Summary
Le présent protocole décrit comment effectuer une imagerie TEP/TDM et TEP/IRM 64Cu chez l’homme pour étudier les troubles liés au cuivre, tels que la maladie de Wilson, et l’effet du traitement sur le métabolisme du cuivre.
Abstract
Le cuivre est un oligo-élément essentiel, fonctionnant en catalyse et en signalisation dans les systèmes biologiques. Le cuivre radiomarqué est utilisé depuis des décennies dans l’étude du métabolisme fondamental du cuivre humain et animal et des troubles liés au cuivre, tels que la maladie de Wilson (WD) et la maladie de Menke. Un ajout récent à cette boîte à outils est la tomographie par émission de positons (TEP) à 64 cuivres (64 Cu), combinant l’imagerie anatomique précise des scanners modernes de tomodensitométrie (TDM) ou d’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec la biodistribution du signal traceur PET 64Cu. Cela permet le suivi in vivo des flux et de la cinétique du cuivre, visualisant ainsi directement le trafic et le métabolisme des organes de cuivre humains et animaux. Par conséquent, le PET 64Cu est bien adapté à l’évaluation des effets cliniques et précliniques du traitement et a déjà démontré sa capacité à diagnostiquer la WD avec précision. En outre, 64études TEP / TDM Cu se sont révélées utiles dans d’autres domaines scientifiques comme la recherche sur le cancer et les accidents vasculaires cérébraux. Le présent article montre comment effectuer 64Cu TEP / TDM ou TEP / RM chez l’homme. Les procédures de manipulation du 64Cu, de préparation du patient et de configuration du scanner sont présentées ici.
Introduction
Le cuivre est un cofacteur catalytique vital qui entraîne de multiples processus biochimiques importants essentiels à la vie, et les défauts de l’homéostasie du cuivre sont directement responsables des maladies humaines. Des mutations dans les gènes ATP7A ou ATP7B , codant pour des ATPases transportant du cuivre, provoquent respectivement les maladies de Menke et de Wilson. La maladie de Menke (ATP7A) est un trouble mortel rare de l’hyperaccumulation intestinale du cuivre avec une carence sévère en cuivre dans les tissus périphériques et des déficits en enzymes dépendantes du cuivre1. La maladie de Wilson (WD) (ATP7B) est une maladie rare caractérisée par l’incapacité d’excréter l’excès de cuivre dans la bile, entraînant une surcharge en cuivre et des lésions organiques subséquentes, affectant le plus gravement le foie et le cerveau2.
Les études sur le métabolisme du cuivre utilisent du cuivre radiomarqué (habituellement du cuivre 64 [64Cu] ou du cuivre 67) depuis des décennies, et ces études se sont avérées inestimables pour notre compréhension du métabolisme du cuivre chez les mammifères, y compris le site d’absorption et les voies d’excrétion 3,4,5,6. Auparavant, les compteurs gamma étaient utilisés pour détecter le signal radioactif avec une résolution anatomique limitée, mais récemment, la tomographie par émission de positrons (TEP) à 64Cu combinée à la tomodensitométrie (TDM) ou à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a été introduite dans les études humaines et animales. Aujourd’hui, les scanners TEP ont une sensibilité si élevée qu’il est possible de suivre 64Cu jusqu’à 70 heures après l’injection. La longue demi-vie de 12,7 h pour 64Cu permet d’évaluer à long terme les flux de cuivre. Cette amélioration de la résolution est récemment entrée dans le domaine des études sur le cuivre, et des études sur le métabolisme normal et pathologique du cuivre, ainsi que des études évaluant l’impact de traitements spécifiques, commencent à émerger. De plus, l’introduction de scanners TEP pour tout le corps avec un champ de vision étendu améliorera encore la sensibilité de ces examens.
Cet article méthodologique vise à permettre aux cliniciens et aux scientifiques d’ajouter 64CP PET CT/IRM au répertoire existant d’outils en tant que méthode robuste et facile à utiliser pour évaluer le métabolisme du cuivre d’une manière comparable entre les départements de médecine nucléaire. La production de cuivre 64Cu peut être réalisée en utilisant différentes méthodes et est généralement effectuée dans des installations spéciales. Parmi les réactions nucléaires, la méthode 64 Ni (p, n) 64 Cu est largement utilisée, puisqu’un rendement de production élevé de 64Cu peut être obtenu avec des protons de basse énergie dans cette voie 7,8. Une description détaillée des méthodes de production n’entre pas dans le cadre de ce travail, et la disponibilité variera selon les pays et les régions.
Dans cet article, nous décrivons d’abord la préparation de la radiochimie nécessaire et du traceur. Ensuite, les principes de préparation des scanners TEP/TDM ou TEP/IRM sont démontrés.
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Protocol
Quelques essais cliniques utilisant ce protocole TEP/TDM ou TEP/IRM à 64Cu ont été approuvés par le Comité régional d’éthique de la région Midt, Danemark [1-10-72-196-16 (EudraCT 2016-001975-59), 1-10-72-41-19 (EudraCT 2019-000905-57), 1-10-72-343-20 (EudraCT 2020-005832-31), 1-10-72-25-21 (EudraCT 2021-000102-25) et 1-10-72-15-22 (EudraCT 2021-005464-21)]. Le consentement éclairé écrit a été obtenu des participants lors de l’inscription. Les critères d’inclusion pour tous les participants étaient l’âge de >18 ans, et pour les femmes, l’utilisation d’une contraception sûre. Les critères d’exclusion pour les patients atteints de la maladie de Wilson étaient la cirrhose décompensée, un score du modèle pour la maladie hépatique terminale (MELD) >11 ou un score Nazer modifié >6. Les critères d’exclusion pour toutes les participantes étaient une hypersensibilité connue au 64Cu ou à d’autres ingrédients de la formule du traceur, une grossesse, l’allaitement ou le désir de devenir enceinte avant la fin de l’essai.
1. Préparation de 64CuCl2
- Dissoudre le solide 64CuCl2dans de l’acide chlorhydrique (0,1 M) et ajouter un tampon d’acétate de sodium (0,5 M) pour augmenter le pH à ~5. Formuler avec une solution saline et filtrer stériliser la solution en la faisant passer à travers un filtre de 0,22 μm (voir le tableau des matériaux).
REMARQUE : Le tampon d’acétate de sodium (0,5 M) est produit à partir d’acétate de sodium trihydraté et d’eau stérile qui passe à travers un filtre stérilisant de 0,22 μm. - Pour le contrôle de la qualité de la solution 64CuCl2 produite, effectuer la mesure du pH, l’analyse des endotoxines bactériennes, la détermination de la pureté radiochimique et l’identification radionucléidique 7,8.
- Entreposer le produit dans un contenant en plomb à température ambiante et le maintenir en quarantaine jusqu’à ce que toutes les spécifications de contrôle de la qualité aient été satisfaites.
REMARQUE : Pour la présente étude, 64CuCl2 ont été produits avec une pureté radionucléidique ≥99 % et une pureté radiochimique ≥95 %. Le solide 64CuCl2, utilisé comme matière première, a été obtenu d’une source commerciale (voir le tableau des matériaux).
2. Préparation du scanner TEP
- Effectuer un contrôle de la qualité (CQ)9 sur le scanner, en suivant le protocole du fabricant (voir le tableau des matériaux).
REMARQUE: Les CQ doivent être effectués quotidiennement le matin avant les examens du patient.
3. Dessin du traceur pour injection intraveineuse (IV) et par administration orale (PO)
- Portez des gants en plastique et retirez le couvercle du contenant en plomb.
- Utilisez une pince à épiler longue pour désinfecter la membrane en caoutchouc de la bouteille en verre contenant un traceur à l’intérieur du contenant en plomb à l’aide d’un tampon de désinfection.
- Utilisez une pince à épiler pour insérer une canule courte (~0,5 mm x 16 mm) dans la membrane afin d’éviter les débordements du vide à l’intérieur de la bouteille.
- Utilisez une pince à épiler pour insérer une canule plus longue à tirer. Cette canule doit être suffisamment longue pour atteindre le fond de la bouteille (généralement 50 mm).
- Assurez-vous que le calibrateur de dose (voir le tableau des matières) est étalonné pour 64Cu. Calculez un volume approximatif à tirer pour le premier tirage.
REMARQUE : À partir des rapports de contrôle de la qualité des produits chimiques, la quantité d’activité et le volume du liquide seront disponibles, ce qui permettra de calculer un volume approximatif à tirer. - Portez des gants en plastique, insérez une seringue en plastique de taille appropriée dans la longue canule et tirez le volume calculé. Ce volume dépendra de la concentration de 64 Cu dans le produit et de la quantité de 64Cu décidée pour le protocole (voir Calculs de dose sous les résultats représentatifs).
- Utilisez une pince à épiler pour maintenir la canule tout en déplaçant la seringue vers le calibrateur de dose pour mesurer la radioactivité.
- Continuer à prélever jusqu’à ce que la quantité de radioactivité appropriée soit atteinte. Environ 5% du traceur restera dans la seringue et la canule après l’injection.
NOTE: Le 64Cu ne doit pas être dilué dans de l’eau salée, car le traceur peut précipiter. Ainsi, la seringue ne peut pas être rincée à l’eau saline après l’injection (ceci n’est pas pertinent pour l’administration de PO). - Avec la pince à épiler, appliquer une canule avec un capuchon (~16 mm de canule) pour fermer la seringue et la conserver dans un récipient en plomb jusqu’à l’application.
4. Application du traceur
- Injection IV
- Insérez une canule intraveineuse (~22 G, 25 mm), de préférence dans une veine cubitale, et rincez à l’eau saline pour assurer un placement correct.
REMARQUE : Une feuille de travail avec le nom du participant, un timbre ou une signature pour la libération du contrôle de la qualité du traceur, ainsi que des points temporels et de la radioactivité pour le dessin, l’injection et les restes de traceur devraient être disponibles. - Mesurer la radioactivité dans la seringue à l’aide du calibrateur de dose disponible et noter le temps et l’activité sur la feuille de travail.
- Transporter la seringue dans un contenant en plomb au chevet du participant.
- Si l’injection subit un débordement, placez une serviette sous le coude du participant afin que la radioactivité déversée puisse être mesurée.
- Avec une pince à épiler, retirez le capuchon / canule de la seringue et, avec des gants en plastique, connectez la seringue à l’accès IV. Notez le temps sur la feuille de calcul et injectez en un seul mouvement régulier.
REMARQUE: Comme mentionné précédemment, la seringue ne doit pas être rincée avec une solution saline car le traceur peut précipiter. - Retirez la seringue de l’accès IV, mettez le capuchon / canule et placez-la dans le récipient principal avec la serviette si nécessaire.
- Rincer l’accès IV avec de l’eau saline.
- Notez le temps et la radioactivité restante dans la seringue sur la feuille de travail.
REMARQUE: L’activité injectée est calculée comme la différence entre l’activité de la seringue avant et après l’injection, mais en utilisant le protocole de TEP pour corriger la carie. Ainsi, les trois points temporels (mesures de prélèvement, d’injection et de reste) et la radioactivité mesurée lors des mesures de prélèvement et de reliquat sont entrés dans le protocole de TEP lorsque le participant est scanné (voir étape 5). - Éliminez les restes de matériel de façon appropriée, conformément aux règles de sécurité de l’établissement.
- Retirez l’accès IV. En cas de réactions allergiques, laissez l’accès IV pendant 30 minutes.
- Insérez une canule intraveineuse (~22 G, 25 mm), de préférence dans une veine cubitale, et rincez à l’eau saline pour assurer un placement correct.
- Administration orale
REMARQUE : Une feuille de travail avec le nom du participant, un timbre ou une signature pour la libération du contrôle de la qualité du traceur, ainsi que des points temporels et de la radioactivité pour le dessin, l’administration et le traceur restant devrait être disponible.- Dans un gobelet jetable en plastique souple, versez environ 100 ml d’eau ou de cordial; le 64Cu est insipide. Une paille en plastique jetable et un petit sac en plastique jetable devraient être disponibles.
- Mesurer la radioactivité dans la seringue à l’aide du calibrateur de dose disponible et noter le temps et l’activité sur la feuille de travail.
- Transporter la seringue dans un contenant en plomb au chevet du participant. Le participant doit être assis dans un lit ou une chaise.
- Retirez le capuchon/canule de la seringue à l’aide d’une pince à épiler et, en portant des gants en plastique, injectez le traceur dans la tasse, en prenant soin de ne pas en renverser. Aspirez un peu d’eau/cordial et réinjectez-le dans la tasse.
- Placez une paille en plastique dans la tasse (ceci afin de minimiser le risque de débordement lorsque le participant boit).
- Notez l’heure sur la feuille de travail et laissez le participant boire. La tasse doit être aussi vide que possible.
- Mettez la tasse vide et la paille dans le sac en plastique jetable avec la seringue vide et placez-les dans le récipient en plomb.
- Notez le temps et mesurez la radioactivité restante dans la seringue. Remarque dans la feuille de calcul.
REMARQUE: L’activité injectée est calculée comme la différence entre l’activité de la seringue avant et après l’injection, mais en utilisant le protocole de TEP pour corriger la carie.
Ainsi, les trois points temporels (mesures de tirage, d’injection et de reste) et la radioactivité mesurée à la mesure du tirage et des restes sont entrés dans le protocole de TEP lorsque le participant est scanné (voir Scan).
- Éliminez les restes de matériel de façon appropriée, conformément aux règles de sécurité de l’établissement.
REMARQUE : Il peut être approprié d’observer le participant pour détecter les réactions allergiques aiguës pendant 30 minutes après la prise.
5. TEP
- Placez le participant en décubitus dorsal dans le scanner.
- Effectuer une tomodensitométrie ou une IRM de vue d’ensemble pour planifier la région spécifique à examiner pendant la TEP.
- Notez l’heure de la mesure de prélèvement, d’injection et de reste, ainsi que la radioactivité à la mesure de l’aspiration et du reste dans le protocole TEP.
- Effectuez la TEP en suivant les étapes ci-dessous.
REMARQUE : Le protocole de TEP doit être normalisé en ce qui concerne la durée de l’analyse et les paramètres de reconstruction d’image pour tous les participants à la même étude; Les rapports publiés doivent être suivis10,11,12.- Effectuer des TEP statiques avec un temps de balayage de 4,5 min/lit jusqu’à 24 heures après l’administration du traceur et de 10 min/lit jusqu’à 68 h après l’administration du traceur (pour plus d’informations, voir Sccan sous les résultats représentatifs).
REMARQUE: Pendant la numérisation TEP dynamique, la désintégration est enregistrée en continu et ensuite segmentée dans une structure de trame. Cela permet de sélectionner des images à partir d’intervalles de temps courts pour souligner la dynamique de la distribution de 64Cu, et des images à partir d’intervalles de temps plus longs pour hiérarchiser la sensibilité. En règle générale, des intervalles plus courts sont sélectionnés juste après l’injection et progressivement augmentés par la suite10.
- Effectuer des TEP statiques avec un temps de balayage de 4,5 min/lit jusqu’à 24 heures après l’administration du traceur et de 10 min/lit jusqu’à 68 h après l’administration du traceur (pour plus d’informations, voir Sccan sous les résultats représentatifs).
6. Reconstruction d’images
- Reconstruisez les images à l’aide des meilleures corrections disponibles pour l’atténuation, la diffusion, le temps de vol et la fonction d’étalement des points.
REMARQUE : Les paramètres de reconstruction de l’image doivent être soigneusement sélectionnés pour optimiser les propriétés de l’image, telles que la récupération du signal et la conversion du signal sur bruit. Pour les études multicentriques, il est essentiel de standardiser la qualité d’image entre les centres.
7. Analyse des données
NOTE: La présente étude décrit une méthode simple pour quantifier la teneur en 64Cu dans le foie. Le signal TEP est mesuré en valeur standard d’absorption (SUV), la concentration de radioactivité tissulaire ajustée en fonction du poids du participant de l’activité injectée et/ou du kilobecquerel (kBq) par mL de tissu.
- Téléchargez des données dans un programme approprié, par exemple, des fichiers Dicom, dans PMOD.
REMARQUE: Il existe probablement de nombreux programmes différents pour analyser les images TEP, tels que Hermes ou PMOD (voir Tableau des matériaux). - Ajustez les tonalités de tomodensitométrie/RM pour différencier les structures anatomiques.
- Assurez-vous que le scan anatomique et le PET se chevauchent.
- En travaillant dans le plan horizontal avec la meilleure IRM ou tomodensitométrie, localisez le foie et les grandes structures.
- Placez un volume d’intérêt approprié (VOI) ou plusieurs VOI dans le foie.
REMARQUE: Une VOI est une zone définie de tissu où le VUS est mesuré. Une VOI se compose de plusieurs régions d’intérêt (ROI), qui sont des zones tissulaires dans un plan. De nombreux programmes ont des VOI sphériques comme préréglage, ce qui signifie que plusieurs ROI (un dans chaque plan) n’ont pas besoin d’être dessinés pour constituer un VOI. Le lobe du foie droit a tendance à être plus homogène, et donc une bonne position pour placer des VOI. - Placez plusieurs VOI dans le lobe du foie droit dans différents plans horizontaux pour obtenir la mesure la plus précise de l’activité, car le VUS peut varier quelque peu (~5%) dans le lobe du foie droit. Calculez la VUS moyenne de ces VOI.
- Pour quantifier le SUV, par exemple, dans le foie entier, tirez des ROI couvrant l’ensemble du volume hépatique dans chaque plan pour les études de dosimétrie.
REMARQUE: Évitez les grandes structures telles que les artères et les veines lors de l’utilisation de cette méthode.
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Representative Results
Calcul de la dose
D’après les calculs de dosimétrie, la dose efficace de radioactivité pour l’administration IV est de 62 ± 5 μSv/MBq traceur10. Ainsi, une dose de 50 MBq est recommandée en fonction de la période. Jusqu’à 75-80 MBq est applicable pour des examens plus longs et fournit des images de bonne qualité sans dépasser une dose approuvée sur le plan éthique. La dose efficace pour administration orale est de 113 ± 1 μSv/MBq traceur, en raison de l’accumulation intestinale du traceur. Ainsi, une dose plus faible doit être envisagée, et jusqu’à 24 heures après l’injection, 30 MBq sont suffisants pour obtenir des images de haute qualité. Les participantes fertiles doivent toujours être invitées à effectuer un test de grossesse négatif avant l’application du traceur.
Numériser
Pour les examens très longs, effectués pour suivre la biodistribution et la cinétique 64Cu pendant des heures ou des jours, l’examen TEP est effectué sous forme de plusieurs TEP statiques distinctes. Cela permet au patient de se reposer entre les examens TEP. La durée de chaque examen TEP est ajustée pour obtenir la meilleure qualité d’image (c.-à-d. que le temps de balayage est prolongé à mesure que le traceur injecté se désintègre). Un exemple de temps de numérisation fournissant des images de bonne qualité est la position de 4,5 min/lit jusqu’à 20 heures après l’administration du traceur et la position de 10 min/lit jusqu’à 68 h après l’administration du traceur. Des temps d’analyse plus longs peuvent fournir une qualité d’image encore meilleure, mais des analyses trop longues sont irréalisables et inconfortables pour le patient. Ainsi, la longueur des scans est limitée par des raisons pratiques.
Analyse des données
Le VUS est une excellente mesure pour comparer des individus (en raison de l’ajustement de poids) et pour comparer les mêmes individus avant et après une intervention. Un écart-type du VUS dans la VOI est disponible à partir du programme d’analyse des données (p. ex., PMOD). Cet écart-type augmente avec le temps après l’injection car le bruit augmente.
La figure 1 montre 64Cu dans le corps 6 h et 20 h après injection IV de ~70 MBq traceurs chez un sujet sain et un sujet avec WD10. Les images sont qualitativement faciles à interpréter car le 64Cu est rapidement visible dans la vésicule biliaire (difficile à voir sur la figure), l’intestin grêle, et plus tard dans le côlon, tandis qu’il s’accumule dans le foie chez le patient. L’intestin est également visible sur le scanner du patient, mais ce n’est pas à partir de 64Cu dans la lumière intestinale, mais plutôt des vaisseaux sanguins intestinaux. L’intestin est vu par le 64 Cu étant distribué de manière plus homogène sur l’ensemble du segment intestinal, alors que chez les sujets sains, le 64Cu est visible dans les segments avec des signaux plus élevés. La teneur en 64Cu dans le foie a été quantifiée en plaçant cinq VOI sphériques d’un diamètre de 10 mm dans différents plans du lobe du foie droit, ce qui donne un SUV moyen dans l’organe pour chaque participant, puis en calculant le SUV moyen du groupe pour la comparaison entre les groupes.
Figure 1 : TEP montrant une distribution de 64Cu chez les sujets sains et WD après administration IV. Cette figure montre 64Cu dans le corps 6 h et 20 h après injection IV de ~70 MBq traceurs. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
La figure 2 montre les résultats de 64scintigraphies Cu avec le traceur administré par voie orale chez deux individus. Les deux sont des patients atteints de WD, mais l’individu inférieur est sous traitement au zinc, ce qui démontre que le traitement au zinc réduit l’absorption de cuivre dans les intestins et donc dans le foie; C’est un effet bien connu du traitement au zinc13. Bien que le traceur administré par voie orale soit le moyen physiologique d’ingérer du cuivre, il peut être difficile à utiliser pour le diagnostic, car seulement 50% du 64Cu est absorbé des intestins à la circulation systémique (la majeure partie du traceur va au foie). Cependant, pour démontrer les effets des médicaments pharmacologiques sur l’absorption du cuivre, ce qui peut présenter un grand intérêt pour la DEO, la méthode s’est avérée utile11. C’est ce que montre la figure 3, dans laquelle le même individu a été scanné à l’aide de 64Cu par voie orale avant et après 4 semaines de traitement au zinc11. L’hypothèse de l’étude était de quantifier l’effet du zinc sur le blocage de l’absorption intestinale du cuivre en estimant la teneur en cuivre dans le foie. L’étude a été réalisée avec différents sels de zinc et schémas posologiques et démontre les qualités de la méthode en testant les effets du traitement. La capacité de la méthode à quantifier d’autres effets du traitement chez les animaux et les humains est en cours d’essai.
Figure 2 : TEP montrant une distribution de 64Cu chez deux patients atteints de WD après administration orale. Le patient dans le panneau supérieur est sans traitement au zinc, et le patient dans le panneau inférieur est sous traitement au zinc. Notez la différence de signal dans le foie. Graphique illustrant le VUS du foie. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Effets des médicaments pharmacologiques sur l’absorption du cuivre. TEP/TDM en utilisant 64Cu administrés par voie orale avant (A) et après (B) 4 semaines de traitement au zinc. Le participant est un individu en bonne santé (remarquez les 64Cu dans la vésicule biliaire, qui ne seraient pas vus chez un patient WD). Le traitement au zinc a réduit la teneur en Cu de 64dans le foie à environ 50% de la teneur en prétraitement dans le groupe (10 participants). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
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Discussion
La méthode est comme toute autre méthode TEP, mais la longue demi-vie de 12,7 h offre la possibilité d’étudier les flux de cuivre à long terme (nous avons de bons résultats jusqu’à 68 heures après l’injection de traceur IV). Toutes les étapes du protocole doivent être gérées par du personnel familier avec la TEP, bien qu’elles ne soient pas plus critiques que tout autre examen TEP.
Dépannage
Parce que nous utilisons souvent 64Cu pour des investigations à long terme, le signal PET sera plus bruyant que d’habitude. Il est important de s’en souvenir lors de la quantification des signaux TEP, en particulier dans les petits organes tels que la vésicule biliaire. Le signal dans la vésicule biliaire sera difficile à distinguer du débordement du foie et du côlon. Dans ce cas, les VOI plus petits au centre de l’organe sont les plus fiables.
La quantité de 64Cu dans le foie, d’après notre expérience, a tendance à varier d’un individu à l’autre malgré l’injection IV (une variance assez importante dans l’absorption du traceur par l’intestin doit être attendue avec un traceur administré par voie orale). Cela limite les comparaisons entre les individus et nécessite l’utilisation de ratios au lieu de nombres définis. Si l’administration orale de traceur est préférée, il est recommandé de garder les sujets de l’essai sur un régime alimentaire standardisé pendant au moins 24 heures avant la prise de traceur pour limiter les différences intra-individuelles, car différents aliments peuvent interférer avec le cuivre et donc avec l’absorption de 64Cu11.
Limitations
Lorsque la méthode PET 64 Cu est utilisée, on suppose que le cuivre « chaud » (64Cu) agit comme le cuivre « froid » dans le corps. Cependant, ce n’est pas certain, et nous ne pouvons donc pas déterminer si le cuivre « chaud » est traité différemment dans le corps. D’après les résultats actuels, cependant, nous pensons que le cuivre « chaud » agit comme le cuivre « froid ». Une augmentation de la radioactivité sanguine après 20 h est observée chez les individus en bonne santé, indiquant que le 64Cu est intégré dans la céruloplasmine. Cette augmentation n’est pas observée chez les patients atteints de WD, qui ne peuvent pas intégrer le cuivre dans la protéine porteuse de cuivre en raison de leur trouble. Ceci et l’absence d’excrétion du traceur chez les patients indiquent que 64Cu agit comme du cuivre « froid ».
Bien que 68 h soit une longue période pour suivre un traceur radioactif, il faut tout de même considérer une image temporaire de ce qui arrive au cuivre dans le corps. Un exemple est que même si l’excrétion bloquée de 64 Cu est observée chez les individus hétérozygotes pour le gène WD, et donc plus de 64Cu dans le foie après 20 h, ils n’ont pas de maladie du foie car, à long terme, ils n’accumulent pas de cuivre.
Jusqu’à présent, on ne sait pas s’il existe une corrélation entre l’accumulation de cuivre à court terme (jusqu’à 68 h) et l’accumulation de cuivre à long terme dans le foie et d’autres organes. Ainsi, la méthode ne peut pas être utilisée pour déterminer la gravité de la maladie ou les effets à long terme des agents pharmacologiques. Cependant, la méthode est très utile pour déterminer les effets à court terme du traitement. On peut y avoir recours pour vérifier si le traitement augmente l’excrétion biliaire ou urinaire jusqu’à 68 heures après la prise de cuivre, ou si un traitement diminue l’absorption intestinale de cuivre.
Importance
Les expériences avec 64Cu dans WD ne sont pas une technique nouvelle. En fait, l’administration intraveineuse du traceur et les mesures sanguines de la radioactivité remontent aux années1950 14. Aujourd’hui, les scanners TEP haute résolution et leur combinaison avec la tomodensitométrie ou la RM offrent une occasion unique d’étudier la distribution de 64Cu dans tout le corps. Avec le TEP dynamique, les propriétés cinétiques du traceur peuvent être élucidées davantage. Jusqu’à présent, en raison du champ de vision limité des scanners TEP, il n’a pas été possible d’effectuer des analyses cinétiques de la biodistribution du cuivre dans tout le corps. Actuellement, l’absorption dynamique a été limitée au foie et au haut de l’abdomen, mais l’avènement des scanners du corps entier permettra d’étudier simultanément de plus grandes zones. Cela facilitera l’examen de la période initiale après l’injection de 64Cu dans plusieurs organes, mais étant donné que les points de temps tardifs après l’injection sont plus pertinents pour les troubles liés au cuivre, les scanners du corps entier devraient être plus importants en raison de leur sensibilité accrue. Cela permet d’obtenir une imagerie de haute qualité, même à de faibles niveaux de radioactivité, dépassant les capacités des scanners actuels.
Applications futures
Chez l’homme, la technique a montré un potentiel pour diagnostiquer WD10 et quantifier l’effet de différents traitements sur l’absorption du cuivre11. Chez l’animal, la méthode s’est avérée capable de montrer l’effet de la thérapie génique de WD en quantifiant la rétention hépatique de 64Cu ainsi que l’excrétion fécale et les modifications de la cinétique sanguine15. À l’avenir, on s’attend à ce que 64TEP/TDM Cu ou TEP/RM soient observés en milieu clinique pour le diagnostic et l’évaluation du traitement dans le DEO. La méthode est également très susceptible de faire partie de nombreux essais cliniques impliquant de nouvelles thérapies pour la WD, en particulier la thérapie génique, dans laquelle l’excrétion fécale du traceur injecté par voie intraveineuse pourrait être un marqueur de substitution de l’effet15. Il n’existe actuellement aucune donnée fiable sur l’absorption cérébrale de 64Cu, mais cela serait très pertinent pour les études cliniques sur la DEO.
La technique n’a pas encore été explorée dans la maladie de Menke, mais pourrait potentiellement montrer l’absorption du cuivre par l’intestin et l’absorption du cuivre dans le cerveau comme effet de traitement. La technique peut également avoir un potentiel dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, où le métabolisme du cuivre peut être altéré16.
Il convient de noter que le 64 Cu devient largement disponible aux États-Unis avec l’utilisation croissante du 64Cu-Dotatate dans le diagnostic des tumeurs neuroendocrines (NET). De plus, le 67Cu présente un potentiel dans la thérapeutique du cancer; Ainsi, ce traceur peut également devenir plus disponible.
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Disclosures
Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts.
Acknowledgments
Soutenu par une subvention de la Fondation Memorial du fabricant Vilhelm Pedersen & Wife. La fondation n’a joué aucun rôle dans la planification ou toute autre phase de l’étude.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.22 micrometer sterilizing filter | Merck Life Science | ||
| Cannula 21 G 50 mm | BD Microlance | 301155 | |
| Cannula 25 G 16 mm | BD Microlance | 300600 | |
| Dose calibrator | Capintec CRC-PC calibrator | ||
| PET/CT scanner | Siemens: Biograph | ||
| PET/MR scanner | GE Signa | ||
| PMOD version 4.0 | PMOD Technologies LLC | ||
| Saline solution 0.9% NaCl | Fresenius Kabi | ||
| Sodium acetate trihydrate BioUltra | Sigma Aldrich | 71188 | |
| Solid 64CuCl2 | Danish Technical University Risø | ||
| Sterile water | Fresenius Kabi | ||
| Venflon 22 G 25 mm | BD Venflon Pro Safety | 393280 |
References
- Tümer, Z., Møller, L. B.
- Ala, A., Walker, A. P., Ashkan, K., Dooley, J. S., Schilsky, M. L.
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