق القفازات وطرق بوراكاربوكسيل الطاولة. كان العائد من بورا ايبوبروفين 62 ٪ و 59 ٪ من خلال طرق القفازات والبوراكاربوكسيل ، على التوالي. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 6
الشكل 6: طيف الرنينالمغناطيسي النووي 1 H من بورا ايبوبروفين (2). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 7
الشكل 7: 13C NMR طيف بورا ايبوبروفين (2). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 8
الشكل 8: 11B طيف الرنين المغناطيسي النووي من بورا ايبوبروفين (2). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 9
الشكل 9: اشتقاق بورا ايبوبروفين. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

تم الحصول على 4-Isobutylstyrene (1) بكفاءة عن طريق تفاعل اقتران سوزوكي المتقاطع من 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين غير مكلف ومتاح تجاريا وحمض فينيل بورونيك بيناكول استر. بالمقارنة مع نهج Wittig ، يسمح هذا التفاعل بإنتاج الستايرين المطلوب بطريقة أكثر صداقة للبيئة وباقتصاد أفضل للذرة. كان رصد التفاعل عبر TLC حاسما لضمان التحويل الكامل للركيزة 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين لأن التفاعلات التي لم تنتقل إلى التحويل الكامل أدت إلى فصل كروماتوغرافي وميضي صعب للركيزة والنواتج.

أنتج بوراكاربوكسيل 4-إيزوبوتيل ستايرين مع محفز NHC-copper(I) في درجة الحرارة المحيطة باستخدام مختزل بيناكولاتو ديبورون تحت جو من ثاني أكسيد الكربونالغازي 2 بورا إيبوبروفين (2) مع إنتاجية عالية. من المهم ملاحظة أن الستايرين يجب أن يكون مذاب بدقة31 لضمان عدم بقاء ثنائي الأكسجين في المحلول ، على الأرجح بسبب تحلل النحاس (I) الهوائي32 ، مما يؤدي إلى تقليل التفاعل والمنتجات الجانبية غير المرغوب فيها مثل التثقيب المائي الرسمي للستايرين. يجب إضافة العامل الحفاز إلى خليط التفاعل بسرعة بسبب الطبيعة الحساسة للهواء للعامل الحفاز. من العلامات المنبهة على أن ثنائي الأكسجين قد لوث التفاعل هو تطور لون تفاعل أزرق سماوي. ستظهر التفاعلات التي تتقدم بشكل مناسب إلى إنتاجية عالية بيضاء غائمة مع صبغة وردية خفيفة بعد إضافة محلول المحفز ثم تتحول إلى اللون البني ، وفي النهاية ، خضراء فاتحة بعد تعرض التفاعل لثاني أكسيد الكربون2 لمدة 3 ساعات أو أكثر. يمكن أن يتحمل تفاعل البوراكاربوكسيل تسخينا لطيفا يصل إلى 45 درجة مئوية ، لكن درجات الحرارة المرتفعة تؤدي إلى تناقص الغلة27.

لا يمكن تخزين التفاعل لأي فترة من الوقت ويجب تنقيته على الفور. اللون النهائي الناتج لتفاعل بوراكاربوكسيل ناجح إما بني أو أخضر فاتح. التفاعلات التي لا يتم تنقيتها على الفور ستتحول إلى اللون الأزرق السماوي بسبب أكسدة النحاس مع تحلل المنتج المصاحب. لا يزال عزل المنتج ممكنا ، ولكن سيحدث انخفاض في الغلة. لا يمكن عزل بورا-ايبوبروفين بواسطة كروماتوغرافيا العمود من أي نوع (على سبيل المثال ، هلام السيليكا ، Florisil) ويجب عزله باتباع بروتوكول العمل الحمضي القاعدي الموصوف أعلاه. بمجرد عزله ، فإن بورا-ايبوبروفين ، بالإضافة إلى العديد من مشتقات حمض البروبريونيك α-aryl-β-boryl المماثلة التي تمت دراستها حتى الآن ، هي مادة صلبة بيضاء مستقرة للهواء. غالبا ما تبقى كميات ضئيلة من مختزل الديبورون بعد أول عمل حمضي قاعدي. غالبا ما يزيل العمل الحمضي القاعدي الثاني متبوعا بإعادة التبلور الثانية في الهيبتان الشوائب النزرة لتوفير منتجات نقية تحليليا.

طريقة بوراكاربوكسيل الطاولة أكثر ملاءمة وأسهل في التنفيذ من طريقة صندوق القفازات مع إنتاج نتائج تفاعل مماثلة. ومع ذلك ، هناك بعض القيود المعروفة المرتبطة بطريقة الطاولة. يجب إجراء التفاعل في ظل ظروف خالية من الرطوبة والهواء. من أجل فهم حساسية الرطوبة بشكل أكبر ، تم إجراء تفاعل بوراكاربوكسيل باستخدام طريقة الطاولة مع THF "الرطب" (زجاجة عالية النقاء سعة 4 لتر تم فتحها مسبقا) لكل من تحضير المحفز في الموقع وخطوات التفاعل. في هذه الحالة ، تم الحصول على عائد 2٪ فقط من الرنين المغناطيسي النووي للمنتج المطلوب. بعد ذلك ، تم إجراء تفاعل تم فيه تحضير محلول المحفز باستخدام THF اللامائي (نظام المذيبات المجفف) ، بينما كان THF المتبقي المستخدم في التفاعل "رطبا". لوحظت زيادة متواضعة إلى عائد NMR بنسبة 13٪ من منتج البوراكاربوكسيل. من الواضح أن تتبع المياه العرضية يؤثر سلبا على التفاعل ، خاصة أثناء تكوين المحفز قبل / نشط. باستخدام بروتوكول الطاولة بدون تطهير Ar (أو تطهير N2 ) لمحلول التفاعل قبل إدخال غاز CO2 ، تم الحصول على عائد NMR بنسبة 46٪ (مقابل 66٪ مع تطهير Ar). ومع ذلك ، فإن إعداد تفاعل مماثل ثان قدم عائدا للرنين المغناطيسي النووي بنسبة 17٪ فقط ، مما يشير إلى أن الأكسجين / الهواء العرضي يؤثر على التفاعل بطرق مختلفة غير قابلة للتكرار.

في المستقبل ، تتوقع مجموعة Popp أن يوفر bora-ibuprofen ، ومركبات boracarboxylated الأخرى الوصول إلى مجموعة من مشتقات الإيبوبروفين الوظيفية الأخرى (الشكل 9) ، مما يسمح بدراستهم كعوامل علاجية محتملة لإدارة الألم33،34،35،36،37 أو تطبيقات صيدلانية أخرى.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

يعلن أصحاب البلاغ عدم وجود مصالح مالية متنافسة.

Acknowledgments

نود أن نشكر برامج CAREER والتصوير بالرنين المغناطيسي لمؤسسة العلوم الوطنية (CHE-1752986 و CHE-1228336) ، وبرنامج أطروحة EXCEL بجامعة ويست فرجينيا (ASS & ACR) ، والتدريب المهني البحثي بجامعة ويست فرجينيا (RAP) وبرامج الخبرة البحثية الصيفية للطلاب الجامعيين (SURE) (ACR) ، وعائلة برودي (صندوق موارد دون وليندا برودي للابتكار) لدعمهم السخي لهذا البحث.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
125 mL filtration flask ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap ChemGlass
4-isobutylbromobenzene  Matrix scientific 8824
Anhydrous potassium carbonate Beantown chemicals 124060
Anhydrous sodium sulfate  Oakwood 44702
Bis(pinacolato)diboron  Boron Molecular chemicals BM002
Buchner funnel with rubber adaptor ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry) Mateson Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% Aldrich 212946
Dichloromthane - high purity Fisher D37-20
Diethyl ether - high purity Fisher E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL ChemGlass CG-8496-125
filter paper Fisher
Heptane Fisher H360-4
Hydrochloric acid Fisher AC124635001
IKA stirring hot plate Fisher 3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine  Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel SiliCycle R12030B
Sodium bicarbonate Fisher S233-3
Sodium tert-butoxide  Fisher A1994222
Tetrahydrofuran - high purity Fisher T425SK-4 Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine Sigma T84409
Vacuum/gas manifold Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester  Oxchem

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
  2. Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
  3. Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
  4. Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
  5. Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
  6. Tian, Y. -M., Guo, X. -N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
  7. Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
  8. Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
  9. Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
  10. Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
  11. Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
  12. Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
  13. Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
  14. Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
  15. Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
  16. Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
  17. Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
  18. Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
  19. Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
  20. Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
  21. Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
  22. Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
  23. Schwarz, J. Atypical Elements in Drug Design. , Springer International Publishing. Cham, Switzerland. (2016).
  24. Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
  25. Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
  26. Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
  27. Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
  28. Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
  29. Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
  30. Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
  31. JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , Cambridge, MA. (2022).
  32. Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
  33. Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
  34. Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
  35. Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
  36. Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
  37. Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).

Tags

التراجع ، العدد 189 ، البورون ، ثاني أكسيد الكربون ، النحاس ، الكربوكسيل ، اقتران سوزوكي المتقاطع ، الحفز
تخليق مشتق ايبوبروفين بوريل من خلال تفاعلات اقتران سوزوكي وبوركاربوكسيل الألكين
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T.,… More

Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T., Swistok, A. D., Ravenscroft, A. C., Popp, B. V. Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions. J. Vis. Exp. (189), e64571, doi:10.3791/64571 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter