التحفيز العصبي ذو الحلقة المغلقة للعلاج الشخصي المدفوع بالعلامات الحيوية للاضطراب الاكتئابي الشديد
Summary
قد يؤدي التحفيز العميق للدماغ الناجم عن علامة حيوية عصبية خاصة بالمريض لحالة عالية الأعراض إلى التحكم بشكل أفضل في أعراض الاضطراب الاكتئابي الشديد مقارنة بالتحفيز المستمر والحلقة المفتوحة. يوفر هذا البروتوكول سير عمل لتحديد علامة حيوية عصبية خاصة بالمريض والتحكم في توصيل التحفيز العلاجي بناء على العلامة الحيوية المحددة.
Abstract
يتضمن التحفيز العميق للدماغ إعطاء التحفيز الكهربائي لمناطق الدماغ المستهدفة لتحقيق فائدة علاجية. في سياق الاضطراب الاكتئابي الشديد (MDD) ، أعطت معظم الدراسات حتى الآن تحفيزا مستمرا أو مفتوحا مع نتائج واعدة ولكنها مختلطة. قد ينبع أحد العوامل التي تساهم في هذه النتائج المختلطة من وقت تطبيق التحفيز. قد تكون إدارة التحفيز الخاصة بالحالات عالية الأعراض بطريقة شخصية وسريعة الاستجابة أكثر فعالية في تقليل الأعراض مقارنة بالتحفيز المستمر وقد تتجنب الآثار العلاجية المتناقصة المتعلقة بالتعود. بالإضافة إلى ذلك ، فإن انخفاض المدة الإجمالية للتحفيز يوميا مفيد لتقليل استهلاك طاقة الجهاز. يصف هذا البروتوكول سير عمل تجريبي باستخدام جهاز تحفيز عصبي مزمن مزروع لتحقيق تحفيز الحلقة المغلقة للأفراد الذين يعانون من MDD المقاوم للعلاج. يتوقف هذا النموذج على تحديد علامة حيوية عصبية خاصة بالمريض مرتبطة بحالات الأعراض العالية وبرمجة كاشفات الجهاز ، بحيث يتم تشغيل التحفيز من خلال هذه القراءة لحالة الأعراض. تتضمن الإجراءات الموصوفة كيفية الحصول على تسجيلات عصبية متزامنة مع تقارير أعراض المريض ، وكيفية استخدام هذه البيانات في نهج نموذج مساحة الحالة للتمييز بين حالات الأعراض المنخفضة والعالية والميزات العصبية المقابلة ، وكيفية برمجة الجهاز وضبطه لاحقا لتقديم علاج تحفيز الحلقة المغلقة.
Introduction
الاضطراب الاكتئابي الشديد (MDD) هو مرض عصبي يتميز بنشاط شاذ على مستوى الشبكة والاتصال1. يظهر المرض مجموعة متنوعة من الأعراض التي تختلف عبر الأفراد ، وتتقلب بمرور الوقت ، وقد تنبع من دوائر عصبية مختلفة 2,3. ما يقرب من 30٪ من الأفراد المصابين باضطراب الاضطراب الاكتئابي الحاد يرفضون العلاجات القياسيةللرعاية 4 ، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى مناهج جديدة.
التحفيز العميق للدماغ (DBS) هو شكل من أشكال التعديل العصبي الذي يتم فيه توصيل التيار الكهربائي إلى المناطق المستهدفة من الدماغ بهدف تعديل النشاط. كان DBS لعلاج MDD ناجحا جدا في بعض التطبيقات 5,6 ، لكنه فشل أيضا في التكرار في دراسات أكبر 7,8. استخدمت جميع الدراسات المذكورة تحفيز الحلقةالمفتوحة 9 ، حيث كان توصيل التحفيز العلاجي المفترض مستمرا بمعايير ثابتة. في المقابل ، يوفر تحفيز الحلقة المغلقة التحفيز بناء على علامة حيوية مبرمجة أو نمط نشاط عصبي مرتبط بحالة الأعراض10. هناك نوعان من التطبيقات الرئيسية لتحفيز الحلقة المغلقة: التحفيز المستجيب والتحفيز التكيفي11. يوفر التحفيز المستجيب دفعات من التحفيز بمعلمات ثابتة (على سبيل المثال ، التردد والسعة وعرض النبضة) عند استيفاء المعايير المبرمجة. مع التحفيز التكيفي ، تتغير معلمات التحفيز ديناميكيا كدالة للعلامة الحيوية المقاسة ، وفقا للخوارزمية ، والتي قد تحتوي على نقاط إصلاح متعددة أو تعديل مستمر آلي. يمكن أن يكون التحفيز مستمرا أو متقطعا مع التحفيز التكيفي. أظهر التحفيز التكيفي فعالية فائقة لتحفيز الحلقة المفتوحة في السيطرة على أعراض مرض باركنسون12. التحفيز العصبي المستجيب للصرع13 معتمد من إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، في حين أن التحقيقات المبكرة للتحفيز المستجيب ل MDD 14 والتحفيز التكيفي لمتلازمة توريت 15 والهزة الأساسية16 تظهر أيضا فائدة علاجية.
لتنفيذ تحفيز الحلقة المغلقة ، يجب اختيار إشارة فسيولوجية وتتبعها للإبلاغ عن موعد تقديم التحفيز. هذه التغذية المرتدة هي الفرق الرئيسي بين تحفيز الحلقة المفتوحة والحلقة المغلقة ويتم تحقيقها عن طريق اختيار علامة حيوية. يوفر هذا البروتوكول إجراء لتحديد علامة حيوية شخصية وفقا لمجموعة الأعراض التي يعاني منها فرد معين. ستكشف التحليلات التلوية المستقبلية عبر المرضى ما إذا كانت هناك مؤشرات حيوية مشتركة بين الأفراد أو إذا كان العرض غير المتجانس لأعراض MDD والدوائر الأساسية يتطلب نهجا شخصيا17,18. يسمح استخدام أجهزة DBS القادرة على استشعار النشاط العصبي وتقديم التحفيز الكهربائي باكتشاف هذه العلامة الحيوية والتنفيذ اللاحق للتعديل العصبي مغلق الحلقة. يفترض هذا النهج وجود علاقة زمنية وثيقة بين النشاط العصبي وحالات أعراض محددة وقد لا يكون قابلا للتطبيق على جميع المؤشرات أو الأعراض.
في حين أن مؤشرات مثل مرض باركنسون والهزة مجهولة السبب لها أعراض يمكن قياسها باستخدام أجهزة استشعار محيطية (على سبيل المثال ، الرعاش ، الصلابة) ، عادة ما يتم الإبلاغ عن أعراض MDD من قبل المريض أو تقييمها من قبل الطبيب باستخدام أسئلة وملاحظات موحدة. في سياق جمع بيانات كافية لحساب علامة حيوية شخصية ، فإن التقييمات السريرية ليست عملية ، وبالتالي يتم استخدام تقارير المرضى عن الأعراض من خلال مقاييس التصنيف. تشمل هذه المقاييس المقاييس التناظرية المرئية للاكتئاب (VAS-D) والقلق (VAS-A) والطاقة (VAS-E)19 ، والشكل المكون من ستة أسئلة لمقياس تصنيف هاميلتون للاكتئاب (HAMD-6) 20. توفر التسجيلات المتزامنة للنشاط العصبي وإكمال تصنيفات أعراض التقرير الذاتي هذه مجموعة بيانات مقترنة يمكن استخدامها للنظر في العلاقات بين السمات الطيفية للإشارة العصبية المتعلقة بحالات الأعراض العالية أو التنبؤية بها.
يمكن استخدام الأساليب الحسابية ، مثل نمذجة فضاء الحالة ، للكشف عن العلاقات بين حالات الأعراض والميزات العصبية. تعتبر الطرق النظرية للرسم البياني جذابة لتوصيف فضاء الحالة21 لأنها تمكن من اكتشاف الحالات عبر نطاقات زمنية مختلفة من خلال نمذجة القرب الزمني بين القياسات22 بشكل صريح. يحدد نموذج مساحة حالة الأعراض الفترات الزمنية التي يوجد فيها نمط ظاهري شائع لأعراض المريض وقد يحدد الحالات الفرعية للأعراض التي تختلف فيها التصنيفات على أبعاد محددة لاكتئاب المريض بناء على البيئة أو السياق. يعتمد نهج الحلقة المغلقة على اكتشاف حالات الأعراض بناء على نشاط الدماغ الأساسي. تصنيف التعلم الآلي هو الخطوة الأخيرة التي تساعد في تحديد مجموعة من الميزات الإحصائية المستمدة من إشارات نشاط الدماغ التي تميز بشكل أفضل حالتين أو أكثر من حالات الأعراض14. يشرح هذا النهج المكون من مرحلتين التباين في أعراض المريض بمرور الوقت ويربط الأنماط المنهجية لاختلاف الأعراض بنشاط الدماغ.
يستخدم البروتوكول الحالي نظام التحفيز العصبي المستجيب NeuroPace (RNS)13,23. إجراءات تحديد موقع (مواقع) التحفيز الأمثل والمعلمات خارج نطاق هذا البروتوكول. ومع ذلك ، فإن قدرات التحفيز لجهاز معين مهمة يجب مراعاتها عند تصميم التحفيز العصبي مغلق الحلقة. بالنسبة للجهاز المستخدم في هذا البروتوكول ، يتم التحكم في التحفيز بالتيار ويتم توصيله بين الأنود (الأنود) والكاثود (الكاثود). يمكن اختيار واحد أو أكثر من ملامسات القطب أو العلبة (محفز عصبي قابل للزرع [INS]) كأنود (أنود) أو كاثود (كاثود). تردد التحفيز (1-333.3 هرتز) ، السعة (0-12 مللي أمبير) ، عرض النبضة (40-1000 ميكروثانية لكل طور) ، والمدة (10-5000 مللي ثانية ، لكل لحظة) كلها مبرمجة مسبقا. يمكن تعيين المعلمات السابقة بشكل مستقل لما يصل إلى خمسة علاجات تحفيزية. يتم تقديم هذه العلاجات بالتتابع إذا استمر استيفاء معايير الكشف. لا يمكن توصيل أشكال موجية تحفيزية متعددة في وقت واحد (على سبيل المثال ، لا يمكن للمرء توصيل ترددين مختلفين من التحفيز في وقت واحد). شكل موجة التحفيز هو موجة مستطيلة ثنائية الطور متماثلة ولا يمكن تغييرها.
Protocol
Representative Results
Discussion
أصبح التحفيز العميق للدماغ علاجا راسخا لمرض باركنسون ، والهزة الأساسية ، وخلل التوتر العضلي ، والصرع ، ويتم التحقيق فيه بنشاط في العديد من الحالات العصبية والنفسية الأخرى26،27،28،29. يتم تسليم الغالبية العظمى من DBS في وضع …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تم دعم هذا العمل من قبل صندوق عائلة راي وداغمار دولبي من خلال قسم الطب النفسي في UCSF (KKS ، ANK ، NS ، JF ، VRR ، KWS ، EFC ، ADK) ، من خلال جائزة المعاهد الوطنية للصحة رقم. K23NS110962 (KWS) ، منحة NARSAD Young Investigator من مؤسسة أبحاث الدماغ والسلوك (KWS) ، وجائزة Trailblazer لعام 1907 (KWS).
Materials
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
References
- Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).
- Goldstein-Piekarski, A. N., et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).
- Williams, L. M. Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety. The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).
- Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).
- Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).
- Kennedy, S. H., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).
- Holtzheimer, P. E., et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).
- Dougherty, D. D., et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lo, M. -. C., Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).
- Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation. Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).
- Little, S., et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Jarosiewicz, B., Morrell, M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).
- Scangos, K. W., et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).
- Cagle, J. N., et al. Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).
- He, S., et al. Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials. Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).
- Drysdale, A. T., et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).
- Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).
- Ahearn, E. P. The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review. Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).
- Bech, P., et al. The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models. Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).
- Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. Modeling and interpreting mesoscale network dynamics. NeuroImage. 180, 337-349 (2018).
- Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. Space-independent community and hub structure of functional brain networks. NeuroImage. 211, 116612 (2020).
- Kleen, J. K., Rao, V. R. Managing neurostimulation for epilepsy. Deep Brain Stimulation Management. , 177-197 (2022).
- Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation® system in 57 consecutive patients. Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).
- Harris, P. A., et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).
- Krauss, J. K., et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).
- Dougherty, D. D. Deep brain stimulation: clinical applications. The Psychiatric Clinics of North America. 41 (3), 385-394 (2018).
- Drobisz, D., Damborská, A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).
- Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).
- Sun, F. T., Morrell, M. J. Closed-loop neurostimulation: the clinical experience. Neurotherapeutics. 11 (3), 553-563 (2014).
- Malone, D. A., et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).
- Zuo, X. -. N., Xu, T., Milham, M. P. Harnessing reliability for neuroscience research. Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).
