Summary
Denne protokol beskriver en detaljeret benchtop katalytisk metode, der giver et unikt boryleret derivat af ibuprofen.
Abstract
Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er blandt de mest almindelige lægemidler, der bruges til at håndtere og behandle smerte og betændelse. I 2016 blev en ny klasse af borfunktionaliserede NSAID'er (bora-NSAID'er) syntetiseret under milde forhold via den kobberkatalyserede regioselektiv boracarboxylering af vinylarener ved anvendelse af kuldioxid (CO2 ballon) og et diborreduktant ved stuetemperatur. Denne oprindelige metode blev primært udført i en handskeboks eller med en vakuumgasmanifold (Schlenk-linje) under strenge luftfrie og fugtfrie forhold, hvilket ofte førte til irreproducerbare reaktionsresultater på grund af sporurenheder. Denne protokol beskriver en enklere og mere bekvem benchtop-metode til syntetisering af et repræsentativt bora-NSAID, bora-ibuprofen. En Suzuki-Miyaura krydskoblingsreaktion mellem 1-brom-4-isobutylbenzen og vinylboronsyre pinacol ester producerer 4-isobutylstyren. Styren boracarboxyleres efterfølgende regioselektivt for at tilvejebringe bora-ibuprofen, en α-aryl-β-boryl-propionsyre, med godt udbytte på en skala på flere gram. Denne procedure giver mulighed for bredere anvendelse af kobberkatalyseret boracarboxylering i syntetiske laboratorier, hvilket muliggør yderligere forskning i bora-NSAID'er og andre unikke borfunktionaliserede lægemiddellignende molekyler.
Introduction
Organiske borforbindelser har været strategisk anvendt i kemisk syntese i over 50 år 1,2,3,4,5,6. Reaktioner såsom hydroboration-oxidation 7,8,9,10, halogenering 11,12, aminering 13,14 og Suzuki-Miyaura krydskobling 15,16,17 har ført til betydelige tværfaglige innovationer inden for kemi og beslægtede discipliner. Suzuki-Miyaura-reaktionerne tegner sig for eksempel for 40% af alle carbon-carbon-bindingsdannende reaktioner i forfølgelsen af farmaceutiske lægemiddelkandidater18. Suzuki-Miyaura krydskoblingsreaktionen producerer vinylarener i et trin fra den halogenerede areneforløber19. Denne grønnere katalytiske strategi er værdifuld i forhold til traditionelle Wittig-synteser fra aldehyder, der har dårlig atomøkonomi og producerer et støkiometrisk triphenylphosphinoxidbiprodukt.
Det blev forudsagt, at en regioselektiv hetero(element)carboxylering af vinylarener ville give direkte adgang til nye hetero(element)-holdige ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), der anvender CO2 direkte i syntesen. Imidlertid var hetero(element)carboxyleringsreaktioner yderst sjældne og var begrænset til alkynyl- og allenylsubstrater før2016 20,21,22. Udvidelsen af boracarboxyleringsreaktionen på vinylarener ville give borfunktionaliserede NSAID'er, og borbaserede farmaceutiske kandidater (figur 1) har vundet popularitet, som det fremgår af nylige beslutninger fra FDA om at godkende den kemoterapeutiske bortezomib, den svampedræbende tavaborol og den antiinflammatoriske crisaborol. Lewis-surhedsgraden af bor er interessant fra et lægemiddeldesignsynspunkt på grund af evnen til let at binde Lewis-baser, såsom dioler, hydroxylgrupper på kulhydrater eller nitrogenbaser i RNA og DNA, da disse Lewis-baser spiller vigtige roller i fysiologiske og patologiske processer23.
Denne katalytiske tilgang til boracarboxylering er afhængig af borylcupration af alken af et Cu-borylmellemprodukt efterfulgt af CO2 -indsættelse i det resulterende Cu-alkylmellemprodukt. Laitar et al. rapporterede borylcupration af styrenderivater ved brug af (NHC)Cu-boryl24, og carboxylering af Cu-alkylarter er også blevet påvist25. I 2016 udviklede Popp-laboratoriet en ny syntetisk tilgang til at opnå mild difunktionalisering af vinylarener ved hjælp af en (NHC) Cu-borylkatalysator og kun 1 atm gasformig CO226. Ved hjælp af denne metode tilgås α-aryl-propionsyrefarmakoforen i et enkelt trin, og en ny uudforsket klasse af bormodificerede NSAID'er kan fremstilles med fremragende udbytte. I 2019 forbedrede katalytiske additiver katalysatoreffektiviteten og udvidede substratomfanget, herunder fremstillingen af yderligere to nye borylerede NSAID'er27 (figur 1).
Tidligere boracarboxyleringsreaktioner af alkener kunne kun opnås under strenge luftfrie og fugtfrie betingelser ved anvendelse af en isoleret N-heterocyklisk-carben-ligeret kobber(I) prækatalysator (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-yliden, ICy). En benchtop-metode, hvor boryleret ibuprofen kan syntetiseres ved hjælp af enkle reagenser, ville være mere ønskelig for det syntetiske samfund, hvilket fik os til at udvikle reaktionsbetingelser, der gør det muligt for boracarboxylering af vinylarener, især 4-isobutylstyren, at gå videre fra in situ-generering af en NHC-Cu-prækatalysator og uden behov for en handskeboks. For nylig blev der rapporteret om en boracarboxyleringsprotokol, der anvendte imidazoliumsalte og kobber(I)-chlorid til in situ at generere en aktiv NHC-ligeret kobber(I)katalysator28. Ved hjælp af denne metode blev α-methylstyren boracarboxyleret for at give et 71% isoleret udbytte af det ønskede produkt, omend ved brug af en handskeboks. Inspireret af dette resultat blev der udtænkt en modificeret procedure til boracarboxylattertbutylstyren uden brug af en nitrogenfyldt handskerum. Det ønskede boracarboxylerede tert-butylstyrenprodukt blev fremstillet med 90% udbytte på en 1,5 g skala. Glædeligt nok kunne denne metode anvendes på 4-isobutylstyren til fremstilling af et bora-ibuprofen NSAID-derivat med moderat udbytte. α-aryl propionsyrefarmakoforen er kernemotivet blandt NSAID'er; Derfor er syntetiske strategier, der giver direkte adgang til dette motiv, meget ønskelige kemiske transformationer. Heri præsenteres en syntetisk vej til adgang til et unikt bora-ibuprofen NSAID-derivat fra et rigeligt, billigt 1-brom-4-isobutylbenzenudgangsmateriale (~ $ 2,50 / 1 g) med moderat udbytte i to trin uden behov for en handskeboks.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. Syntese af 4-isobutylstyren gennem Suzuki-krydskobling af 1-brom-4-isobutylbenzen med vinylboronsyrepinacolester
- Tilsæt 144 mg palladium (0) tetrakistriphenylphosphin (5 mol%, se materialetabellen), 1,04 g vandfrit kaliumcarbonat (2 eq) og en magnetisk omrøringsstang (0,5 tommer x 0,125 tommer) til et 40 ml scintillationshætteglas, og forsegl derefter med en trykaflastningshætte. Indkapsling af hætteglassets forsegling fuldstændigt med elektrisk tape.
- Rens reaktionsblandingen med argon i 2 min. Efter de 2 minutter tilsættes 1,07 g 1-brom-4-isobutylbenzen (1 eq, se materialetabellen), derefter tilsættes 13 ml vandfri tetrahydrofuran (THF) opnået fra et opløsningsmiddelrensningssystem (eller destillationsapparat) med kontinuerlig argonstrøm, og derefter påbegyndes magnetisk omrøring.
BEMÆRK: Argongas kan erstattes med tør nitrogengas. - Tilsæt 1,5 ml argonsparged deioniseret vand til opløsningen, efterfulgt af 0,72 ml vinylboronsyre pinacol ester (1,5 eq, se materialetabellen), og rens derefter reaktionsblandingen med argon i yderligere 5 minutter.
- Når argonrensningen er overstået, opvarmes reaktionsblandingen ved 85 °C i 24 timer på en omrøringsvarmeplade (se materialetabellen).
- Efter 24 timer fjernes en lille prøve fra reaktionsblandingen, fortyndes med 2 ml dichlormethan og udføres derefter tyndtlagskromatografi (TLC, UV-visualisering) ved hjælp af hexan for at sikre reaktionsafslutning (R f = 0,9 reaktant, Rf = 0,91 produkt).
- Rens reaktionsblandingen med argon i 2 min. Efter de 2 minutter tilsættes 1,07 g 1-brom-4-isobutylbenzen (1 eq, se materialetabellen), derefter tilsættes 13 ml vandfri tetrahydrofuran (THF) opnået fra et opløsningsmiddelrensningssystem (eller destillationsapparat) med kontinuerlig argonstrøm, og derefter påbegyndes magnetisk omrøring.
- Efter bekræftelse af 1-brom-4-isobutylbenzenforbrug tilsættes reaktionsblandingen til en 125 ml separatorisk tragt, og derefter tilsættes 30 ml deioniseret vand.
- Der ekstraheres 3x med 5 ml dichlormethan, de organiske ekstrakter tilsættes til en 125 ml Erlenmeyerkolbe (se materialetabel), og det vandige lag kasseres derefter.
- Overfør de organiske ekstrakter til en 125 ml skilletragt, vask med 30 ml saltlage (en vandig mættet natriumchloridopløsning), og kassér saltlage.
- Overfør det organiske lag til en 125 ml Erlenmeyerkolbe, tilsæt derefter 5 g natriumsulfat, og hvirvl kolben i mindst 20 s.
- Brug en Buchner-tragt (se materialetabellen) til at vakuumfiltrere opløsningen i en 125 ml filterkolbe.
- Overfør det organiske lag til en 100 ml rundbundet kolbe, og koncentrer derefter reaktionen i vakuum i 15-30 minutter (afhængigt af vakuumstyrken) for at give en lysegul tyktflydende olie.
- Udsæt den rå reaktionsblanding for søjlekromatografi med 50 g silicagel SilicaFlash P60 (se materialetabellen) og ren hexan som elueringsmiddel for at opnå ren 4-isobutylstyren (1) (figur 2).
BEMÆRK: For denne undersøgelse var udbyttet 89% (gennemsnit af tre reaktioner). 4-isobutylstyren udsættes for polymerisation ved stuetemperatur under lys, så når produktet er isoleret, skal det opbevares i mørke ved eller under -20 °C, indtil det er nødvendigt. Om nødvendigt kan en lille mængde butylhydroxytoluen (BHT) tilsættes for at hæmme polymerisation. BHT påvirker ikke effektiviteten af kobberkatalyseret boracarboxylering.
2. Storskala syntese af bora-ibuprofen i en handskeboks
BEMÆRK: Denne reaktion blev forberedt inde i et nitrogenfyldt handskerum (se materialetabellen). Alle kemikalierne blev tørret eller renset, inden de flyttede ind i kassen. 4-isobutylstyren blev frysepumpet optøet inden brug. Alle hætteglas og glas blev tørret og opvarmet i en ovn (180 °C) i mindst 24 timer før brug. Kobberprækatalysatoren (ICyCuCl) blev fremstillet i henhold til en tidligere offentliggjort rapport29.
- Tilsæt 160 mg ICyCuCl (5 mol%), 131 mg triphenylphospin (5 mol%), 1,92 g natriumtertbutoxid (2 eq), 20 ml vandfrit, afgasset THF og en 0,5 tommer x 0,125 i magnetisk omrøringsstang til et 20 ml scintillationshætteglas, forsegl derefter med en lufttæt septum, og rør den resulterende opløsning i 20 minutter.
- Efter 20 minutter overføres katalysatoropløsningen til en 60 ml sprøjte, og kanylen stikkes ind i en septum.
- Tilsæt 2,79 g bis(pinacolato)dibor (1,1 eq), 1,87 ml 4-isobutylstyren (1 eq), 140 ml THF og en 2 in x 0,3125 i magnetisk omrøring til en 500 ml rundbundet kolbe, forsegl med en septum, og tape derefter rundt om septum, indtil forseglingen er indkapslet.
- Den 500 ml rundbundede kolbe indeholdende styrenopløsningen og 60 ml sprøjten med katalysatoropløsningen tages ud af handskerummet, og der sættes en stinkhætte.
BEMÆRK: Efter klargøring skal 500 ml rundbundet kolbe og katalysatoropløsningssprøjte straks fjernes fra handskerummet. Styrensubstratet udsættes for polymerisation i THF, og katalysatoropløsningen nedbrydes ved stående i lang tid eller ved udsættelse for luft.- Begynd at rense den 500 ml rundbundede kolbe med kuldioxid (knastør) (se materialetabellen). Efter 5 minutter tilsættes katalysatoropløsningen over 30 s, renses i yderligere 10 minutter, og reaktionen omrøres derefter ved omgivelsestemperatur i 3 timer.
- Efter 3 timer renses den rundbundede kolbe igen med kuldioxid (knastør) (se materialetabellen) i 15 minutter og omrøres derefter ved omgivelsestemperatur i 33 timer.
- Efter reaktionens afslutning koncentreres reaktionsblandingen i vakuum og syrnes derefter med 30 ml vandig HCI (1,0 M).
- Der tilsættes 50 ml diethylether til den rundbundede kolbe indeholdende den syrnede reaktionsopløsning, opløsningen hvirvles rundt i mindst 10 s, opløsningen overføres til en 500 ml skilletragt, og de organiske og vandige lag adskilles ved tilsætning af det vandige lag til en 1 000 ml Erlenmeyerkolbe.
- Det organiske lag (8x) ekstraheres med 50 ml mættet NaHCO3, og de vandige ekstrakter overføres til en 1.000 ml Erlenmeyerkolbe.
- De kombinerede vandige lag i 1.000 ml Erlenmeyerkolben syrnes med 12 M HCl (til pH-≤ 1,0 med lakmuspapir), og opløsningen overføres til en ren 1.000 ml separatorisk tragt.
- Den vandige opløsning (8x) ekstraheres med 50 ml dichlormethan, og de organiske ekstrakter overføres til en ren 1.000 ml Erlenmeyerkolbe.
- Der tilsættes 50 g natriumsulfat til den organiske ekstraktionsopløsning, og kolben hvirvles rundt i mindst 20 s.
- Filtrer den organiske ekstraktionsopløsning gennem en Buchner-tragt, og opsaml den i en ren 1.000 ml filtreringskolbe.
- Koncentrer reaktionen i vakuum i 15-30 minutter (afhængigt af vakuumstyrken) for at give en lysegul tyktflydende olie.
- Remanensen opløses i 10 ml HPLC-heptan, og opbevares derefter i en fryser (-20 °C) natten over for at fremstille ren omkrystalliseret bora-ibuprofen (figur 1).
BEMÆRK: I denne undersøgelse var bora-ibuprofen-udbyttet 62% (gennemsnit af to reaktioner).
3. Bordplade storskala syntese af bora-ibuprofen
BEMÆRK: Denne reaktionsprocedure blev udført uden brug af et nitrogenfyldt handskerum. Alle kemikalier blev brugt som modtaget eller syntetiseret uden yderligere rensning (tørring, destillation osv.). Alle hætteglas og glas blev tørret og opvarmet i en ovn (180 °C) i mindst 24 timer før brug og afkølet under argon til stuetemperatur umiddelbart før reaktionsopsætningen.
- Der tilsættes 334 mg ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g natriumtertbutoxid (3 eq) og 0,5 tommer x 0,125 i magnetisk omrøring til et 20 ml scintillationshætteglas, forsegles derefter med en lufttæt skillevæg, og renses straks med argon i 5 minutter.
- Tilsæt 20 ml vandfrit, afgasset THF via en sprøjte til hætteglasset med 20 ml scintillation indeholdende ligand og baseblandingen, rens den resulterende opløsning i 5 minutter med argon, og rør derefter i yderligere 30 minutter.
- Tilsæt 119 mg CuCl (12 mol%) og en 0,5 tommer x 0,125 i magnetisk omrøring til et 20 ml scintillationshætteglas, forsegl derefter med en lufttæt septum, og rens straks med argon i 5 minutter. Efter omrøring af ligandopløsningen (fra trin 3.1.1) i 30 minutter tilsættes den til CuCl-scintillationshætteglasset under en positiv argonstrøm, hvorefter den resulterende opløsning omrøres i 1 time.
BEMÆRK: Når CuCl vejes, skal du sørge for at placere den direkte i midten af bunden af hætteglasset med scintillation, da det har tendens til at sidde fast omkring hætteglassets indvendige hjørnekanter, hvilket resulterer i dårlig opløsning i ligandopløsningen.
- Tilsæt 5,08 g bis(pinacolato)diboron (2 eq) og en 2 x 0,3125 in. magnetisk omrøringsstang til en 500 ml rundbundet kolbe og forsegl med en septum, og indkapsl derefter septumforseglingen med sort elektrisk tape. Når kolben er forseglet, tilsættes 140 ml THF og 1,78 ml 4-isobutylstyren (1 eq), og derefter renses med argon i 5 minutter.
- Den 500 ml rundbundede kolbe renses med tør kuldioxid umiddelbart efter argonrensningen. Derefter tilsættes katalysatoropløsningen (fra trin 3.1.2) i 30 s, rensningen fortsættes med tør kuldioxid i 15 minutter, og reaktionen omrøres derefter ved omgivelsestemperatur i 16 timer.
- Koncentrer reaktionsblandingen i 15-30 minutter i vakuum efter reaktionens afslutning, og syr derefter med 30 ml vandig HCI (1,0 M).
- Der tilsættes 50 ml diethylether til den rundbundede kolbe indeholdende den syrnede reaktionsopløsning, opløsningen hvirvles rundt i mindst 10 s, opløsningen overføres til en 500 ml skilletragt, organiske og vandige lag adskilles, og det vandige lag tilsættes til en 1 000 ml Erlenmeyerkolbe.
- Det organiske lag (8x) ekstraheres med 50 ml mættet NaHCO3, og de vandige ekstrakter overføres til en 1.000 ml Erlenmeyerkolbe.
- De kombinerede vandige lag i 1.000 ml Erlenmeyerkolbe syrnes med 12 M HCl (til pH-≤ 1,0 med lakmuspapir), og opløsningen overføres til en ren 1.000 ml skilletragt.
- Den vandige opløsning (8x) ekstraheres med 50 ml dichlormethan, og de organiske ekstrakter overføres til en ren 1.000 ml Erlenmeyerkolbe.
- Der tilsættes 50 g natriumsulfat til den organiske ekstraktionsopløsning, og kolben hvirvles rundt i mindst 20 s.
- Filtrer den organiske ekstraktionsopløsning gennem en Buchner-tragt, og opsaml den i en ren 1.000 ml filtreringskolbe. Filtratet overføres til en rundbundet kolbe.
- Koncentrer reaktionen i vakuum i 15-30 minutter (afhængigt af vakuumstyrken) for at give en lysegul tyktflydende olie.
- Remanensen opløses i 10 ml HPLC-heptan, og opbevar den derefter i en fryser (-20 °C) natten over for at producere ren omkrystalliseret bora-ibuprofen (figur 1).
BEMÆRK: For denne undersøgelse var udbyttet af bora-ibuprofen 59%.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
4-isobutylstyren var karakteriseret ved 1H og 13C NMR spektroskopi. Bora-ibuprofen blev karakteriseret ved 1H, 13 C og 11B NMR-spektroskopi for at bekræfte produktstrukturen og vurdere renheden. Nøgledataene for disse forbindelser er beskrevet i dette afsnit.
Spektraldataene stemmer godt overens med strukturen af 4-isobutylstyren (1) (figur 2). 1H NMR-spektret opnået i CDCl 3 (figur 3) viser det karakteristiske AMX-opdelingsmønster, der ses for monosubstituerede styrenderivater. Disse resonanser observeres som en dublet ved 5,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), en dublet ved 5,69 (d, J = 17,6 Hz, 1H) og en dublet af dubletter ved 6,62-6,78 (dd, J = 10,9, 17,6 Hz, 1H). Et andet karakteristisk træk er iso-butylmethinprotonen, der fremstår som en nonet ved 2, 37-2, 52 (m, 2H) med tilsvarende methylgrupper ved 0, 89 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) 30. De ni resonanser observeret i 13C NMR-spektret stemmer overens med litteraturværdierne30 (figur 4).
Syntesen af 4-isobutylstyren via denne protokol producerer pålideligt produktet med 89% udbytte (gennemsnit af tre reaktioner, 5 mmol skala); Afvigelse fra nogen af de vigtigste reaktionsbetingelser, såsom temperatur og tid, påvirker imidlertid reaktionens effektivitet betydeligt. Reaktionen skal opvarmes til mindst 85 °C. Reaktionens afslutning skal kontrolleres ved hjælp af TLC ved eller efter 24 timer.
Spektraldataene stemmer godt overens med strukturen af det boracarboxylerede produkt (2) (figur 5). Som med det foregående substrat viser 1H NMR-spektret opnået i CDCl3 (figur 6) et ABX-opdelingsmønster, men dette mønster opstår på grund af diastereotopiske methylenprotoner, der stammer fra det nyligt genererede benzylstereogene center. AB-resonanserne observeres som en dublet af dubletter ved 1,53 (dd, J = 16,0, 9,1 Hz, 1H) og 1,29 (dd, J = 16,0 , 7,6 Hz, 1H), mens X-resonansen observeres ved 3,82 (dd, J = 9,1, 7,6 Hz, 1H). Sidstnævnte resonans er afskærmet, hvilket er i overensstemmelse med en methinproton alfa til tosp2 carbonatomer. Et andet sæt signifikante resonanser er ved 1,12 (s, 6H) og 1,11 (s, 6H), svarende til magnetisk inækvivalente methylgrupper på de to sider af pinacolato bordelen26.
13C NMR-spektret af boracarboxyleret produkt 2 (figur 7) viser et meget bredt signal ved 16 ppm, hvilket er karakteristisk for et quadrupolært udvidet kulstof bundet til boret. En anden signifikant resonans er ved 180, 8 ppm, svarende til carbonylcarbonet i den frie carboxylsyregruppe.
11B NMR-spektret (figur 8) viser en enkelt bred resonans ved 33,0 ppm, hvilket er karakteristisk for en trivalent borester.
Syntesen af bora-ibuprofen via denne protokol producerer pålideligt produktet med 62% udbytte (gennemsnit af to reaktioner, 2,05 g isoleret); Denne reaktion er dog langt mere følsom end den tidligere Suzuki-krydskoblingsreaktion. Enhver afvigelse fra den rapporterede protokol vil resultere i betydeligt reducerede udbytter. Der skal lægges særlig vægt på denne reaktions luftfølsomme karakter. Ved anvendelse af benchtop-protokollen tilvejebringer den store syntese af bora-ibuprofen det ønskede produkt med et udbytte på 59% (1,95 g isoleret), der kan sammenlignes med handskeboksmetoden.
Figur 1: Organoborforbindelsers medicinske relevans. (A) Carboxylsyregruppen indeholder ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. B) FDA-godkendte borholdige lægemidler. C) Borholdige NSAID-analoger (bora-NSAID'er). Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 2: Syntese af 4-isobutylstyren (1) via Suzuki-krydskoblingsreaktionen. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 3: 1 H NMR-spektrum af 4-isobutylstyrene (1). 1H NMR-spektret blev opnået i CDCl3. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 4: 13C NMR-spektrum af 4-isobutylstyrene (1). Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 5: Syntese af bora-ibuprofen (2) via handskerum og benchtop boracarboxyleringsmetoder. Udbyttet af bora-ibuprofen var henholdsvis 62% og 59% ved handskerummet og boracarboxyleringsmetoderne. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 6: 1H NMR-spektrum af bora-ibuprofen (2). Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 7: 13C NMR spektrum af bora-ibuprofen (2). Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 8: 11B NMR-spektrum af bora-ibuprofen (2). Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 9: Afledning af bora-ibuprofen. Klik her for at se en større version af denne figur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
4-isobutylstyren (1) blev opnået effektivt via en Suzuki-krydskoblingsreaktion fra billig, kommercielt tilgængelig 1-brom-4-isobutylbenzen og vinylboronsyre pinacolester. Sammenlignet med Wittig-tilgangen muliggør denne reaktion produktion af det ønskede styren på en mere miljøvenlig måde og med bedre atomøkonomi. Reaktionsovervågning via TLC var afgørende for at sikre fuld konvertering af 1-brom-4-isobutylbenzensubstratet, fordi reaktioner, der ikke fortsatte med fuld konvertering, førte til vanskelig flashkromatografisk adskillelse af substratet og produkterne.
Boracarboxylering af 4-isobutylstyren med en NHC-kobber(I)katalysator ved omgivelsestemperatur under anvendelse af et pinacolato-diborreduktant under en atmosfære af gasformig CO 2 producerede bora-ibuprofen (2) med højt udbytte. Det er vigtigt at bemærke, at styren skal frysepumpes strengt31 for at sikre, at der ikke forbliver dioxygen i opløsningen, formodentlig på grund af kobber (I) -aerob nedbrydning32, hvilket fører til nedsat reaktivitet og uønskede sideprodukter såsom formel hydroboring af styrenen. Katalysatoren skal tilsættes reaktionsblandingen hurtigt på grund af katalysatorens luftfølsomme karakter. Et afslørende tegn på, at dioxygen har forurenet reaktionen, er udviklingen af en himmelblå reaktionsfarve. Reaktioner, der udvikler sig passende til højt udbytte, vil fremstå uklare hvide med en let lyserød farvetone efter tilsætning af katalysatoropløsningen og vil derefter blive brune og i sidste ende lysegrønne, efter at reaktionen har været udsat for CO2 i 3 timer eller mere. Boracarboxyleringsreaktionen kan tåle mild opvarmning op til 45 °C, men højere temperaturer fører til nedsat udbytte27.
Reaktionen kan ikke opbevares i nogen tid og skal straks renses. Den resulterende slutfarve af en vellykket boracarboxyleringsreaktion er enten brun eller lysegrøn. Reaktioner, der ikke umiddelbart renses, bliver himmelblå på grund af kobberoxidation med samtidig nedbrydning af produktet. Produktisolering er stadig mulig, men nedsat udbytte vil forekomme. bora-ibuprofen kan ikke isoleres ved søjlekromatografi af nogen type (f.eks. silicagel, Florisil) og skal isoleres efter syre-base-oparbejdningsprotokollen beskrevet ovenfor. Når bora-ibuprofen er isoleret, såvel som mange andre lignende α-aryl-β-borylproprionsyrederivater, der hidtil er undersøgt, er et luftstabilt hvidt fast stof. Spormængder af diborreduktant forbliver ofte efter den første syre-base oparbejdning. En anden syre-base oparbejdning efterfulgt af den anden omkrystallisation i heptan fjerner ofte spor urenheder for at give analytisk rene produkter.
Boracarboxyleringsmetoden på bænken er mere praktisk og lettere at udføre end handskeboksmetoden, samtidig med at den giver lignende reaktionsresultater. Ikke desto mindre er der nogle kendte begrænsninger forbundet med benchtop-metoden. Reaktionen skal udføres under fugtfrie og luftfrie forhold. For yderligere at forstå fugtfølsomhed blev der udført en boracarboxyleringsreaktion ved hjælp af bordmetoden med "våd" THF (en 4 L flaske med høj renhed, der tidligere blev åbnet) til både in situ-katalysatorpræparatet og reaktionstrinnene. I dette tilfælde blev der kun opnået et 2% NMR-udbytte af det ønskede produkt. Dernæst blev der udført en reaktion, hvor katalysatoropløsningen blev fremstillet under anvendelse af vandfri THF (solventsystem tørret), mens den resterende THF anvendt i reaktionen var "våd". Der blev observeret en beskeden stigning i boracarboxylproduktet til et NMR-udbytte på 13 %. Det er klart, at spor utilsigtet vand påvirker reaktionen negativt, især under præ-/aktiv-katalysatordannelse. Ved anvendelse af benchtop-protokollen uden en Ar-rensning (ellerN2-rensning ) af reaktionsopløsningen før introduktionen af CO2 -gas blev der opnået et NMR-udbytte på 46% (vs. 66% med Ar-rensning). Imidlertid gav en anden identisk reaktionsopsætning et NMR-udbytte på kun 17%, hvilket tyder på, at utilsigtet ilt / luft påvirker reaktionen på forskellige ureproducerbare måder.
I fremtiden forventer Popp-gruppen, at bora-ibuprofen og andre boracarboxylerede forbindelser vil give adgang til en lang række andre funktionaliserede ibuprofenderivater (figur 9), hvilket giver mulighed for deres undersøgelse som potentielle terapeutiske midler til smertebehandling 33,34,35,36,37 eller andre farmaceutiske anvendelser.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne erklærer ingen konkurrerende økonomiske interesser.
Acknowledgments
Vi vil gerne takke National Science Foundation CAREER og MR-programmer (CHE-1752986 og CHE-1228336), West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS & ACR), West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) og Summer Undergraduate Research Experience (SURE) programmer (ACR) og Brodie-familien (Don og Linda Brodie Resource Fund for Innovation) for deres generøse støtte til denne forskning.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane - high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether - high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran - high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
- Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
- Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G.
- Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
- Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
- Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
- Tian, Y. -M., Guo, X. -N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
- Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
- Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
- Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
- Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
- Pattison, G.
- Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
- Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
- Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
- Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
- Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
- Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
- Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
- Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
- Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
- Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
- Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
- Schwarz, J. Atypical Elements in Drug Design. , Springer International Publishing. Cham, Switzerland. (2016).
- Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
- Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
- Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
- Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
- Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
- Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
- Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
- JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , Cambridge, MA. (2022).
- Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
- Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
- Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
- Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
- Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
- Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).
