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Chemistry

Síntese de um Derivado Borilado de Ibuprofeno através de Reações de Acoplamento Cruzado Suzuki e Boracarboxilação de Alceno

Published: November 30, 2022 doi: 10.3791/64571
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 1
1C. Eugene Bennett Department of Chemistry, West Virginia University
* These authors contributed equally

Summary

O presente protocolo descreve um método catalítico detalhado de bancada que produz um derivado borilado único do ibuprofeno.

Abstract

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) estão entre os medicamentos mais comuns usados para controlar e tratar a dor e a inflamação. Em 2016, uma nova classe de AINEs funcionalizados com boro (AINEs-bora) foi sintetizada em condições brandas por meio da boracarboxilação regioseletiva catalisada por cobre de arenos de vinil usando dióxido de carbono (balão CO2) e um redutor de diboro à temperatura ambiente. Este método original foi realizado principalmente em um porta-luvas ou com um coletor de gás a vácuo (linha Schlenk) sob condições rigorosas livres de ar e umidade, o que muitas vezes levou a resultados irreprodutíveis de reação devido a impurezas traço. O presente protocolo descreve um método de bancada mais simples e conveniente para sintetizar um AINE-bora representativo, o bora-ibuprofeno. Uma reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura entre 1-bromo-4-isobutilbenzeno e éster pinacol de ácido vinilborônico produz 4-isobutilestireno. O estireno é subsequentemente boracarboxilado regioseletivamente para fornecer bora-ibuprofeno, um ácido α-aril-β-boril-propiônico, com bom rendimento em escala de vários gramas. Este procedimento permite a utilização mais ampla da boracarboxilação catalisada por cobre em laboratórios sintéticos, permitindo mais pesquisas sobre bora-AINEs e outras moléculas únicas de fármacos funcionalizados com boro.

Introduction

Compostos organoborológicos têm sido estrategicamente empregados em síntese química há mais de 50 anos 1,2,3,4,5,6. Reações como hidroboração-oxidação 7,8,9,10, halogenação 11,12, aminação 13,14 e acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura 15,16,17 levaram a significativas inovações multidisciplinares em química e disciplinas afins. As reações de Suzuki-Miyaura, por exemplo, são responsáveis por 40% de todas as reações de formação de ligações carbono-carbono na busca de candidatos a fármacos18. A reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura produz arenos de vinil em um passo a partir do precursor do areno halogenado19. Esta estratégia catalítica mais verde é valiosa em relação às sínteses tradicionais de Wittig de aldeídos que têm baixa economia de átomos e produzem um subproduto estequiométrico de óxido de trifenilfosfina.

Previu-se que uma hetero(elemento)carboxilação regiosseletiva de arenos de vinil permitiria o acesso direto a novos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) contendo hetero(elemento), utilizando CO2 diretamente na síntese. No entanto, reações de carboxilação hetero(elemento)foram extremamente raras e limitadas a substratos alquinil e alenilo antes de 201620,21,22. A extensão da reação de boracarboxilação para arenos de vinil forneceria AINEs funcionalizados com boro, e candidatos farmacêuticos à base de boro (Figura 1) vêm ganhando popularidade, como indicado por decisões recentes do FDA para aprovar o quimioterápico bortezomib, o antifúngico tavaborol e o anti-inflamatório crisaborol. A acidez de Lewis do boro é interessante do ponto de vista do planejamento de fármacos devido à capacidade de se ligar prontamente a bases de Lewis, como dióis, grupos hidroxila em carboidratos ou bases nitrogenadas em RNA e DNA, uma vez que essas bases de Lewis desempenham papéis importantes em processos fisiológicos e patológicos23.

Esta abordagem catalítica para a boracarboxilação baseia-se na borilcupração do alceno por um intermediário-borila, seguido pela inserção de CO2 no intermediário-alquila resultante. relataram a borilcupração de derivados do estireno através do uso de (NHC)-boril24, e a carboxilação de espécies de-alquila também foi demonstrada25. Em 2016, o laboratório Popp desenvolveu uma nova abordagem sintética para alcançar uma leve difuncionalização de arenos de vinil usando um catalisador (NHC)-boril e apenas 1 atm de CO gasoso226. Usando este método, o farmacofóforo do ácido propiônico α-aril é acessado em uma única etapa, e uma nova classe inexplorada de AINEs modificados por boro pode ser preparada com excelente rendimento. Em 2019, os aditivos catalíticos melhoraram a eficiência do catalisador e ampliaram o escopo do substrato, incluindo a preparação de mais dois novos AINEs borilados27 (Figura 1).

Reações prévias de boracarboxilação de alcenos só puderam ser obtidas sob condições rigorosas livres de ar e umidade com o uso de um pré-catalisador isolado ligado a N-heterocíclico-carbeno ligado a cobre(I) (NHC-; NHC = 1,3-bis(ciclohexil)-1,3-diidro-2 H-imidazol-2-ilideno, ICy). Um método de bancada em que o ibuprofeno borilado pode ser sintetizado usando reagentes simples seria mais desejável para a comunidade sintética, levando-nos a desenvolver condições de reação que permitam que a boracarboxilação de arenos de vinila, particularmente 4-isobutilestireno, proceda da geração in situ de um pré-catalisador NHC-e sem a necessidade de um porta-luvas. Recentemente, um protocolo de boracarboxilação foi relatado usando sais de imidazólio e cloreto de cobre(I) para gerar in situ um catalisador ativo de cobre(I) ligado a NHC28. Usando este método, α-metil estireno foi boracarboxilado para obter um rendimento isolado de 71% do produto desejado, embora com o uso de um porta-luvas. Inspirado neste resultado, um procedimento modificado para boracarboxilato terc-butilestireno sem o uso de um porta-luvas preenchido com nitrogênio foi idealizado. O produto terc-butilestireno boracarboxilado desejado foi produzido com rendimento de 90% em escala de 1,5 g. De forma gratificante, este método pode ser aplicado ao 4-isobutilestireno para produzir um derivado do AINE-bora-ibuprofeno com rendimento moderado. O fármaco do ácido propiônico α-aril é o motivo central entre os AINEs; Portanto, estratégias sintéticas que permitem o acesso direto a este motivo são transformações químicas altamente desejáveis. Neste artigo, uma via sintética para acessar um derivado único de AINEs bora-ibuprofeno a partir de um material de partida abundante e barato de 1-bromo-4-isobutilbenzeno (~$2,50/1 g) com rendimento moderado em duas etapas, sem a necessidade de um porta-luvas, é apresentada.

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Protocol

1. Síntese de 4-isobutilestireno através do acoplamento cruzado Suzuki de 1-bromo-4-isobutilbenzeno com éster pinacol de ácido vinilborônico

  1. Adicionar 144 mg de tetraquisstripenilfosfina de paládio(0) (5 mol%, ver Tabela de Materiais), 1,04 g de carbonato de potássio anidro (2 eq) e uma barra de agitação magnética (0,5 pol x 0,125 pol.) a um frasco para injetáveis de cintilação de 40 ml e, em seguida, selar com uma tampa de alívio de pressão. Encapsular completamente o selo do frasco para injetáveis com fita adesiva elétrica.
    1. Limpe a mistura de reação com argônio por 2 min. Após os 2 min, adicione 1,07 g de 1-bromo-4-isobutilbenzeno (1 eq, ver Tabela de Materiais), adicione 13 mL de tetraidrofurano anidro (THF) obtido de um sistema de purificação de solvente (ou ainda pote) com fluxo contínuo de argônio e, em seguida, inicie a agitação magnética.
      NOTA: O gás argônio pode ser substituído por gás nitrogênio seco.
    2. Adicione 1,5 mL de água deionizada poupada com argônio à solução, seguido por 0,72 mL de éster de pinacol de ácido vinilborônico (1,5 eq, ver Tabela de Materiais) e, em seguida, limpe a mistura de reação com argônio por mais 5 minutos.
    3. Uma vez terminada a purga de argônio, aqueça a mistura de reação a 85 °C por 24 h em uma placa quente agitada (consulte a Tabela de Materiais).
    4. Após 24 h, remover uma pequena alíquota da mistura de reação, diluí-la com 2 mL de diclorometano e, em seguida, realizar cromatografia em camada delgada (CCD, visualização UV) usando hexano para garantir a conclusão da reação (R f = 0,9 reagente, Rf = 0,91 produto).
  2. Após a confirmação do consumo de 1-bromo-4-isobutilbenzeno, adicionar a mistura de reação a um funil separador de 125 mL e, em seguida, adicionar 30 mL de água deionizada.
    1. Extrair 3x com 5 ml de diclorometano, adicionar os extractos orgânicos a um balão de Erlenmeyer de 125 ml (ver Tabela de Materiais) e, em seguida, eliminar a camada aquosa.
    2. Transfira os extratos orgânicos para um funil separador de 125 mL, lave com 30 mL de salmoura (uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio) e descarte a salmoura.
    3. Transferir a camada orgânica para um balão de Erlenmeyer de 125 ml, adicionar 5 g de sulfato de sódio e agitar o balão durante, pelo menos, 20 s.
    4. Usando um funil de Buchner (ver Tabela de Materiais), filtrar a solução a vácuo em um balão filtrante de 125 mL.
    5. Transfira a camada orgânica para um balão de fundo redondo de 100 mL e, em seguida, concentre a reação no vácuo por 15-30 min (dependendo da força de vácuo) para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido.
  3. Submeter a mistura bruta de reacção à cromatografia em coluna utilizando 50 g de sílica gel SilicaFlash P60 (ver quadro de materiais) e hexano puro como eluente para obter 4-isobutilestireno puro (1) (figura 2).
    OBS: Para o presente estudo, o rendimento foi de 89% (média de três reações). O 4-isobutilestireno é submetido à polimerização à temperatura ambiente sob luz, portanto, uma vez isolado, o produto deve ser armazenado no escuro a ou abaixo de -20 °C até que seja necessário. Se necessário, uma pequena quantidade de hidroxitolueno butilado (BHT) pode ser adicionada para inibir a polimerização. O BHT não afeta a eficiência da boracarboxilação catalisada por cobre.

2. Síntese em larga escala de bora-ibuprofeno em porta-luvas

NOTA: Esta reação foi preparada dentro de um porta-luvas preenchido com nitrogênio (consulte a Tabela de Materiais). Todos os produtos químicos foram secos ou purificados antes de passarem para a caixa. O 4-isobutilestireno foi descongelado por bomba de congelamento antes do uso. Todos os frascos e copos foram secos e aquecidos em estufa (180 °C) por pelo menos 24 h antes do uso. O pré-catalisador de cobre (ICyCuCl) foi preparado de acordo com um relatório publicado anteriormente29.

  1. Adicionar 160 mg de ICyCuCl (5 mol%), 131 mg de trifenilfosfina (5 mol%), 1,92 g de terc-butóxido de sódio (2 eq), 20 ml de THF anidro desgaseificado e uma barra de agitação magnética de 0,5 pol x 0,125 a um frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml, selar com um septo hermético e agitar a solução resultante durante 20 minutos.
    1. Após 20 minutos, transferir a solução catalisadora para uma seringa de 60 mL e conectar a agulha a um septo.
    2. Adicionar 2,79 g de bis(pinacolato)diboro (1,1 eq), 1,87 ml de 4-isobutilestireno (1 eq), 140 ml de THF e uma barra de agitação magnética de 2 pol x 0,3125 a um balão de fundo redondo de 500 ml, selar com um septo e, em seguida, adesivar o septo até que o selo esteja encapsulado.
  2. Retirar do porta-luvas o balão de fundo redondo de 500 ml que contém a solução de estireno e a seringa de 60 ml que contém a solução catalisadora e passar para um exaustor.
    NOTA: Após a preparação, o balão de fundo redondo de 500 ml e a seringa de solução catalisadora devem ser imediatamente retirados do porta-luvas. O substrato de estireno é submetido à polimerização em THF, e a solução catalisadora se decompõe ao permanecer em repouso por um longo período de tempo ou à exposição ao ar.
    1. Iniciar a purga do balão de fundo redondo de 500 ml com dióxido de carbono (osso seco) (ver Tabela de Materiais). Após 5 minutos, adicione a solução catalisadora durante 30 s, purge por mais 10 minutos e, em seguida, agite a reação à temperatura ambiente por 3 h.
    2. Após 3 h, limpar novamente o balão de fundo redondo com dióxido de carbono (osso seco) (ver Tabela de Materiais) durante 15 minutos e, em seguida, agitar à temperatura ambiente durante 33 horas.
  3. Após o término da reação, concentrar a mistura de reação no vácuo e, em seguida, acidificar com 30 mL de HCl aquoso (1,0 M).
    1. Adicionar 50 ml de éter dietílico ao balão de fundo redondo que contém a solução de reacção acidificada, agitar a solução durante, pelo menos, 10 s, transferir a solução para uma ampola separatória de 500 ml e separar as camadas orgânica e aquosa adicionando a camada aquosa a um balão de Erlenmeyer de 1 000 ml.
    2. Extrair a camada orgânica (8x) com 50 mL de NaHCO3 saturado e transferir os extratos aquosos para um balão de Erlenmeyer de 1.000 mL.
    3. Acidificar as camadas aquosas combinadas no frasco de Erlenmeyer de 1.000 mL com HCl 12 M (pH ≤ 1,0 por papel litmus) e transferir a solução para um funil separador limpo de 1.000 mL.
    4. Extrair a solução aquosa (8x) com 50 ml de diclorometano e transferir os extractos orgânicos para um balão de Erlenmeyer limpo de 1.000 ml.
    5. Adicionar 50 g de sulfato de sódio à solução de extracção orgânica e agitar o balão durante, pelo menos, 20 s.
    6. Filtrar a solução de extracção orgânica através de um funil de Buchner e recolher-a num balão de filtração limpo de 1.000 ml.
    7. Concentre a reação no vácuo por 15-30 min (dependendo da força de vácuo) para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido.
  4. Dissolva o resíduo em 10 mL de heptano grau HPLC e, em seguida, armazene-o em um freezer (-20 °C) durante a noite para produzir bora-ibuprofeno puro recristalizado (Figura 1).
    NOTA: No presente estudo, o rendimento de bora-ibuprofeno foi de 62% (média de duas reações).

3. Síntese em larga escala de bora-ibuprofeno em bancada

NOTA: Este procedimento de reação foi realizado sem o uso de um porta-luvas preenchido com nitrogênio. Todos os produtos químicos foram usados como recebidos ou sintetizados sem purificação adicional (secagem, destilação, etc.). Todos os frascos para injetáveis e utensílios de vidro foram secos e aquecidos em estufa (180 °C) durante, pelo menos, 24 h antes da utilização e arrefecidos em argônio à temperatura ambiente imediatamente antes da instalação da reação.

  1. Adicionar 334 mg de ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g de terc-butóxido de sódio (3 eq) e uma barra de agitação magnética de 0,5 pol x 0,125 a um frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml, selar com um septo hermético e purgar imediatamente com argônio durante 5 minutos.
    1. Adicionar 20 ml de THF anidro desgaseificado através de uma seringa ao frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml contendo a mistura ligante e base, purgar a solução resultante durante 5 minutos com argónio e, em seguida, mexer durante mais 30 minutos.
    2. Adicionar 119 mg de CuCl (12 mol%) e uma barra de agitação magnética de 0,5 pol x 0,125 a um frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml, selar com um septo hermético e purgar imediatamente com argônio por 5 minutos. Depois de agitar a solução de ligante (a partir do passo 3.1.1) durante 30 minutos, adicione-a ao frasco para injetáveis de cintilação de CuCl sob um fluxo de argónio positivo e, em seguida, agite a solução resultante durante 1 h.
      NOTA: Ao pesar o CuCl, tome o cuidado de colocá-lo diretamente no centro do fundo do frasco de cintilação, pois ele tende a ficar preso nas bordas do canto interno do frasco, resultando em má dissolução na solução do ligante.
  2. Adicione 5,08 g de bis(pinacolato)diboro (2 eq) e 2 x 0,3125 pol. barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo de 500 mL e selar com um septo e, em seguida, encapsular o selo do septo com fita elétrica preta. Uma vez selado, adicionar 140 mL de THF e 1,78 mL de 4-isobutilestireno (1 eq) ao balão e, em seguida, purgar com argônio por 5 min.
    1. Purgar o balão de fundo redondo de 500 ml com dióxido de carbono seco imediatamente após a purga com argónio. Em seguida, adicione a solução catalisadora (do passo 3.1.2) durante 30 s, continue a purgar com dióxido de carbono seco durante 15 minutos e, em seguida, agite a reação à temperatura ambiente durante 16 horas.
  3. Concentrar a mistura de reação por 15-30 min no vácuo após a conclusão da reação e, em seguida, acidificar com 30 mL de HCl aquoso (1,0 M).
    1. Adicionar 50 ml de éter dietílico ao balão de fundo redondo que contém a solução de reacção acidificada, agitar a solução durante, pelo menos, 10 s, transferir a solução para uma ampola separatória de 500 ml, separar as camadas orgânica e aquosa e adicionar a camada aquosa a um balão de Erlenmeyer de 1 000 ml.
    2. Extrair a camada orgânica (8x) com 50 mL de NaHCO3 saturado e transferir os extratos aquosos para um balão de Erlenmeyer de 1.000 mL.
    3. Acidificar as camadas aquosas combinadas no frasco de 1.000 mL de Erlenmeyer com HCl 12 M (pH ≤ 1,0 por papel litmus) e transferir a solução para um funil separador limpo de 1.000 mL.
    4. Extrair a solução aquosa (8x) com 50 ml de diclorometano e transferir os extractos orgânicos para um balão de Erlenmeyer limpo de 1.000 ml.
    5. Adicionar 50 g de sulfato de sódio à solução de extracção orgânica e agitar o balão durante, pelo menos, 20 s.
    6. Filtrar a solução de extracção orgânica através de um funil de Buchner e recolher-a num balão de filtração limpo de 1.000 ml. Transferir o filtrado para um balão de fundo redondo.
    7. Concentre a reação no vácuo por 15-30 min (dependendo da força de vácuo) para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido.
  4. Dissolver o resíduo em 10 mL de heptano grau HPLC e, em seguida, armazená-lo em um freezer (−20 °C) durante a noite para produzir bora-ibuprofeno puro recristalizado (Figura 1).
    OBS: Para o presente estudo, o rendimento do bora-ibuprofeno foi de 59%.

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Representative Results

O 4-isobutilestireno foi caracterizado por espectroscopia de RMN de 1 H e 13C. O bora-ibuprofeno foi caracterizado por espectroscopia de RMN de 1H, 13C e 11B para confirmar a estrutura do produto e avaliar a pureza. Os principais dados para estes compostos são descritos nesta seção.

Os dados espectrais estão em boa concordância com a estrutura do 4-isobutilestireno (1) (Figura 2). O espectro de RMN de 1H obtido no CDCl 3 (Figura 3) mostra o padrão característico de divisão AMX observado para derivados monossubstituídos de estireno. Essas ressonâncias são observadas como um dubleto em 5,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), um dubleto em 5,69 (d, J = 17,6 Hz, 1H) e um duplito de duplos em 6,62-6,78 (dd, J = 10,9, 17,6 Hz, 1H). Uma segunda característica é o próton iso-butilmetilmetana, aparecendo como um nonet em 2,37-2,52 (m, 2H) com grupos metil correspondentes em 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H)30. As nove ressonâncias observadas no espectro de RMN de 13ºC concordam com os valores da literatura30(Figura 4).

A síntese de 4-isobutilestireno através deste protocolo produz de forma confiável o produto com rendimento de 89% (média de três reações, escala de 5 mmol); no entanto, o desvio de qualquer uma das principais condições de reação, como a temperatura e o tempo, afeta significativamente a eficiência da reação. A reacção deve ser aquecida a pelo menos 85 °C. A conclusão da reação deve ser verificada por TLC em ou após 24 h.

Os dados espectrais estão em boa concordância com a estrutura do produto boracarboxilado (2) (Figura 5). Assim como no substrato anterior, o espectro de RMN de 1 H obtido no CDCl3 (Figura 6) mostra um padrão de divisão ABX, mas esse padrão ocorre devido aos prótons diastereotópicos demetileno provenientes do centro estereogênico benzílico recém-gerado. As ressonâncias AB são observadas como um duplito de duplos em 1,53 (dd, J = 16,0, 9,1 Hz, 1H) e 1,29 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), enquanto a ressonância X é observada em 3,82 (dd, J = 9,1, 7,6 Hz, 1H). A última ressonância é desblindada, o que é consistente com um próton de metina alfa para dois carbonos sp2. Outro conjunto de ressonâncias significativas está em 1,12 (s, 6H) e 1,11 (s, 6H), correspondendo a grupos metil magneticamente inequivalentes nos dois lados da porção de boro pinacolato26.

O espectro de RMN de 13 C do produto boracarboxilado 2 (Figura 7) mostra um sinal muito amplo a 16ppm, que é característico de um carbono quadrupolar-ampliado ligado ao boro. Outra ressonância significativa está em 180,8 ppm, correspondendo ao carbono carbonila do grupo do ácido carboxílico livre.

O espectro de RMN de 11B (Figura 8) mostra uma única ressonância ampla a 33,0 ppm, característica de um éster borônico trivalente.

A síntese de bora-ibuprofeno através deste protocolo produz de forma confiável o produto com rendimento de 62% (média de duas reações, 2,05 g isoladas); no entanto, esta reação é muito mais sensível do que a reação de acoplamento cruzado Suzuki anterior. Qualquer desvio do protocolo relatado resultará em rendimentos significativamente diminuídos. Deve ser prestada especial atenção à natureza sensível ao ar desta reacção. Utilizando o protocolo de bancada, a síntese em larga escala de bora-ibuprofeno proporciona ao produto desejado um rendimento de 59% (1,95 g isolado), comparável ao método do porta-luvas.

Figure 1
Figura 1: Relevância medicinal dos compostos organoborológicos . (A) O grupo ácido carboxílico contém anti-inflamatórios não esteroides. (B) Produtos farmacêuticos contendo boro aprovados pela FDA. (C) Análogos dos AINEs contendo boro (AINEs bora). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 2
Figura 2: Síntese do 4-isobutilestireno (1) através da reação de acoplamento cruzado Suzuki. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 3
Figura 3: Espectro de RMN 1 H do 4-isobutilestirenoe (1). O espectro de RMN de 1H foi obtido em CDCl3. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 4
Figura 4: Espectro de RMN de 13 C do 4-isobutilestireno e (1). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 5
Figura 5: Síntese do bora-ibuprofeno (2) através dos métodos de porta-luvas e boracarboxilação de bancada. O rendimento de bora-ibuprofeno foi de 62% e 59% pelos métodos glovebox e boracarboxylation, respectivamente. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 6
Figura 6: Espectro de RMN 1 H do bora-ibuprofeno (2). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 7
Figura 7: Espectro de RMN de 13C do bora-ibuprofeno (2). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 8
Figura 8: Espectro de RMN 11B do bora-ibuprofeno (2). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 9
Figura 9: Derivatização do bora-ibuprofeno. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Discussion

O 4-isobutilestireno (1) foi obtido eficientemente através de uma reação de acoplamento cruzado Suzuki a partir de 1-bromo-4-isobutilbenzeno e éster pinacol de ácido vinilborônico de baixo custo, comercialmente disponíveis. Em comparação com a abordagem de Wittig, esta reação permite a produção do estireno desejado de uma maneira mais ecológica e com melhor economia de átomos. O monitoramento da reação via CCD foi crucial para garantir a conversão completa do substrato 1-bromo-4-isobutilbenzeno, pois as reações que não procederam à conversão completa levaram a uma difícil separação cromatográfica flash do substrato e dos produtos.

A boracarboxilação de 4-isobutilestireno com um catalisador NHC-cobre(I) à temperatura ambiente usando um redutor de diboro pinacolato sob atmosfera de CO 2 gasoso produziu bora-ibuprofeno (2) com alto rendimento. É importante notar que o estireno deve ser rigorosamente congelado-bomba-descongelado31 para garantir que nenhum dioxigênio permaneça na solução, presumivelmente devido à decomposição aeróbica de cobre(I)32, que leva à diminuição da reatividade e produtos colaterais indesejados, como a hidroboração formal do estireno. O catalisador deve ser adicionado à mistura de reação rapidamente devido à natureza sensível ao ar do catalisador. Um sinal revelador de que o dioxigênio contaminou a reação é a evolução de uma cor de reação azul-celeste. As reações que progridem adequadamente para alto rendimento aparecerão brancas turvas com uma leve tonalidade rosa após a adição da solução catalisadora e, em seguida, se tornarão marrons e, finalmente, verde-claras após a reação ter sido exposta ao CO2 por 3 h ou mais. A reação de boracarboxilação pode tolerar aquecimento suave até 45 °C, mas temperaturas mais elevadas levam à diminuição dos rendimentos27.

A reação não pode ser armazenada por nenhum período de tempo e deve ser imediatamente purificada. A cor final resultante de uma reação de boracarboxilação bem-sucedida é marrom ou verde claro. As reações não purificadas imediatamente ficarão azuis devido à oxidação do cobre com a concomitante decomposição do produto. O isolamento do produto ainda é possível, mas a diminuição da produtividade ocorrerá. O bora-ibuprofeno não pode ser isolado por cromatografia em coluna de qualquer tipo (por exemplo, sílica gel, Florisil) e deve ser isolado seguindo o protocolo de investigação ácido-base descrito acima. Uma vez isolado, o bora-ibuprofeno, assim como muitos outros derivados similares do ácido α-aril-β-boril propriônico estudados até agora, é um sólido branco estável ao ar. Traços de redutor de diboro geralmente permanecem após a primeira investigação ácido-base. Uma segunda investigação ácido-base seguida pela segunda recristalização em heptano frequentemente remove traços de impurezas para fornecer produtos analiticamente puros.

O método de boracarboxilação de bancada é mais conveniente e fácil de executar do que o método de caixa de luvas, produzindo resultados de reação semelhantes. No entanto, existem algumas limitações conhecidas associadas ao método de bancada. A reação deve ser realizada em condições isentas de umidade e de ar. A fim de entender melhor a sensibilidade à umidade, uma reação de boracarboxilação foi realizada usando o método de bancada com THF "úmido" (um frasco de 4 L de alta pureza que foi previamente aberto) tanto para a preparação do catalisador in situ quanto para as etapas de reação. Neste caso, apenas um rendimento de RMN de 2% do produto desejado foi obtido. Em seguida, foi realizada uma reação na qual a solução catalisadora foi preparada usando THF anidro (sistema solvente seco), enquanto o THF restante usado na reação foi "úmido". Um aumento modesto para um rendimento de RMN de 13% do produto boracarboxilado foi observado. É claro que a água adventícia de traço afeta negativamente a reação, especialmente durante a formação do pré-/ativo-catalisador. Usando o protocolo de bancada sem uma purga de Ar (ou purga de N 2) da solução de reação antes da introdução do gás CO2, um rendimento de RMN de 46% (vs. 66% com purga de Ar) foi obtido. No entanto, uma segunda configuração idêntica de reação forneceu um rendimento de RMN de apenas 17%, sugerindo que o oxigênio/ar adventício impacta a reação de várias maneiras irreprodutíveis.

No futuro, o Grupo Popp espera que o bora-ibuprofeno e outros compostos boracarboxilados forneçam acesso a uma série de outros derivados funcionalizados do ibuprofeno (Figura 9), permitindo assim seu estudo como potenciais agentes terapêuticos para o tratamento da dor 33,34,35,36,37 ou outras aplicações farmacêuticas.

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Disclosures

Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

Acknowledgments

Gostaríamos de agradecer aos programas de CARREIRA e RM da National Science Foundation (CHE-1752986 e CHE-1228336), ao Programa de Tese EXCEL da West Virginia University Honors (ASS & ACR), aos Programas de Aprendizagem de Pesquisa da Universidade da Virgínia Ocidental (RAP) e Experiência de Pesquisa de Graduação de Verão (SURE) (ACR) e à família Brodie (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation) por seu generoso apoio a esta pesquisa.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
125 mL filtration flask ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap ChemGlass
4-isobutylbromobenzene  Matrix scientific 8824
Anhydrous potassium carbonate Beantown chemicals 124060
Anhydrous sodium sulfate  Oakwood 44702
Bis(pinacolato)diboron  Boron Molecular chemicals BM002
Buchner funnel with rubber adaptor ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry) Mateson Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% Aldrich 212946
Dichloromthane - high purity Fisher D37-20
Diethyl ether - high purity Fisher E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL ChemGlass CG-8496-125
filter paper Fisher
Heptane Fisher H360-4
Hydrochloric acid Fisher AC124635001
IKA stirring hot plate Fisher 3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine  Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel SiliCycle R12030B
Sodium bicarbonate Fisher S233-3
Sodium tert-butoxide  Fisher A1994222
Tetrahydrofuran - high purity Fisher T425SK-4 Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine Sigma T84409
Vacuum/gas manifold Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester  Oxchem

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References

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Retração Boro dióxido de carbono cobre carboxilação acoplamento cruzado Suzuki catálise
Síntese de um Derivado Borilado de Ibuprofeno através de Reações de Acoplamento Cruzado Suzuki e Boracarboxilação de Alceno
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Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T.,… More

Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T., Swistok, A. D., Ravenscroft, A. C., Popp, B. V. Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions. J. Vis. Exp. (189), e64571, doi:10.3791/64571 (2022).

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