Summary
La stimulation cérébrale profonde déclenchée par un biomarqueur neuronal spécifique au patient d’un état à symptômes élevés peut mieux contrôler les symptômes du trouble dépressif majeur par rapport à la stimulation continue en boucle ouverte. Ce protocole fournit un flux de travail permettant d’identifier un biomarqueur neuronal spécifique au patient et de contrôler l’administration de la stimulation thérapeutique en fonction du biomarqueur identifié.
Abstract
La stimulation cérébrale profonde implique l’administration d’une stimulation électrique à des régions cérébrales ciblées pour un bénéfice thérapeutique. Dans le contexte du trouble dépressif majeur (TDM), la plupart des études menées à ce jour ont administré une stimulation continue ou en boucle ouverte avec des résultats prometteurs mais mitigés. L’un des facteurs contribuant à ces résultats mitigés peut provenir du moment où la stimulation est appliquée. L’administration d’une stimulation spécifique aux états de symptômes élevés d’une manière personnalisée et réactive peut être plus efficace pour réduire les symptômes que la stimulation continue et peut éviter une diminution des effets thérapeutiques liés à l’accoutumance. De plus, une durée totale de stimulation plus courte par jour est avantageuse pour réduire la consommation d’énergie de l’appareil. Ce protocole décrit un flux de travail expérimental utilisant un dispositif de neurostimulation implanté de manière chronique pour obtenir une stimulation en boucle fermée pour les personnes atteintes de TDM réfractaire au traitement. Ce paradigme repose sur la détermination d’un biomarqueur neuronal spécifique au patient qui est lié à des états de symptômes élevés et sur la programmation des détecteurs de l’appareil, de sorte que la stimulation soit déclenchée par cette lecture de l’état des symptômes. Les procédures décrites comprennent comment obtenir des enregistrements neuronaux en même temps que les rapports de symptômes des patients, comment utiliser ces données dans une approche de modèle d’espace d’état pour différencier les états de symptômes faibles et élevés et les caractéristiques neuronales correspondantes, et comment programmer et régler ensuite le dispositif pour administrer une thérapie de stimulation en boucle fermée.
Introduction
Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie neuropsychiatrique caractérisée par une activité et une connectivité aberrantes au niveau du réseau1. La maladie se manifeste par une variété de symptômes qui varient d’un individu à l’autre, fluctuent au fil du temps et peuvent provenir de différents circuits neuronaux 2,3. Environ 30 % des personnes atteintes de TDM sont réfractairesaux traitements standard 4, ce qui souligne la nécessité de nouvelles approches.
La stimulation cérébrale profonde (SCP) est une forme de neuromodulation dans laquelle un courant électrique est délivré à des zones ciblées du cerveau dans le but de moduler l’activité. La SCP pour le traitement du TDM a été très efficace dans certaines applications5,6, mais n’a pas non plus réussi à se reproduire dans des études plus importantes 7,8. Toutes les études citées ont utilisé la stimulation en boucle ouverte9, dans laquelle l’administration d’une stimulation thérapeutique putative était continue avec des paramètres fixes. En revanche, la stimulation en boucle fermée délivre une stimulation basée sur un biomarqueur programmé ou un modèle d’activité neuronale associé à l’état symptomatique10. Il existe deux implémentations principales de la stimulation en boucle fermée : la stimulation réactive et la stimulation adaptative11. La stimulation réactive délivre des rafales de stimulation avec des paramètres constants (par exemple, fréquence, amplitude, largeur d’impulsion) lorsque les critères programmés sont remplis. Avec la stimulation adaptative, les paramètres de stimulation changent dynamiquement en fonction du biomarqueur mesuré, selon l’algorithme, qui peut avoir plusieurs points fixes ou un ajustement continu automatisé. La stimulation peut être continue ou intermittente avec une stimulation adaptative. La stimulation adaptative a montré une efficacité supérieure à la stimulation en boucle ouverte dans le contrôle des symptômes de la maladie de Parkinson12. La neurostimulation réactive pour l’épilepsie13 est approuvée par la Food and Drug Administration (FDA), tandis que les premières études sur la stimulation réactive pour le TDM 14 et la stimulation adaptative pour le syndrome de Gilles de la Tourette15 et le tremblement essentiel16 montrent également un bénéfice thérapeutique.
Pour mettre en œuvre la stimulation en boucle fermée, un signal physiologique doit être sélectionné et suivi pour savoir quand la stimulation doit être délivrée. Cette rétroaction est la principale différence entre la stimulation en boucle ouverte et en boucle fermée et est réalisée en sélectionnant un biomarqueur. Ce protocole fournit une procédure permettant de déterminer un biomarqueur personnalisé en fonction de la constellation de symptômes ressentis par un individu donné. De futures méta-analyses chez les patients révéleront s’il existe des biomarqueurs communs à tous les individus ou si la présentation hétérogène des symptômes du TDM et des circuits sous-jacents nécessite une approche personnalisée17,18. L’utilisation d’appareils SCP capables à la fois de détecter l’activité neuronale et de délivrer une stimulation électrique permet à la fois la découverte de ce biomarqueur et la mise en œuvre ultérieure de la neuromodulation en boucle fermée. Cette approche présuppose une relation temporelle étroite entre l’activité neuronale et des états symptomatiques spécifiques et peut ne pas être applicable à toutes les indications ou symptômes.
Alors que des indications telles que la maladie de Parkinson et le tremblement essentiel présentent des symptômes qui peuvent être mesurés à l’aide de capteurs périphériques (p. ex., tremblements, rigidité), les symptômes du TDM sont généralement signalés par le patient ou évalués par un clinicien à l’aide de questions et d’observations standardisées. Dans le contexte de l’accumulation de données suffisantes pour calculer un biomarqueur personnalisé, les évaluations des cliniciens ne sont pas pratiques, et donc les rapports des patients sur les symptômes par le biais d’échelles d’évaluation sont utilisés. Ces échelles comprennent les échelles visuelles analogiques de dépression (VAS-D), d’anxiété (VAS-A) et d’énergie (VAS-E)19, ainsi que la forme à six questions de l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD-6)20. Les enregistrements simultanés de l’activité neuronale et l’achèvement de ces évaluations des symptômes auto-déclarées fournissent un ensemble de données appariées qui peut être utilisé pour examiner les relations entre les caractéristiques spectrales du signal neuronal liées ou prédictives des états symptomatiques élevés.
Des approches computationnelles, telles que la modélisation de l’espace d’état, peuvent être utilisées pour découvrir les relations entre les états symptomatiques et les caractéristiques neuronales. Les méthodes de la théorie des graphes sont intéressantes pour caractériser un espace d’états21 car elles permettent de découvrir des états sur différentes échelles de temps en modélisant explicitement la proximité temporelle entre les mesures22. Un modèle d’espace d’état des symptômes identifie les périodes de temps dans lesquelles il existe un phénotype commun des symptômes du patient et peut identifier les sous-états de symptômes dans lesquels les évaluations sur des dimensions spécifiques de la dépression du patient diffèrent en fonction de l’environnement ou du contexte. Une approche en boucle fermée repose sur la détection des états symptomatiques en fonction de l’activité cérébrale sous-jacente. La classification par apprentissage automatique est une dernière étape qui permet d’identifier une combinaison de caractéristiques statistiques dérivées des signaux d’activité cérébrale qui permet de mieux distinguer deux ou plusieurs états symptomatiques14. Cette approche en deux étapes explique la variabilité des symptômes d’un patient au fil du temps et établit un lien entre les modèles systématiques de variation des symptômes et l’activité cérébrale.
Le présent protocole utilise le système de neurostimulation réactive (RNS) NeuroPace13,23. Les procédures permettant de déterminer le(s) site(s) de stimulation et les paramètres optimaux ne relèvent pas du champ d’application de ce protocole. Cependant, les capacités de stimulation d’un appareil donné sont importantes à prendre en compte lors de la conception de la neurostimulation en boucle fermée. Pour le dispositif utilisé dans ce protocole, la stimulation est contrôlée par le courant et délivrée entre l’anode et la cathode. Un ou plusieurs contacts d’électrodes ou le Can (neurostimulateur implantable [INS]) peuvent être sélectionnés comme anode(s) ou cathode(s). La fréquence de stimulation (1-333,3 Hz), l’amplitude (0-12 mA), la largeur d’impulsion (40-1000 μs par phase) et la durée (10-5000 ms, par stim) sont toutes préprogrammées. Les paramètres précédents peuvent être réglés indépendamment pour un maximum de cinq thérapies de stimulation ; Ces traitements sont administrés de manière séquentielle si les critères de détection continuent d’être remplis. Il n’est pas possible de délivrer plusieurs formes d’onde de stimulation simultanément (par exemple, on ne peut pas délivrer simultanément deux fréquences de stimulation différentes). La forme d’onde de stimulation est une onde rectangulaire biphasique symétrique et ne peut pas être modifiée.
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Protocol
Ce protocole a été examiné et approuvé par le Institutional Review Board de l’Université de Californie à San Francisco.
1. Configuration de l’appareil pour les enregistrements à domicile des patients
- Travaillez avec un représentant de la société de l’appareil pour définir quatre canaux configurés pour l’acquisition, deux pour chaque sonde implantée.
REMARQUE : Chaque canal enregistre un enregistrement bipolaire. Les canaux configurés peuvent utiliser des contacts d’électrodes adjacents (par exemple, 1-2, 3-4) ou entrelacés (par exemple, 1-3, 2-4). Lorsque des fils espacés de 10 mm sont implantés, des contacts adjacents sont généralement utilisés. Lorsque des fils espacés de 3,5 mm sont implantés, des contacts adjacents ou entrelacés sont utilisés. Ceci est déterminé en examinant la reconstruction de l’emplacement de l’implant d’électrode par rapport aux cibles anatomiques et en examinant l’amplitude des signaux. Si des contacts adjacents produisent des signaux de faible amplitude, il est préférable d’utiliser des contacts entrelacés. Chaque contact ne peut être utilisé qu’une seule fois dans le montage. - S’assurer que le patient s’est complètement remis de la chirurgie après l’implantation du dispositif avec des sondes corticales et/ou profondes (voir24 pour plus d’informations sur la technique d’implantation).
- Connectez la baguette de télémétrie au programmateur (tablette du clinicien) et demandez au patient de tenir la baguette au-dessus de son INS ou de l’attacher à un chapeau d’attache (sur mesure, ne fait pas partie du système de l’appareil ; voir Figure 1).
- À l’aide du programmateur, connectez-vous au système de gestion des données patient (PDMS ; https://pdms.neuropace.com/login.php), accédez au patient approprié, puis sélectionnez Programmation , puis Modifier la capture ECoG. Réglez la fenêtre de capture sur un maximum de 240 s pour les quatre canaux configurés à l’aide de la liste déroulante.
REMARQUE : La fréquence d’échantillonnage de l’appareil est de 250 Hz. - Sur la même page de paramètres, définissez l’espace réservé pour les réservations d’aimants sur deux et sur zéro pour tous les autres types de déclencheurs à l’aide des sélections déroulantes. Cela permet d’enregistrer en priorité deux enregistrements déclenchés par des balayages magnétiques.
REMARQUE : Le stockage programmé peut également être activé, pour l’enregistrement automatique et non prioritaire des enregistrements neuronaux à des heures définies de la journée. Ces enregistrements ne seront pas utilisés pour déterminer un biomarqueur, mais peuvent être utiles à d’autres fins. - Synchronisez les paramètres nouvellement programmés avec l’INS du patient en sélectionnant le bouton Vérifier et programmer , en confirmant les modifications indiquées dans le tableau présenté et en sélectionnant le bouton Confirmer la programmation .
REMARQUE : La détection et la stimulation doivent toutes deux être réglées sur Désactivé.
2. Collecte des symptômes lors des enregistrements à domicile des patients
- Préparez le sondage en ligne pour le rapport sur les symptômes du patient (p. ex., REDCap25), y compris les curseurs pour VAS-D, VAS-A, VAS-E et les réponses de sélection pour chaque question du HAMD-6. Assurez-vous que l’heure de début et de fin de l’enquête est enregistrée.
- Fournissez au patient l’URL unique générée par REDCap pour accéder aux enquêtes sur les symptômes, soit par SMS, soit par e-mail
3. Procédure pour les rapports de symptômes simultanés à domicile et les enregistrements neuronaux
- Demandez au patient d’installer l’équipement, y compris un moniteur à distance (ordinateur portable du patient) et une baguette, un aimant et un appareil pour remplir le questionnaire (p. ex., téléphone intelligent, tablette ou ordinateur) (Figure 1). Les étapes 3.2 à 3.8 sont effectuées par le patient.
REMARQUE : La plupart des patients apprennent rapidement cette procédure. Des séances de formation en personne pendant que le patient est encore à l’hôpital après l’implantation du dispositif sont utiles pour se familiariser avec les composants. Une fois que le patient est rentré chez lui, un appel vidéo pendant que le patient effectue un enregistrement à domicile peut servir de rappel utile. - Allumez le moniteur à distance et interrogez l’appareil à l’aide de la baguette, en téléchargeant les enregistrements d’électrocorticographie (ECoG) qui ont eu lieu depuis le dernier interrogatoire sur le moniteur à distance.
- Faites glisser l’aimant sur l’INS pour déclencher un enregistrement magnétique.
REMARQUE : Le balayage de l’aimant déclenche un enregistrement avec un rapport avant :après de 2 :1. Dans le cas d’une capture ECoG programmée à 240 s, cela signifie que 160 s de données avant le balayage et 80 s après le balayage seront stockées. - Démarrez une minuterie. Utilisez l’URL unique pour répondre à une enquête sur les symptômes.
- Une fois que 4 minutes se sont écoulées ou que le patient a terminé l’enquête (selon ce qui se produit plus tard), faites glisser à nouveau l’aimant sur l’INS pour déclencher un autre enregistrement.
- Après au moins 80 s, utilisez la baguette pour interroger à nouveau l’appareil, en transférant les données des deux balayages magnétiques vers le moniteur distant.
REMARQUE : En raison de la mémoire embarquée limitée de l’INS (jusqu’à 53 minutes-canaux de données, selon la configuration13), il est souhaitable de transférer immédiatement ces enregistrements ECoG vers le moniteur distant afin qu’ils ne soient pas écrasés par les enregistrements ultérieurs. - Effectuez les étapes 3.1 à 3.6 au moins deux fois par jour.
- Au moins une fois par jour, connectez le moniteur distant à Internet via Ethernet et sélectionnez Transférer les données et synchroniser sur le moniteur distant pour envoyer des données vers le cloud.
Figure 1 : Équipement patient pour les enregistrements à domicile. Un moniteur à distance, une baguette attachée à un chapeau, un aimant et un smartphone avec l’enquête REDCap. Les images incrustées montrent les emplacements d’implants d’électrodes OFC droite (bleu) et SGC droite (orange) superposés à une séquence T1 isotrope de 1 mm nullée par la substance blanche de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) préopératoire. La coupe coronale représentée est dans le plan du contact le plus profond, de sorte que les autres contacts peuvent ne pas être centrés sur cette coupe exacte (en raison du fait que la trajectoire de l’électrode n’est pas dans le plan coronal). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
4. Déterminer un biomarqueur personnalisé
- Créer une base de données des réponses autodéclarées à l’enquête sur les symptômes (p. ex. JOVE. PR03_Symptoms.pkl).
- Calculez les profils de puissance spectrale pour chaque canal d’enregistrement ECoG en convolutant l’activité ECoG avec une famille d’ondelettes de Morlet (40 noyaux, 12 cycles, espacement logarithmique entre 1 et 120 Hz), créant ainsi une nouvelle trame de données (par exemple, JOVE. PR03_NeuralPower.pkl).
- Associez les enregistrements ECoG aux rapports de symptômes qui se sont produits dans une fenêtre de temps allant de 5 minutes avant à 5 minutes après le début du rapport de symptômes, à l’aide du champ trial_id de la trame de données NeuralPower.
- Identifier les états symptomatiques (Figure 2)
- À l’aide de Python 3.10, installez la configuration requise répertoriée dans le fichier requirements.txt (dossier supplémentaire 1) dans un nouvel environnement. Cela peut être fait en utilisant pip install -r requirements.txt.
- Ouvrez JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (dossier supplémentaire 1) à l’aide du bloc-notes Jupyter.
- Vérifiez que le noyau est défini sur l’environnement dans lequel les exigences.txt ont été installées et exécutez JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb.
REMARQUE : JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb calcule la similarité statistique entre les scores des enquêtes auprès des patients à l’aide de la métrique de similarité cosinusoïdale, qui va de 0 (aucune similitude) à 1 (identique) et construit un graphique de l’état des symptômes en agrégeant les valeurs de similarité dans toutes les paires possibles de rapports de symptômes de patients à domicile. Les caractéristiques de puissance spectrale pour chaque état symptomatique sont calculées en agrégeant les profils de puissance spectrale associés à chaque état symptomatique inféré ; cette procédure permet d’obtenir une distribution des profils de puissance spectrale liés à chaque état symptomatique (Figure 3).
- Dans les scénarios où plus de deux états symptomatiques sont identifiés, les distributions de puissance spectrale correspondant à l’état symptomatique le plus sévère et à l’état symptomatique le moins sévère sont comparées statistiquement.
- Utilisez un test t de permutation basé sur les clusters pour identifier les fréquences spectrales dans lesquelles le pouvoir spectral de l’état symptomatique sévère est significativement supérieur au pouvoir spectral de l’état symptomatique le moins grave. La gamme de fréquences spectrales contiguës qui différencient les états symptomatiques est considérée comme un seul biomarqueur candidat.
Figure 2 : Schéma de l’approche méthodologique pour mesurer l’état des symptômes, montrant les résultats d’un exemple représentatif. Des sondages autodéclarés par les patients sont obtenus et les scores détaillés des symptômes sont normalisés dans une plage comprise entre 0 et 1 (les couleurs plus foncées reflètent une gravité plus faible des symptômes et les couleurs plus claires reflètent une gravité plus élevée des symptômes). (1) Chaque questionnaire complété représente un instantané dans le temps des symptômes du patient et est représenté par un point (noir) dans l’espace de grande dimension. (2) Les points temporels sont liés entre eux dans un graphique d’enquête sur les symptômes, qui relie la similitude cosinusoïdale entre les rapports d’enquête (lignes entre les points). (3) La détection de communauté de graphes attribue chaque point temporel à une communauté ou à un état de symptôme (points et lignes colorés) en fonction du modèle de connexions de graphe. (4) Les scores de gravité des symptômes sont calculés en fonction de l’affectation de l’état et fournissent un phénotype général des symptômes pour chaque état. (5) L’occurrence de chaque état peut être suivie au fil du temps sous la forme d’un tracé matriciel (les lignes verticales reflètent un rapport de symptômes attribué à un état). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
5. Programmation des paramètres du détecteur de l’appareil
- À l’aide du programmateur, connectez-vous au PDMS et sélectionnez le patient, la programmation et la détection des modifications appropriés.
- En fonction du biomarqueur personnalisé sélectionné, sélectionnez le canal approprié pour détecter l’activité.
- Lors de la création d’un motif pour la première fois, sélectionnez d’abord un ECoG en cliquant sur l’un de ceux indiqués ci-dessous, un canal choisi à partir de cet ECoG et une période de temps mise en surbrillance.
- Lors de la création d’un motif à partir d’un modèle préexistant, changez de canal en cliquant sur Motif et en sélectionnant le bouton Changer de canal .
- Pour Détecter, sélectionnez Activité rythmique, qui connote un détecteur passe-bande.
- Cliquez sur Plus de contrôles et de paramètres d’adv. Sélectionnez la fréquence minimale et la fréquence maximale souhaitées. Assurez-vous que les paramètres sont les suivants : Passe-bande : Activé ; Longueur de la ligne : Désactivé ; Zone : Désactivé ; Logique d’inversion : non inversée.
- Programmez l’amplitude minimale et la durée minimale du détecteur. Commencez avec une amplitude minimale de 0,8 % et une durée minimale de 0,64 s (équivalent à un seuil passe-bande de cinq et à une taille de fenêtre d’analyse de détection de 1280 ms).
REMARQUE : L’amplitude minimale est un pourcentage de l’amplitude totale du signal que l’activité détectée doit dépasser. Seules les amplitudes supérieures à ce seuil peuvent être utilisées pour la détection. La durée minimale est la durée pendant laquelle le signal de grande amplitude doit être maintenu. Il s’agit d’un suivi sous la forme d’un nombre de groupes de temps à durée fixe. Plus précisément, x des groupes de temps de y 128 ms doivent répondre à ces critères, où x est le seuil passe-bande et y est [Détecter la taille de la fenêtre d’analyse/128], comme indiqué dans Paramètres techniques. Un épisode (c’est-à-dire le déclenchement du détecteur) doit être terminé avant qu’un déclenchement ultérieur puisse se produire. Certains paramètres peuvent être trop sensibles et entraîner le fait de rester indéfiniment dans un épisode, empêchant ainsi les déclencheurs ultérieurs. - Une fois tous les paramètres du détecteur sélectionnés, cliquez sur Terminé pour fermer toutes les fenêtres de programmation.
REMARQUE : Plusieurs détecteurs peuvent être programmés ; La détection peut être déclenchée en fonction de la logique ET/OU entre ces détecteurs. Commencez avec un détecteur pour comprendre le comportement avant d’introduire un deuxième détecteur. - Avec la baguette placée sur l’INS du patient, sélectionnez Vérifier et programmer et cliquez sur les messages de confirmation pour initialiser ce paramètre de détecteur.
6. Paramètres du détecteur de l’appareil de titrage
- Une fois que le détecteur de l’appareil a été programmé et initialisé sur l’appareil, effectuez des enregistrements de test pour évaluer si la sensibilité du détecteur doit être ajustée pour atteindre la fréquence de déclenchement souhaitée. Cela peut être réalisé à l’aide d’ECoG en direct ou du rapport d’interrogatoire. Les ajustements de la sensibilité du détecteur sont déterminés empiriquement en fonction des rapports de symptômes, des effets secondaires et des résultats des patients. Ces ajustements peuvent être nécessaires tout au long du traitement. Par jour, 30 minutes de stimulation peuvent être utilisées comme point de départ conservateur pour évaluer l’efficacité clinique tout en préservant la durée de vie de la batterie.
- ECoG en direct
- Avec la baguette placée sur l’INS du patient, sélectionnez Live ECOGs sur le programmateur.
- Pendant l’enregistrement en direct, comptez le nombre de détections qui se produisent pendant toute la durée de l’enregistrement. Cela donne une indication de la fréquence à laquelle le détecteur se déclenchera.
REMARQUE : Certains détecteurs peuvent dépendre de l’état, en particulier les détecteurs réglés sur de basses fréquences (par exemple, plus actifs pendant les périodes de sommeil ou de somnolence). Ainsi, les enregistrements en direct ont des limites pour estimer la fréquence à laquelle un détecteur peut se déclencher. Les enregistrements en direct peuvent également souffrir d’interférences électromagnétiques (par exemple, le bruit de ligne) ou d’un mauvais positionnement de la baguette.
- Rapport d’interrogatoire
- Quelques minutes à quelques heures après le réglage du détecteur, placez la baguette sur l’INS du patient pour interroger l’appareil.
- Dans le PDMS, accédez à Activité, sélectionnez Liste d’événements, puis cliquez sur Interrogation initiale à partir du moment de l’enregistrement. Le tableau ci-dessous fournit une liste, avec les heures, de tous les événements de détection. Ce document peut être exporté au format pdf et analysé pour la quantification.
- En fonction du nombre de détections par unité de temps enregistré par rapport à la densité de stimulation souhaitée, ajustez la durée et les paramètres d’amplitude du détecteur si nécessaire. Assurez-vous de cliquer sur Examiner et programmer après chaque ensemble de modifications pour les initialiser sur l’INS du patient.
7. Programmation des paramètres de stimulation de l’appareil
- À l’aide du programmateur, connectez-vous au PDMS et sélectionnez le bon patient, la programmation et la stimulation du changement.
- Sélectionnez les contacts de fil souhaités ou Can (INS) comme anode(s) et cathode(s). Sélectionnez le courant de stimulation, la largeur d’impulsion, la durée et la fréquence souhaités.
REMARQUE : Jusqu’à cinq thérapies de stimulation peuvent être programmées ; Chaque thérapie comprend deux rafales de stimulation, qui peuvent être programmées pour être identiques ou différentes. Un déclenchement de détecteur donné peut conduire à un nombre variable de thérapies de stimulation, en fonction de la durée prolongée de l’épisode. Ne programmez que la thérapie 1, les deux rafales ayant les mêmes paramètres, ce qui conduira à une durée constante de stimulation délivrée chaque fois que le détecteur est déclenché. Dans cette configuration, la durée totale de la stimulation délivrée lorsque le détecteur est déclenché sera la somme de Stim 1 Burst 1 et Stim 1 Burst 2. Si plusieurs thérapies sont programmées et administrées, un maximum de cinq thérapies peuvent être administrées au cours d’un épisode donné. L’épisode doit être quitté et un nouvel épisode doit être déclenché pour que la stimulation ultérieure soit délivrée. - Si vous souhaitez limiter la quantité totale de stimulation délivrée par jour, sélectionnez une valeur pour Limite de traitement par jour et Temps de réinitialisation de la limite de traitement.
REMARQUE : Le fuseau horaire de réinitialisation de la limite de traitement est défini sur le centre principal du patient. Si les patients ont déménagé, cela peut être différent du fuseau horaire du domicile du patient. - Plus précisément, si aucune stimulation pendant la nuit n’est souhaitée, réglez la limite de traitement par jour et le temps de réinitialisation de la limite de traitement de manière à ce que le détecteur atteigne la limite de traitement entre l’heure de réinitialisation et l’heure du coucher du patient.
- Avec la baguette placée sur l’INS du patient, sélectionnez Vérifier et programmer et cliquez sur les messages de confirmation pour initialiser les paramètres de stimulation.
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Representative Results
Les données recueillies et présentées ici proviennent d’un seul patient avec des dérivations à quatre canaux implantées dans le cortex orbitofrontal droit (OFC) et le cingulaire sous-genuel droit (SGC) (Figure 1). Une sonde avec un pas de centre à centre de 10 mm a été utilisée pour l’OFC afin de cibler à la fois les aspects médians et latéraux, tandis qu’une dérivation avec un pas de 3,5 mm a été utilisée pour le SGC afin d’avoir une couverture plus concentrée dans l’espace. Quatre canaux d’enregistrement bipolaires ont été programmés à l’aide de contacts adjacents : OFC1-OFC2, OFC3-OFC4, SGC1-SGC2 et SGC3-SGC4. Ces contacts ont été choisis pour aider à l’interprétation de l’endroit d’où les signaux étaient enregistrés et parce que les amplitudes ECoG étaient suffisantes pour résoudre la puissance spectrale. Après s’être remis de l’opération, le patient a déclenché des enregistrements ECoG à domicile sur son dispositif de neurostimulation implanté de manière chronique en même temps qu’il remplissait des rapports d’enquête sur les symptômes via REDCap (Figure 1), qui évaluait plusieurs aspects de la symptomatologie. Au fil des semaines, cela a permis de créer un ensemble de données suffisant pour cartographier des états symptomatiques distincts (Figure 2). L’analyse de l’espace d’état a révélé quatre états symptomatiques. Sur la base d’une inspection manuelle de la distribution des scores moyens des symptômes basée sur la carte thermique (Figure 2, en bas à droite), les états 3 et 0 ont été sélectionnés comme états de symptômes de dépression faible et élevée, respectivement. Les caractéristiques de puissance spectrale ont ensuite été calculées à partir d’enregistrements ECoG effectués à proximité temporelle du moment où le patient a rempli un rapport d’enquête sur les symptômes. Les caractéristiques de puissance par canal ont été agrégées en fonction des états symptomatiques les moins graves et les plus graves, appelés respectivement état de dépression faible et état de dépression élevée (état de dépression faible n = 140 ; état de dépression élevée n = 660). Les distributions de puissance spectrale en fonction de la fréquence spectrale ont été tracées pour les états de dépression basse et haute (Figure 3). En raison des limitations inhérentes à la logique du seuil de détection du dispositif implanté, un biomarqueur spectral sélectionné devrait présenter une puissance plus élevée dans l’état de dépression élevée et une puissance plus faible dans l’état de dépression basse. Des recherches antérieures ont démontré que l’activité dans la gamme de fréquences de 1 à 5 Hz (bande delta canonique) est souvent associée à des états de somnolence ou de sommeil accrus ; Un biomarqueur dans cette gamme de fréquences peut être fortement biaisé par cet état. Par conséquent, le meilleur choix pour un biomarqueur spécifique à la fréquence dans cet exemple est de 13 à 30 Hz d’OFC 3-4. Le détecteur de l’appareil de neurostimulation a été programmé à l’aide de ces fréquences, qui présentaient une séparation de la puissance spectrale entre les états symptomatiques. À l’aide de cette procédure, un biomarqueur personnalisé et spécifique à l’état des symptômes pour le contrôle de la stimulation en boucle fermée a été choisi et mis en œuvre. Ce patient participe actuellement activement à un croisement en double aveugle pour évaluer la stimulation en boucle fermée, de sorte que la publication d’informations complètes sur les paramètres et les résultats de la stimulation sera prochainement. Cependant, nous avons observé une diminution progressive des scores VAS-D lors de l’optimisation des paramètres de stimulation et des tests utilisant la stimulation en boucle fermée (Figure supplémentaire 1).
Figure 3 : Découverte de biomarqueurs d’états symptomatiques en fonction de la puissance spectrale neuronale. La distribution de la puissance spectrale (axe des ordonnées) en fonction de la fréquence spectrale (axe des abscisses) est comparée entre l’état de dépression basse (rouge) et l’état de dépression élevée (bleu). La ligne épaisse correspond à la moyenne et la zone ombrée correspond à l’écart-type. La distribution de la puissance spectrale en fonction de l’état dans quatre canaux ECoG obtenus à partir de deux régions anatomiques différentes du cerveau est illustrée. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure supplémentaire 1 : Scores VAS-D. Une diminution progressive des scores VAS-D lors de l’optimisation des paramètres de stimulation et des tests utilisant la stimulation en boucle fermée a été observée. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Dossier supplémentaire 1 : Exemples de scripts de données et de traitement. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
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Discussion
La stimulation cérébrale profonde est devenue une thérapie établie pour la maladie de Parkinson, les tremblements essentiels, la dystonie et l’épilepsie, et fait activement l’objet d’études dans de nombreuses autres affections neuropsychiatriques26,27,28,29. La grande majorité de la SCP est administrée en mode en boucle ouverte, dans lequel la stimulation est délivrée en continu. Pour les symptômes de nature paroxystique, une stimulation continue peut entraîner des effets secondaires indésirables ou diminuer l’efficacité thérapeutique30. Alors que la stimulation thérapeutique améliore souvent l’humeur à mesure que les symptômes de dépression disparaissent, des épisodes d’hypomanie jugés liés à une stimulation continue ont été rapportés31. Des cas d’insomnie pendant la stimulation continue ont également été rapportés31. Par conséquent, la stimulation en boucle fermée dans laquelle l’administration du traitement coïncide avec l’apparition des symptômes peut apporter un plus grand bénéfice clinique. Le protocole présenté ici détaille la programmation et le réglage de la neurostimulation en boucle fermée pour le traitement du TDM.
Une étape cruciale pour la mise en œuvre de la neurostimulation en boucle fermée est l’identification d’un biomarqueur symptomatique approprié, qui est utilisé pour programmer le détecteur de l’appareil. Idéalement, un biomarqueur de la neurostimulation devrait être une ou plusieurs caractéristiques neuronales spécifiques au symptôme suivi. Afin d’identifier un tel biomarqueur, le patient fournit des enregistrements neuronaux coïncidant avec les rapports de symptômes de dépression. La modélisation de l’espace d’état est utilisée pour différencier les états des symptômes. Le graphique de l’état des symptômes indique la similitude phénotypique entre les échelles d’évaluation des symptômes entre deux points dans le temps. Un seul nœud du graphique représente un seul rapport de symptômes dans le temps et une arête reliant deux nœuds quelconques du graphique représente la similitude entre les rapports, telle que mesurée par la métrique de similarité cosinusoïdale. La détection de communauté de graphes identifie des groupes de nœuds, ou communautés, dans le graphe d’état des symptômes en maximisant la similarité entre les nœuds d’un groupe et en minimisant la similitude entre les nœuds de différents groupes. Les nœuds appartenant à la même communauté sont dits appartenir au même état temporel. Pour trouver des communautés, l’algorithme de détection compare la structure du graphe vrai à la structure d’un graphe aléatoire, qui définit les relations aléatoires entre les nœuds. Un modèle de proximité temporelle, qui définit la similarité entre deux nœuds en fonction de la proximité de deux rapports de symptômes dans le temps, est utilisé pour définir le graphe aléatoire. Cette approche encourage l’algorithme à découvrir moins d’états symptomatiques globaux dans le temps en pénalisant la détection de plusieurs états symptomatiques plus locaux dans le temps. En d’autres termes, une pénalité plus forte produit des états temporels qui s’étendent sur de plus longues périodes de temps. Les spectres de puissance neuronale correspondants sont ensuite comparés pour identifier les plages de fréquences qui séparent les stades des symptômes et peuvent donc être utilisés pour identifier les cas où le patient est dans un état spécifique (symptôme) et administrer une stimulation en conséquence.
Le développement d’un biomarqueur approprié repose sur l’acquisition précise des états des symptômes comportementaux. Des paramètres autres que l’auto-évaluation sont à l’étude pour déterminer leur utilité potentielle dans l’identification des biomarqueurs de l’état des symptômes, y compris la physiologie périphérique et l’analyse sémantique du langage écrit ou parlé. Dans certains cas, il peut y avoir des variables non observées en plus de l’état symptomatique qui contribuent aux différences de puissance spectrale. Il peut également y avoir des cas où les rapports de symptômes ne sont pas assez sensibles pour distinguer les états et les caractéristiques neuronales correspondantes.
En effet, la fiabilité et la validité des mesures liées à la découverte de biomarqueurs devraient être évaluées32. Au fil du temps, les personnes peuvent présenter un changement dans la façon dont elles évaluent leurs symptômes (p. ex., un changement à la hausse ou à la baisse de l’indice de gravité sur une échelle d’EVA). Différentes personnes peuvent évaluer leurs symptômes de manière idiosyncratique, ou certaines questions dans les sondages peuvent ne pas s’appliquer à une personne en fonction des symptômes qu’elle ressent. Bon nombre des mesures d’auto-évaluation utilisées ont été co-administrées avec des tests validés administrés par des cliniciens, ce qui démontre leur validité à des moments individuels. L’utilisation de ces mesures pour suivre longitudinalement les symptômes peut ou non présenter la même validité. Dans le même ordre d’idées, la durée nécessaire à la collecte de données suffisantes pour le calcul d’un biomarqueur personnalisé peut varier de quelques semaines à plusieurs mois. Un facteur clé ayant un impact sur cette durée est l’éventail des états symptomatiques capturés par les rapports de symptômes du patient et les enregistrements neuronaux correspondants. Ces états symptomatiques peuvent fluctuer sur différentes échelles de temps. Les calculs de découverte de biomarqueurs sont généralement effectués au fur et à mesure que les données sont collectées et considérés comme stables lorsque l’ajout de nouvelles données ne modifie pas de manière significative les résultats. Cependant, la stabilité à long terme des biomarqueurs est également inconnue, de sorte que la stabilité des biomarqueurs ne devrait pas être requise pour aller de l’avant avec la neurostimulation en boucle fermée. Les biomarqueurs doivent être réévalués périodiquement pendant que le domaine est encore en train d’apprendre comment ces modèles d’activité changent avec un traitement à long terme.
Dans certains cas, le protocole décrit peut ne pas conduire avec succès à l’identification d’un biomarqueur lié aux symptômes qui peut être utilisé pour la neurostimulation en boucle fermée. Les limitations qui y contribuent sont à la fois spécifiques à l’appareil et indépendantes de l’appareil. Le protocole décrit utilise des spectres moyennés dans le temps à partir de canaux bipolaires, car cela ressemble à ce que ce dispositif particulier est capable de mettre en œuvre. Ce protocole décrit également l’identification d’un biomarqueur dans lequel un état symptomatique plus élevé est associé à une plus grande puissance neuronale, car le détecteur de l’appareil est conçu pour identifier les cas de présence d’un modèle (par exemple, une activité spécifique à la fréquence accrue) plutôt que son absence. Les limites indépendantes de l’appareil de cette approche incluent une couverture spatiale limitée des électrodes ECoG. Il peut y avoir une caractéristique neuronale dans une zone cérébrale non échantillonnée qui suit de plus près les symptômes. Cependant, EcoG est limité dans l’espace et le nombre de dérivations qui peuvent être implantées et surveillées de manière chronique par un dispositif est extrêmement limité.
Dans les cas où un biomarqueur personnalisé spécifique aux symptômes n’est pas facilement disponible, un biomarqueur factice qui peut être utilisé afin d’administrer une stimulation intermittente aléatoire ou une stimulation continue en boucle ouverte peut être préférable à l’absence de traitement. Dans le contexte du TDM, il n’y a pas encore eu de rapports publiés comparant directement la SCP réactive déclenchée par des biomarqueurs à la SCP intermittente aléatoire ou programmée. Cette comparaison est actuellement menée dans le cadre d’un essai clinique en cours (NCT04004169), et les résultats apporteront des éclaircissements importants sur l’importance relative de l’identification d’un biomarqueur spécifique aux symptômes.
Au fur et à mesure que la technologie des dispositifs de neurostimulation implantables s’améliore, les signaux et les calculs qui peuvent être utilisés pour les biomarqueurs deviendront plus sophistiqués. Associé à une meilleure compréhension de la neurophysiologie sous-jacente à la maladie, cela permettra une application plus adaptée et plus spécifique de la stimulation thérapeutique, dans le but d’un meilleur contrôle des symptômes avec moins d’effets secondaires. Les dispositifs de neurostimulation en boucle fermée de nouvelle génération, en particulier pour les indications neuropsychiatriques, enregistreraient idéalement des périodes d’activité neuronale plus longues (de l’ordre de quelques heures ou en continu). Cela faciliterait l’étude de biomarqueurs qui peuvent être prédictifs d’états symptomatiques imminents. Les tendances sur de plus longues périodes de données peuvent également être plus robustes contre l’influence de différents processus cognitifs non liés. L’intégration automatisée de données provenant d’autres sources de données, telles que le suivi des mouvements ou la physiologie périphérique, peut également fournir une différenciation plus robuste des états symptomatiques. Le transfert de données en arrière-plan sans intervention du patient réduirait considérablement le fardeau du patient et augmenterait probablement la disponibilité globale des données pour l’analyse. De plus, un traitement du signal plus avancé sur l’appareil pour étendre les fonctionnalités neuronales qui peuvent être utilisées comme biomarqueurs augmenterait les chances de trouver un biomarqueur spécifique aux symptômes ; Ces caractéristiques peuvent inclure la cohérence, le couplage de fréquences croisées et le couplage phase-amplitude.
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Disclosures
ADK conseille Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceutical et Neurawell Therapeutics. ADK remercie Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (no. AXS-05-301) et révèlent des biocapteurs. KWS siège au conseil consultatif de Nesos. L’UCSF et l’EFC ont des brevets liés à la stimulation cérébrale pour le traitement des troubles neuropsychiatriques. Les autres auteurs ne déclarent pas d’intérêts concurrents.
Acknowledgments
Ce travail a été soutenu par le Ray and Dagmar Dolby Family Fund par l’intermédiaire du département de psychiatrie de l’UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), par un prix des National Institutes of Health no. K23NS110962 (KWS), bourse NARSAD Young Investigator de la Brain & Behavior Research Foundation (KWS) et 1907 Trailblazer Award (KWS).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
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